Infusion intrathécale liorésale 10mg / 5ml


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1. Nom du médicament

Lioresal ® Injection intrathécale 50 microgrammes / 1 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 5 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 20 ml

2. Composition qualitative et quantitative

Substance active

Acide b- (aminométhyl) -p-chlorohydrocinnamique (= baclofène), un mélange racémique des isomères R, (-) et S, (+)

Une ampoule de 1 ml contient 50 microgrammes de baclofène (50 microgrammes / ml).

Une ampoule de 5 ml contient 10 mg de baclofène (2000 microgrammes / ml).

Une ampoule de 20 ml contient 10 mg de baclofène (500 microgrammes / ml).

Pour les excipients, voir rubrique 6.1 Liste des excipients.

3. Forme pharmaceutique

Solutions pour l’injection intrathécale et la perfusion intrathécale.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Lioresal intrathécal est indiqué chez les patients présentant une spasticité chronique sévère de la moelle épinière ou cérébrale (associée à une lésion, une sclérose en plaques, une paralysie cérébrale) qui ne réagissent pas au baclofène oral ou à d’autres agents antispastiques administrés par voie orale et / ou aux patients. doses orales efficaces.

Chez les patients présentant une spasticité due à un traumatisme crânien, un délai d’au moins un an avant le traitement par Lioresal Intrathecal est recommandé afin de stabiliser les symptômes de la spasticité.

Lioresal Intrathecal peut être considéré comme une alternative aux procédures neurochirurgicales ablatives.

Population pédiatrique

Lioresal intrathécal est indiqué chez les patients âgés de 4 à 18 ans présentant une spasticité chronique sévère d’origine cérébrale ou spinale (associée à une lésion, une sclérose en plaques ou d’autres maladies de la moelle épinière) qui ne répondent pas aux antispastiques administrés par voie orale (baclofène / ou qui subissent des effets secondaires inacceptables à des doses orales efficaces.

4.2 Posologie et mode d’administration

L’administration intrathécale de Lioresal à travers un système de mise en place implanté ne doit être effectuée que par des médecins ayant les connaissances et l’expérience nécessaires. Des instructions spécifiques pour l’implantation, la programmation et / ou le remplissage de la pompe implantable sont données par les fabricants de pompes, et doivent être strictement respectées.

Lioresal Intrathecal 50 microgrammes / 1 ml est destiné à l’administration en doses de bolus unique (par cathéter rachidien ou ponction lombaire) et, pour une utilisation chronique, dans des pompes implantables pour l’administration continue de Lioresal Intrathecal 10mg / 20ml et 10mg / 5ml dans l’espace intrathécal (Pompes certifiées UE). L’établissement du schéma posologique optimal exige que chaque patient subisse une phase initiale de dépistage avec bolus intrathécal, suivie d’une titration de dose individuelle très prudente avant le traitement d’entretien.

La fonction respiratoire doit être surveillée et des installations de réanimation appropriées doivent être disponibles pendant l’introduction du traitement par Lioresal Intrathecal. L’administration intrathécale à l’aide d’un système de mise en place implanté ne doit être effectuée que par des médecins ayant les connaissances et l’expérience appropriées. Des instructions spécifiques pour l’utilisation de la pompe implantable doivent être obtenues auprès des fabricants de pompes. Seules les pompes construites en matériau connu pour être compatible avec le produit et incorporant un filtre de rétention bactérien en ligne doivent être utilisées.

Phase de dépistage pour adultes

Avant l’instauration d’une perfusion chronique, la réponse du patient aux doses de bolus intrathécales administrées par cathéter ou ponction lombaire doit être évaluée. Des ampoules à faible concentration contenant 50 microgrammes de baclofène dans 1 ml sont disponibles à cet effet. Les patients doivent être exempts d’infection avant le dépistage, car la présence d’une infection systémique peut empêcher une évaluation précise de la réponse.

La dose d’essai initiale habituelle chez l’adulte est de 25 ou 50 microgrammes, augmentant progressivement par paliers de 25 microgrammes à des intervalles d’au moins 24 heures jusqu’à ce qu’une réponse d’environ 4 à 8 heures soit observée. Chaque dose doit être administrée lentement (au moins une minute). Pour être considéré comme répondeur, le patient doit démontrer une diminution significative du tonus musculaire et / ou de la fréquence et / ou de la sévérité des spasmes musculaires.

La variabilité de la sensibilité au baclofène intrathécal entre les patients est soulignée. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez un adulte après une seule dose d’essai de 25 microgrammes. Il est recommandé d’administrer la dose d’essai initiale avec un équipement de réanimation à portée de main.

Les patients qui ne répondent pas à une dose d’essai de 100 microgrammes ne devraient pas recevoir d’augmentation de dose supplémentaire ni être considérés pour une perfusion intrathécale continue.

La surveillance de la fonction respiratoire et cardiaque est essentielle durant cette phase, en particulier chez les patients atteints de maladie cardiopulmonaire et de faiblesse musculaire respiratoire ou chez ceux traités par des préparations de type benzodiazépine ou opiacés, qui présentent un risque plus élevé de dépression respiratoire.

