Imlygic


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Imlygic 10 6 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

Imlygic 10 8 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

2.1 Description générale

Talimogene laherparepvec est un virus atténué de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1) dérivé de la délétion fonctionnelle de 2 gènes (ICP34.5 et ICP47) et de l’insertion d’une séquence codante pour le facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages humains (GM-CSF) (voir section 5.1).

Talimogene laherparepvec est produit dans des cellules Vero par la technologie de l’ADN recombinant.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Imlygic 10 6 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

Chaque flacon contient 1 mL de volume injectable d’Imlygic à une concentration nominale de 1 x 10 6 (1 million) unités de formation de plaques (UFP) / mL

Imlygic 10 8 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

Chaque flacon contient 1 ml de volume injectable d’Imlygic à une concentration nominale de 1 x 10 8 (100 millions) d’unités de formation de plaques (UFP) / ml.

Excipient à effet connu

Chaque dose de 4 mL contient environ 30 mg (1,3 mmol) de sodium et 80 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Imlygic 10 6 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

Liquide clair à semi-translucide après dégel de son état congelé.

Imlygic 10 8 unités formatrices de plaques (UFP) / ml solution injectable

Liquide semi-translucide à opaque après dégel de son état congelé.

Il peut contenir des particules blanches, visibles, de diverses formes, contenant des virus.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Imlygic est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’un mélanome non résécable, métastatique au niveau régional ou lointain (stade IIIB, IIIC et IVM1a) sans maladie osseuse, cérébrale, pulmonaire ou autre maladie viscérale (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par le talimogène laherparepvec doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans le traitement du cancer.

Les patients traités par Imlygic doivent recevoir la carte d’alerte du patient et être informés des risques d’Imlygic (voir également la notice).

Posologie

Imlygic est fourni dans des flacons à usage unique de 1 ml chacun dans deux concentrations différentes:

• 10 6 (1 million) PFU / mL – Pour la dose initiale seulement.

10 8 (100 millions) PFU / mL – Pour toutes les doses subséquentes.

Le volume total d’injection pour chaque visite de traitement devrait être jusqu’à un maximum de 4 ml. La dose initiale recommandée est d’un maximum de 4 mL d’Imlygic à une concentration de 10 6 (1 million) PFU / mL. Les doses suivantes doivent être administrées jusqu’à 4 mL d’Imlygic à une concentration de 10 8 (100 millions) PFU / mL.

Le schéma posologique recommandé pour Imlygic est présenté dans le tableau 1.

Tableau 1. Calendrier de dosage recommandé pour Imlygic

Visite de traitement

Intervalle de traitement

Volume total d’injection maximum

Concentrations de dose

Priorisation des lésions à injecter

Initiale

Jusqu’à 4 ml

10 6

(1 million) PFU / mL

• Injecter la (les) plus grande (s) lésion (s) en premier.

• Donner la priorité à l’injection des lésions restantes en fonction de la taille de la lésion jusqu’à ce que le volume d’injection maximal soit atteint.

Seconde

3 semaines après le traitement initial

Jusqu’à 4 ml

10 8

(100 millions) PFU / mL

• Injecter d’abord les nouvelles lésions (lésions qui peuvent s’être développées depuis le traitement initial).

• Donner la priorité à l’injection des lésions restantes en fonction de la taille de la lésion jusqu’à ce que le volume d’injection maximal soit atteint.

Toutes les visites de traitement subséquentes (y compris la ré-initiation)

2 semaines après le traitement précédent

Jusqu’à 4 ml

10 8

(100 millions) PFU / mL

• Injecter d’abord les nouvelles lésions (lésions qui peuvent s’être développées depuis le traitement précédent).

• Donner la priorité à l’injection des lésions restantes en fonction de la taille de la lésion jusqu’à ce que le volume d’injection maximal soit atteint.

Déterminer le volume de dose Imlygic (par lésion)

Le volume d’Imlygic à injecter dans chaque lésion dépend de la taille de la lésion et doit être déterminé conformément au tableau 2. Le volume total d’injection pour chaque séance de traitement doit être de 4 ml maximum.