Phase de dépistage de la population pédiatrique

La dose initiale de test de perforation lombaire chez les patients âgés de 4 à <18 ans devrait être de 25 à 50 microgrammes / jour selon l’âge et la taille de l’enfant. Les patients qui ne présentent pas de réponse peuvent recevoir une augmentation de dose de 25 microgrammes / jour toutes les 24 heures. La dose de dépistage maximale ne doit pas dépasser 100 microgrammes / jour chez les patients pédiatriques.

Phase de titration de la dose

Une fois que la réponse du patient à Lioresal Intrathecal a été établie, une perfusion intrathécale peut être introduite. Lioresal Intrathecal est le plus souvent administré en utilisant une pompe à perfusion qui est implantée dans la paroi thoracique ou les tissus de la paroi abdominale. L’implantation des pompes ne doit être effectuée que dans des centres expérimentés afin de minimiser les risques pendant la phase périopératoire.

L’infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales et compliquer les tentatives d’ajustement de la dose.

La dose infusée quotidienne totale initiale est déterminée en doublant la dose de bolus qui a donné une réponse significative dans la phase initiale de criblage et en l’administrant sur une période de 24 heures.

Cependant, si un effet prolongé (c’est-à-dire durant plus de 12 heures) est observé pendant le dépistage, la dose initiale doit être la dose de dépistage inchangée délivrée sur 24 heures. Aucune augmentation de dose ne devrait être tentée pendant les premières 24 heures.

Après la période initiale de 24 heures, la dose doit être ajustée lentement pour obtenir l’effet clinique souhaité. Si une pompe programmable est utilisée, la dose ne doit être augmentée qu’une fois toutes les 24 heures; pour les pompes à réservoir multidoses non programmables, des intervalles de 48 heures entre les ajustements de dose sont recommandés. Dans les deux cas, les augmentations doivent être limitées comme suit pour éviter un surdosage possible:

Les patients atteints de spasticité d’origine spinale:

Les patients atteints de spasticité d’origine cérébrale:

10-30% de la dose quotidienne précédente

5-15% de la dose quotidienne précédente.

Si la dose a été augmentée de manière significative sans effet clinique apparent, la fonction de la pompe et la perméabilité du cathéter doivent être étudiées.

L’expérience clinique est limitée en utilisant des doses supérieures à 1000 microgrammes / jour.

Il est important que les patients soient étroitement surveillés dans un environnement adéquatement équipé et doté en personnel pendant le dépistage et immédiatement après l’implantation de la pompe. L’équipement de réanimation devrait être disponible pour une utilisation immédiate en cas d’effets indésirables potentiellement mortels.

Thérapie de maintenance pour adultes

L’objectif clinique est de maintenir un tonus musculaire aussi normal que possible et de minimiser la fréquence et la gravité des spasmes sans induire d’effets secondaires intolérables. La dose la plus faible produisant une réponse adéquate doit être utilisée. La rétention d’une certaine spasticité est souhaitable pour éviter une sensation de “paralysie” de la part du patient. En outre, un certain degré de tonus musculaire et des spasmes occasionnels peuvent aider à soutenir la fonction circulatoire et peut-être prévenir la formation de thrombose veineuse profonde.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine rachidienne, la dose de baclofène intrathécale administrée en perfusion continue à long terme se situe entre 12 et 2003 microgrammes / jour, la plupart des patients étant maintenus de manière adéquate entre 300 et 800 microgrammes / jour.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale, la dose d’entretien se situe entre 22 et 1400 microgrammes / jour, avec une dose quotidienne moyenne de 276 microgrammes par jour à 12 mois et de 307 microgrammes par jour à 24 mois.

Population pédiatrique Thérapie de maintenance

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans présentant une spasticité d’origine cérébrale et spinale, la posologie initiale d’entretien pour une perfusion continue à long terme de Lioresal intrathécal est comprise entre 25 et 200 microgrammes / jour (dose médiane: 100 microgrammes / jour). La dose quotidienne totale ayant tendance à augmenter au cours de la première année de traitement, la dose d’entretien doit être ajustée en fonction de la réponse clinique individuelle. L’expérience est limitée avec des doses supérieures à 1 000 microgrammes / jour.

L’innocuité et l’efficacité de Lioresal Intrathecal dans le traitement de la spasticité sévère d’origine cérébrale ou spinale chez les enfants de moins de 4 ans n’ont pas été établies (voir également rubrique 4.4).

Spécifications de livraison

Les ampoules Lioresal intrathécales de 20 ml contenant 500 microgrammes / ml et 5 ml contenant 2 mg (2000 microgrammes) / ml sont destinées à être utilisées avec des pompes à perfusion. La concentration à utiliser dépend des exigences de dose et de la taille du réservoir de la pompe. L’utilisation de la solution plus concentrée évite le besoin d’un réapprovisionnement fréquent chez les patients ayant des besoins de dosage élevés.

Régime de livraison

Lioresal Intrathecal est le plus souvent administré en mode de perfusion continue immédiatement après l’implantation. Après que le patient s’est stabilisé en ce qui concerne la dose journalière et l’état fonctionnel, et à condition que la pompe le permette, un mode d’administration plus complexe peut être démarré pour optimiser le contrôle de la spasticité à différents moments de la journée. Par exemple, les patients qui ont des spasmes augmentés la nuit peuvent nécessiter une augmentation de 20% de leur taux de perfusion horaire. Les changements de débit doivent être programmés pour commencer deux heures avant le début souhaité de l’effet clinique.

La plupart des patients ont besoin d’une augmentation progressive de la dose pour maintenir une réponse optimale pendant le traitement chronique en raison d’une diminution de la réactivité ou de la progression de la maladie. Chez les patients présentant une spasticité d’origine spinale, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement de 10 à 30% pour maintenir un contrôle adéquat des symptômes. Lorsque la spasticité est d’origine cérébrale, toute augmentation de la dose doit être limitée à 20% (intervalle: 5-20%). Dans les deux cas, la dose quotidienne peut également être réduite de 10 à 20% si les patients souffrent d’effets secondaires.

Une exigence soudaine d’augmentation substantielle de la dose est révélatrice d’une complication du cathéter (c.-à-d. Un pli ou un dislocation) ou d’un dysfonctionnement de la pompe.

Afin d’éviter une faiblesse excessive, la posologie de Lioresal Intrathecal doit être ajustée avec précaution lorsque la spasticité est nécessaire pour maintenir la fonction.

Pendant le traitement à long terme, environ 5% des patients deviennent réfractaires aux doses croissantes dues à la tolérance ou à l’échec de l’administration du médicament (voir rubrique 4.4 – Mises en garde spéciales et précautions d’emploi section «Retrait du traitement»). Cette «tolérance» peut être traitée en réduisant progressivement la dose intrathécale Lioresal sur une période de 2 à 4 semaines et en adoptant d’autres méthodes de gestion de la spasticité (p. Ex., Sulfate de morphine sans conservateur intrathécal). Lioresal Intrathecal devrait être repris à la dose continue de perfusion continue. Des précautions doivent être prises lors du passage de Lioresal Intrathecal à la morphine et vice versa (voir rubrique 4.5).

Arrêt

Sauf en cas d’urgence liée au surdosage, le traitement par Lioresal Intrathecal doit toujours être arrêté progressivement en réduisant successivement le dosage. Lioresal Intrathecal ne doit pas être arrêté de façon soudaine (voir rubrique 4.4).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale recevant un traitement Lioresal Intrathecal. Comme le baclofène est principalement excrété sous forme inchangée par les reins (voir rubrique 5.2), il doit être administré avec prudence et précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique recevant un traitement intrathécal Lioresal. Aucun ajustement posologique n’est recommandé car le foie ne joue aucun rôle significatif dans le métabolisme du baclofène après administration intrathécale de Lioresal. Par conséquent, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’impact sur l’exposition systémique du médicament (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Plusieurs patients âgés de plus de 65 ans ont été traités avec Lioresal Intrathecal au cours des essais cliniques sans risque accru par rapport aux patients plus jeunes. Des problèmes spécifiques à ce groupe d’âge ne sont pas attendus car les doses sont individuellement titrées.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité connue au baclofène ou à l’un de ses excipients (voir rubrique 6.1).

Le médicament ne doit pas être administré autrement que par voie intrathécale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement intrathécal par baclofène est précieux mais dangereux. Une évaluation préopératoire minutieuse est obligatoire.

Le patient doit recevoir des informations adéquates concernant les risques de ce mode de traitement et être physiquement et psychologiquement capable de faire face à la pompe. Il est essentiel que les médecins responsables et tous ceux qui s’occupent du patient reçoivent des instructions adéquates sur les signes et les symptômes de surdosage, les procédures à suivre en cas de surdose et les soins à domicile appropriés de la pompe et du site d’insertion.

Masse inflammatoire à l’extrémité du cathéter implanté : des cas de masse inflammatoire à la pointe du cathéter implanté pouvant entraîner une atteinte neurologique grave, y compris une paralysie, ont été rapportés. Bien qu’ils aient été rapportés avec Lioresal intrathécal, ils n’ont pas été confirmés par contraste IRM ou histopathologie. Les symptômes les plus fréquents associés à la masse inflammatoire sont: 1) diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de la spasticité, retour de la spasticité bien maîtrisée, symptômes de sevrage, mauvaise réponse aux doses croissantes ou augmentation fréquente ou importante de la posologie), 2) douleur, 3) déficit / dysfonction neurologique. Les cliniciens doivent surveiller attentivement les patients recevant un traitement intrarachidien afin de détecter tout nouveau signe ou symptôme neurologique. Les cliniciens devraient utiliser leur jugement médical concernant la surveillance la plus appropriée spécifique aux besoins médicaux de leurs patients pour identifier les signes prodromiques et les symptômes de la masse inflammatoire particulièrement en utilisant des médicaments composés de pharmacie ou des adjuvants qui incluent des opioïdes. Chez les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes neurologiques évocateurs d’une masse inflammatoire, envisager une consultation neurochirurgicale puisque de nombreux symptômes de la masse inflammatoire ne sont pas différents des symptômes ressentis par les patients atteints de spasticité sévère de leur maladie. Dans certains cas, l’exécution d’une procédure d’imagerie peut être appropriée pour confirmer ou exclure le diagnostic d’une masse inflammatoire.

Implantation de pompe

Les patients doivent être exempts d’infection avant l’implantation de la pompe car la présence d’une infection peut augmenter le risque de complications chirurgicales. De plus, une infection systémique peut compliquer les tentatives d’ajustement de la dose. Une infection locale ou un mauvais positionnement du cathéter peut également entraîner l’échec de l’administration du médicament, ce qui peut entraîner un sevrage liorésal intrathécal soudain et ses symptômes associés (voir la section 4.4 – Précautions particulières d’utilisation, section «Retrait du traitement»).

Remplissage du réservoir

Le remplissage du réservoir doit être effectué par un personnel formé et qualifié conformément aux instructions fournies par le fabricant de la pompe. Les recharges doivent être programmées pour éviter un appauvrissement excessif du réservoir, car cela entraînerait le retour de la spasticité ou des symptômes potentiellement mortels du sevrage intrathécal Lioresal (voir rubrique 4.4 – Précautions particulières d’utilisation, section «Retrait du traitement»).

Lors du remplissage de la pompe, il faut veiller à ne pas décharger le contenu du cathéter dans l’espace intrathécal.

Une asepsie stricte est nécessaire pour éviter la contamination microbienne et l’infection.

Des précautions extrêmes doivent être prises lors du remplissage d’une pompe équipée d’un orifice d’injection qui permet un accès direct au cathéter intrathécal car une injection directe dans le cathéter à travers l’orifice d’accès pourrait provoquer une surdose menaçant le pronostic vital.

Précautions chez les patients pédiatriques

Pour les patients présentant une spasticité due à un traumatisme crânien, il est recommandé de ne pas poursuivre le traitement Lioresal Intrathecal à long terme tant que les symptômes de spasticité ne sont pas stables (au moins un an après la lésion).

Les enfants doivent avoir une masse corporelle suffisante pour recevoir la pompe implantable pour perfusion chronique. L’utilisation de Lioresal Intrathecal dans la population pédiatrique ne devrait être prescrite que par des médecins spécialistes possédant les connaissances et l’expérience nécessaires. Les données cliniques concernant l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation de Lioresal intrathécal chez les enfants de moins de quatre ans sont très limitées.

Précautions dans des populations particulières de patients

Chez les patients présentant un flux anormal du LCR, la circulation de la drogue et donc l’activité antispasmodique peuvent être inadéquates.

Les troubles psychotiques, la schizophrénie, les états confusionnels ou la maladie de Parkinson peuvent être exacerbés par un traitement par Lioresal oral. Les patients souffrant de ces maladies doivent donc être traités avec prudence et surveillés de près.

Une attention particulière doit être accordée aux patients connus pour souffrir d’ épilepsie, car des crises ont parfois été rapportées lors d’un surdosage et d’un sevrage du Lioresal intrathécal, ainsi que chez des patients maintenus à des doses thérapeutiques.

Lioresal Intrathecal doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysréflexie autonome. La présence de stimuli nociceptifs ou le retrait brusque de Lioresal Intrathecal peut précipiter un épisode dysreflexic autonome.

Lioresal doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cérébrovasculaire ou respiratoire.

Un effet de Lioresal Intrathecal sur les maladies sous-jacentes, non liées au SNC est peu probable parce que sa disponibilité systémique est sensiblement inférieure à celle après administration orale. Les observations après un traitement par baclofène par voie orale suggèrent que des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents d’ulcère peptique et d’hypertonie sphinctérienne préexistante.

Insuffisance rénale

Après l’ administration orale de Lioresal, des effets neurologiques sévères ont été rapportés chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Lioresal Intrathecal chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Dans de rares cas, des taux élevés de SGOT, de phosphatase alcaline et de glucose dans le sérum ont été enregistrés lors de l’utilisation de Lioresal par voie orale.

Retrait de traitement

L’interruption brutale de Lioresal Intrathecal, indépendamment de cause, se manifestant par une augmentation de la spasticité, prurit, paresthésie et hypotension, a entraîné des séquelles comprenant un état hyperactif avec des spasmes rapides incontrôlés, une hyperthermie et des symptômes compatibles avec le syndrome malin des neuroleptiques. . Dans de rares cas, les crises épileptiques, la rhabdomyolyse, la coagulopathie, la défaillance multiviscérale et la mort ont évolué. Tous les patients recevant un traitement intrathécal par baclofène sont potentiellement à risque de sevrage.

Certaines caractéristiques cliniques associées au sevrage intrathécal du baclofène peuvent ressembler à une dysréflexie autonome, une infection (septicémie), une hyperthermie maligne, un syndrome neuroleptique-malin ou d’autres affections associées à un état hypermétabolique ou à une rhabdomyolyse généralisée.

Les patients et les soignants doivent être informés de l’importance de tenir des visites de renouvellement programmées et doivent être informés des signes et des symptômes du sevrage du baclofène, en particulier ceux observés au début du syndrome de sevrage (par exemple, priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage sont apparus quelques heures à quelques jours après l’arrêt du traitement par baclofène. Les raisons courantes de l’interruption soudaine du traitement par baclofène intrathécal comprenaient le dysfonctionnement du cathéter (en particulier la déconnexion), le faible volume dans le réservoir de la pompe et la fin de la durée de vie de la pile de la pompe.

La prévention de l’arrêt brusque du baclofène intrathécal nécessite une attention particulière à la programmation et à la surveillance du système de perfusion, à la planification et aux procédures de remplissage et aux alarmes de pompage. Le traitement suggéré pour le sevrage intrathécal Lioresal est la restauration de Lioresal intrathécal à ou près de la même dose qu’avant l’interruption du traitement. Cependant, si la restauration de l’administration intrathécale est retardée, le traitement par des agonistes GABA-ergiques tels que les Lioresal oraux ou entéraux, ou les benzodiazépines orales, entérales ou intraveineuses peut prévenir des séquelles potentiellement fatales. Lioresal orale ou entérale seule ne devrait pas être invoquée pour arrêter la progression du sevrage intrathécal de baclofène.

Scoliose

L’apparition d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliose préexistante a été rapportée chez des patients traités par Lioresal Intrathecal. Les signes de scoliose doivent être surveillés pendant le traitement par Lioresal Intrathecal.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La co-administration d’autres agents intrathécaux avec Lioresal Intrathecal n’est pas recommandée.

Il faut essayer de réduire ou d’arrêter l’administration concomitante de médicaments antispasmodiques par voie orale, de préférence avant d’instaurer une perfusion de baclofène. Cependant, une réduction abrupte ou l’arrêt du traitement par baclofène intrathécal chronique doit être évité.

L’utilisation de Lioresal intrathécal en association avec des médicaments systémiques est peu connue pour pouvoir prédire des interactions médicamenteuses spécifiques, bien que l’exposition systémique à faible baclofène après administration intrathécale puisse réduire le risque d’interactions pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2). ). L’expérience avec le baclofène par voie orale suggère que:

Alcool et autres composés affectant le SNC: Il peut y avoir une augmentation de la sédation lorsque Lioresal est pris de façon concomitante avec d’autres médicaments agissant sur le SNC (par ex. Analgésiques, neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques) ou avec de l’alcool.

Antidépresseurs tricycliques: Lors d’un traitement simultané avec des antidépresseurs tricycliques, l’effet de Lioresal peut être potentialisé, entraînant une hypotonie musculaire.

Antihypertenseurs: Étant donné qu’un traitement concomitant par Lioresal et antihypertenseur est susceptible d’augmenter la chute de la tension artérielle, il peut être nécessaire de réduire la posologie des antihypertenseurs.

Lévodopa: L’utilisation concomitante de Lioresal par voie orale et d’ un inhibiteur de la lévodopa / dopa-décarboxylase (DDC) a entraîné une augmentation du risque d’effets indésirables comme des hallucinations visuelles, un état confusionnel, des maux de tête et des nausées. Une aggravation des symptômes du parkinsonisme a également été rapportée. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque Lioresal intrathécal est administré à des patients recevant un traitement par inhibiteur de la lévodopa / DDC.

Morphine

L’utilisation combinée de la morphine et du baclofène intrathécal a été responsable de l’hypotension chez un patient; la possibilité que cette association provoque une dyspnée ou d’autres symptômes du SNC ne peut être exclue.

Anesthésiques

L’administration concomitante de baclofène intrathécal et d’anesthésiques généraux (p. Ex. Fentanyl, propofol) peut augmenter le risque de troubles cardiaques et de convulsions. Ainsi, la prudence devrait être exercée quand des anesthésiques sont administrés aux patients recevant Lioresal intrathecal.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le baclofène oral augmente l’incidence des omphalocèles (hernies ventrales) chez les fœtus des rats à fortes doses. Aucun effet tératogène n’a été noté chez la souris ou le lapin.

Une augmentation liée à la dose de l’incidence des kystes de l’ovaire et une augmentation moins marquée des surrénales élargies et / ou hémorragiques ont été observées chez les rates traitées pendant 2 ans. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Lioresal Intrathecal ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel ne soit jugé supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Le baclofène traverse la barrière placentaire.

Lactation

Chez les mères qui prennent des doses thérapeutiques de Lioresal par voie orale, la substance active passe dans le lait maternel, mais en quantités si faibles qu’il ne faut s’attendre à aucun effet indésirable sur le nourrisson. On ne sait pas si des niveaux détectables de médicament sont présents dans le lait maternel des mères qui allaitent et qui reçoivent du Lioresal Intrathecal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets dépresseurs sur le système nerveux central (SNC), tels que la somnolence et la sédation, ont été signalés chez certains patients recevant du baclofène par voie intrathécale, et il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence. Les autres événements énumérés comprennent l’ataxie, les hallucinations, la vision floue, la diplopie et les symptômes de sevrage. L’utilisation d’équipement ou de machinerie peut être dangereuse.

4.8 Effets indésirables

Certains des effets indésirables énumérés ci-dessous ont été rapportés chez des patients présentant une spasticité d’origine spinale, mais pourraient également survenir chez des patients présentant une spasticité d’origine cérébrale. Les effets indésirables qui sont plus fréquents dans les deux populations sont indiqués ci-dessous.

Les effets indésirables du médicament (Tableau 1) sont listés en fonction des classes d’organes du système dans MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables aux médicaments sont classées sous des rubriques de fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondante utilisant la convention suivante (CIOMS III) est également fournie pour chaque réaction indésirable: très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Réactions indésirables au médicament

Métabolisme et troubles nutritionnels

Rare:

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Commun:

Dépression, anxiété, agitation.

Rare:

Idées suicidaires, tentatives de suicide, hallucinations, paranoïa, humeur euphorique.

Pas connu:

Dysphorie

Troubles du système nerveux

Très commun:

Somnolence

Commun:

Convulsions, état confusionnel, sédation, vertiges, céphalées, paraethésie, dysarthrie, léthargie, insomnie, désorientation,

Rare:

Ataxie, troubles de la mémoire, nystagmus

(Les convulsions et les céphalées surviennent plus souvent chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez les patients présentant une spasticité d’origine spinale).

Troubles oculaires

Commun:

Trouble de l’accommodation, vision floue, diplopie.

Troubles cardiovasculaires

Rare:

Bradycardie,

Troubles vasculaires

Commun:

Hypotension

Rare:

Hypertension, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, pâleur.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dépression respiratoire, pneumonie, dyspnée.

Pas connu:

Bradypnoea

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées / vomissements, constipation, sécheresse de la bouche, diarrhée, diminution de l’appétit, augmentation de la salivation.

Rare:

Iléus, dysphagie, hypogueusie.

(Les nausées et les vomissements surviennent plus souvent chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez les patients présentant une spasticité d’origine spinale).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Urticaire / prurit, œdème facial et / ou périphérique.

Rare:

Alopécie, hyperhydrose.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Hypotonie

Commun:

Hypertonie

Pas connu:

Scoliose (voir rubrique 4.4)

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Incontinence urinaire, rétention urinaire

(La rétention urinaire survient plus souvent chez les patients présentant une spasticité d’origine cérébrale que chez les patients présentant une spasticité d’origine spinale).

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Dysfonctionnement sexuel (Lioresal intrathécal peut compromettre l’érection et l’éjaculation Cet effet est habituellement réversible à l’arrêt du Lioresal Intrathecal . )

Pas connu:

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Asthénie, pyrexie, douleur, frissons.

Rare:

Hypothermie.

Rare:

Symptômes de sevrage menaçant le pronostic vital dus à l’échec de l’administration du médicament (voir rubrique 4.4 – Mises en garde spéciales et précautions d’emploi «Retrait du traitement»).

Evénements indésirables associés au système de diffusion

Des événements indésirables associés au système d’administration (masse inflammatoire au bout du cathéter, luxation du cathéter avec complications possibles, infection de la poche, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulation du dispositif) ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard)

4.9 Surdosage

Une attention particulière doit être accordée à la reconnaissance des signes et des symptômes du surdosage en tout temps, mais surtout pendant les phases initiales de “screening” et de “titration-dose” et également pendant la réintroduction de Lioresal Intrathecal après une interruption du traitement.

Les signes d’overdose peuvent apparaître soudainement ou (plus habituellement) insidieusement.

Symptômes de surdosage: hypotonie musculaire excessive, somnolence, vertiges, vertiges, somnolence, convulsions, perte de conscience, hypothermie, salivation excessive, nausées et vomissements.

La dépression respiratoire, l’apnée et le coma résultent d’un surdosage grave. Les convulsions peuvent survenir avec une augmentation de la posologie ou, plus fréquemment, lors de la récupération après un surdosage. Un surdosage grave peut survenir par l’administration involontaire du contenu du cathéter, des erreurs dans la programmation de la pompe, des augmentations de dose excessivement rapides ou un traitement concomitant avec le baclofène par voie orale. Le dysfonctionnement éventuel de la pompe doit également être examiné.

Traitement

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour traiter les surdoses de baclofène intrathécal. Toutes les instructions fournies par le fabricant de la pompe doivent être suivies, et les étapes suivantes doivent généralement être entreprises:

• Lorsqu’une pompe à perfusion continue programmable est utilisée, l’administration ultérieure de baclofène doit être interrompue immédiatement par l’élimination de la solution médicamenteuse résiduelle du réservoir.

• S’il est possible de le faire sans intervention chirurgicale, le cathéter intrathécal doit être déconnecté de la pompe dès que possible, et le liquide de perfusion peut être évacué avec du liquide céphalo-rachidien (jusqu’à 30-40 ml est suggéré).

• Les patients souffrant de dépression respiratoire doivent être intubés si nécessaire, et ventilés artificiellement si nécessaire. Les fonctions cardiovasculaires doivent être soutenues et en cas de convulsions, le diazépam iv doit être administré avec prudence.

• La tension artérielle, le pouls, la température corporelle, le rythme cardiaque et la fréquence respiratoire doivent être surveillés.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Antispasmodique avec un site d’attaque spinal: (Code ATC: M03B X01).

Le baclofène déprime la transmission réflexe monosynaptique et polysynaptique dans la moelle épinière en stimulant les récepteurs GABA ß . Le baclofène est un analogue chimique du neurotransmetteur inhibiteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA).

La transmission neuromusculaire n’est pas affectée par le baclofène. Le baclofène exerce un effet antinociceptif. Dans les maladies neurologiques associées au spasme des muscles squelettiques, les effets cliniques de Lioresal se traduisent par une action bénéfique sur les contractions musculaires réflexes et un soulagement marqué des spasmes douloureux, de l’automatisme et du clonus. Lioresal améliore la mobilité du patient, facilite la prise en charge sans aide et facilite la kinésithérapie.

Les gains importants qui en découlent comprennent l’amélioration de la marche, de la prévention et de la guérison des ulcères de décubitus et de meilleurs modèles de sommeil en raison de l’élimination des spasmes musculaires douloureux. En outre, les patients éprouvent une amélioration de la fonction de la vessie et du sphincter et la cathétérisation est facilitée, ce qui représente une amélioration significative de la qualité de vie du patient. Le baclofène a des propriétés dépressives générales sur le SNC, provoquant sédation, somnolence et dépression respiratoire et cardiovasculaire.

Baclofen lorsqu’il est introduit directement dans l’espace intrathécal, permet un traitement efficace de la spasticité avec des doses au moins 100 fois plus petites que celles pour l’administration orale.

Bolus intrathécal:

Le début de l’action est généralement d’une demi-heure à une heure après l’administration d’une dose intrathécale unique. L’effet spasmolytique maximal est observé environ 4 heures après l’administration, l’effet dure de 4 à 8 heures. La survenue, la réponse maximale et la durée d’action peuvent varier selon les patients en fonction de la dose et de la gravité des symptômes, ainsi que de la méthode et de la vitesse d’administration du médicament.

Infusion continue:

L’action antispasmodique du baclofène est d’abord observée 6 à 8 heures après le début de la perfusion continue. L’efficacité maximale est observée dans les 24 à 48 heures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

En raison de la circulation lente du LCR et du gradient de concentration du baclofène du LCR lombaire au cisternal, les paramètres pharmacocinétiques observés dans ce liquide et décrits ci-dessous doivent être interprétés en tenant compte d’une variabilité inter et intra-patient élevée.

Absorption

L’infusion directe dans l’espace sous-arachnoïdien spinal contourne les processus d’absorption et permet l’exposition aux sites récepteurs dans la corne dorsale de la moelle épinière.

Distribution

Après l’injection d’un bolus intrathécal unique / perfusion à court terme, le volume de distribution, calculé à partir des niveaux de CSF, varie de 22 à 157 ml.

Avec une perfusion intrathécale continue, des doses quotidiennes de 50 à 1200 microgrammes entraînent des concentrations de baclofène dans le LCR lombaire atteignant 130 à 1240 ng / ml à l’état d’équilibre. Selon la demi-vie mesurée dans le liquide céphalo-rachidien, les concentrations à l’état d’équilibre du liquide céphalorachidien seront atteintes dans un délai de 1 à 2 jours.

Pendant la perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques ne dépassent pas 5 ng / ml, ce qui confirme que le baclofène ne traverse que lentement la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

La demi-vie d’élimination dans le liquide céphalorachidien après une injection intrathécale unique / perfusion à court terme de 50 à 136 microgrammes de baclofène varie de 1 à 5 heures. La demi-vie d’élimination du baclofène après avoir atteint l’état d’équilibre dans le LCR n’a pas été déterminée.

Après l’injection d’un seul bolus et la perfusion sous-arachnoïdienne lombaire chronique en utilisant un système de pompe implantable, la clairance moyenne du LCR était d’environ 30 ml / h.

À l’état d’équilibre pendant la perfusion intrathécale continue, un gradient de concentration de baclofène est établi entre 1,8: 1 et 8,7: 1 (moyenne: 4: 1) du LCR lombaire à cisternal. Ceci est d’une importance clinique dans la mesure où la spasticité dans les membres inférieurs peut être efficacement traitée avec peu d’effet sur les membres supérieurs et avec moins d’effets indésirables du SNC dus aux effets sur les centres cérébraux.

Populations spéciales

Patients âgés

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients âgés après l’administration de Lioresal Intrathecal. Lorsqu’une dose unique de la formulation orale est administrée, les données suggèrent que les patients âgés ont une élimination plus lente, mais une exposition systémique similaire au baclofène par rapport aux jeunes adultes. Cependant, l’extrapolation de ces résultats au traitement à doses multiples ne suggère aucune différence pharmacocinétique significative entre les jeunes adultes et les patients âgés.

Pédiatrie

Chez les patients pédiatriques, les concentrations plasmatiques respectives sont égales ou inférieures à 10 ng / mL.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique après l’administration de Lioresal Intrathecal. Cependant, comme le foie ne joue pas un rôle significatif dans la distribution du baclofène, il est peu probable que sa pharmacocinétique soit modifiée à un niveau cliniquement significatif chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale après l’administration de Lioresal Intrathecal. Puisque le baclofène est majoritairement éliminé sans modification par les reins, l’accumulation de médicament inchangé chez les patients atteints d’insuffisance rénale ne peut être exclue.

5.3 Données de sécurité précliniques

Tolérance locale

Des études subaiguës et subchroniques avec une perfusion intrathécale continue de baclofène chez deux espèces (rat, chien) n’ont révélé aucun signe d’irritation locale ou d’inflammation à l’examen histologique. Des études précliniques dans des modèles animaux ont démontré que la formation d’une masse inflammatoire est directement liée à une forte dose et / ou à une concentration élevée d’opioïdes intrathécaux et qu’aucune masse inflammatoire n’est formée avec le baclofène intrathécal comme seul agent.

Mutagénicité et cancérogénicité

Baclofène était négatif pour le potentiel mutagène et génotoxique dans les tests dans les bactéries, les cellules de mammifères, la levure et les hamsters chinois. Il n’y avait aucune preuve d’un potentiel mutagène de baclofène

Une étude de 2 ans chez le rat (administration orale) a montré que le baclofène n’est pas cancérogène. Dans la même étude, une augmentation liée à la dose de l’incidence des kystes de l’ovaire et une augmentation moins marquée des surrénales élargies et / ou hémorragiques ont été observées.

Toxicité à doses répétées

L’administration intrathécale répétée de baclofène n’a pas été associée au développement de masses inflammatoires dans des études chez le rat et le chien. Aucun changement de la moelle épinière et des tissus adjacents et aucun signe d’irritation ou d’inflammation de la moelle épinière et des tissus environnants ont été notés dans les deux espèces.

Toxicité de reproduction

Il est peu probable que le baclofène intrathécal ait des effets nocifs sur la fertilité ou sur le développement prénatal ou postnatal d’après des études orales chez le rat et le lapin. Le baclofène n’est pas tératogène chez les souris, les rats et les lapins à des doses au moins 125 fois supérieures à la dose intrathécale maximale en mg / kg. Il a été démontré que le lioresal administré par voie orale augmente l’incidence des omphalocèles (hernies ventrales) chez les fœtus de rats, soit environ 500 fois la dose intrathécale maximale exprimée en mg / kg. Cette anomalie n’a pas été observée chez les souris ou les lapins. Lioresal dosé par voie orale a été montré pour provoquer une croissance fœtale retardée (ossification des os) à des doses qui ont également causé une toxicité maternelle chez les rats et les lapins. Le baclofène a provoqué un élargissement de l’arc vertébral chez les fœtus de rats à une dose intrapéritonéale élevée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium; de l’eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Si d’autres concentrations de baclofène sont requises, Lioresal Intrathecal peut être dilué dans des conditions aseptiques avec du chlorure de sodium stérile sans conservateur pour préparations injectables. Les ampoules ne doivent pas être mélangées avec d’autres solutions pour injection ou perfusion (le dextrose s’est avéré incompatible en raison d’une réaction chimique avec le baclofène).

La compatibilité de Lioresal Intrathecal avec les composants de la pompe à perfusion (y compris la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir) et la présence d’un filtre rétentif bactérien en ligne doivent être confirmées auprès du fabricant de la pompe avant utilisation.

6.3 Durée de conservation

Lioresal ® Injection intrathécale 50 microgrammes / 1 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 20 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 5 ml

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3 années

5 années

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Protéger de la chaleur (conserver à une température inférieure à 30 ° C).

Les médicaments doivent être gardés hors de la portée et de la vue des enfants.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoules en verre incolore, verre type I, selon Ph. Eur.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque ampoule est destinée à un usage unique, et toute solution non utilisée doit être jetée. Les ampoules ne doivent pas être congelées ou autoclavées.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Limitée

Trading en tant que Laboratoires Ciba

Frimley Business Park

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

Angleterre.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Lioresal ® Injection intrathécale 50 microgrammes / 1 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 20 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 5 ml

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PL 00101/0500

PL 00101/0501

PL 00101/0502

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Lioresal ® Injection intrathécale 50 microgrammes / 1 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 20 ml

Infusion intrathécale Lioresal ® 10 mg / 5 ml

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31 janvier 2003

31 janvier 2003

3 septembre 2004

10. Date de révision du texte

26 juin 2017

Catégorie juridique

POM