Tableau 2. Sélection du volume d’injection Imlygic en fonction de la taille de la lésion

Taille de la lésion

(plus longue dimension)

Volume d’injection Imlygic

> 5 cm

jusqu’à 4 ml

> 2,5 cm à 5 cm

jusqu’à 2 ml

> 1,5 cm à 2,5 cm

jusqu’à 1 ml

> 0,5 cm à 1,5 cm

jusqu’à 0,5 mL

≤ 0,5 cm

jusqu’à 0,1 mL

Les patients peuvent présenter une augmentation de la taille des lésions existantes ou l’apparition d’une nouvelle lésion avant d’obtenir une réponse. Tant qu’il reste des lésions injectables, Imlygic doit être poursuivi pendant au moins 6 mois, sauf si le médecin considère que le patient ne bénéficie pas du traitement par Imlygic ou qu’un autre traitement est nécessaire.

Le traitement imlygique peut être repris si de nouvelles lésions apparaissent suite à une réponse complète et le médecin considère que le patient bénéficiera d’un traitement.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Imlygic chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Population âgée

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients ≥ 65 ans (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer l’effet de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du talimogène laherparepvec. Cependant, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Méthode d’administration

Imlygic doit être administré par injection intralésionnelle dans des lésions cutanées, sous-cutanées et / ou nodales visibles, palpables ou détectables par échographie.

Si des professionnels de la santé sont accidentellement exposés à Imlygic, voir les sections 4.4 et 6.6.

Les professionnels de la santé qui sont immunocompromis ou enceintes ne doivent pas administrer Imlygic et ne doivent pas entrer en contact direct avec le ou les sites d’injection Imlygic ou les fluides corporels des patients traités (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Suivez les instructions ci-dessous pour préparer et administrer Imlygic aux patients:

Pré-injection

• Décongeler le (s) flacon (s) d’Imlygic à température ambiante. Thawed Imlygic peut être conservé avant l’administration (voir rubrique 6.3).

• Dessinez la quantité désirée d’Imlygic du flacon dans une seringue en utilisant une technique aseptique. Une aiguille de calibre 22 à 26 est recommandée.

• Le site d’injection peut être traité avec un agent anesthésique topique. L’anesthésique injectable peut être injecté à la périphérie de la lésion mais ne doit pas être injecté directement dans la lésion.

• Nettoyez la lésion et les zones environnantes avec un tampon imbibé d’alcool et laissez sécher.

Injection

• Injecter Imlygic par voie intralésionnelle dans les lésions cutanées, sous-cutanées et / ou nodales visibles, palpables ou détectables par échographie.

• Déterminer le volume d’injection pour chaque lésion en utilisant le tableau 2 ci-dessus.

• En utilisant un seul point d’insertion, injecter Imlygic le long de plusieurs pistes aussi loin que la portée radiale de l’aiguille permet à l’intérieur de la lésion d’obtenir une dispersion uniforme et complète. Des points d’insertion multiples peuvent être utilisés si une lésion est plus grande que la portée radiale de l’aiguille.

• Disperse Imlygic uniformément et complètement dans la lésion en tirant l’aiguille vers l’arrière sans quitter la lésion. Rediriger l’aiguille autant de fois que nécessaire tout en injectant le reste de la dose d’Imlygic. Continuez jusqu’à ce que la dose complète soit uniformément et complètement dispersée.

• Lorsque vous retirez l’aiguille, retirez-la lentement de la lésion pour éviter les fuites ou les éclaboussures d’Imlygic au point d’insertion.

• Répétez ces étapes pour les autres lésions qui doivent être injectées. Utilisez une nouvelle aiguille chaque fois que l’aiguille est complètement retirée d’une lésion et chaque fois qu’une lésion différente est injectée.

Post-injection

• Appliquer une pression sur le site d’injection avec une gaze stérile pendant au moins 30 secondes.

• Tamponnez le site d’injection et la zone environnante avec de l’alcool et couvrez la lésion injectée avec un tampon absorbant et un pansement occlusif sec.

Disposition

Éliminer tous les matériaux qui sont entrés en contact avec Imlygic (par exemple flacon, seringue, aiguille, coton ou gaze) conformément aux procédures institutionnelles locales (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

• Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au talimogène laherparepvec ou à l’un de ses excipients.

• Patients sévèrement immunodéprimés (par exemple, patients présentant un déficit immunitaire cellulaire et / ou humoral congénital ou acquis sévère) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients déjà traités

Les données sur l’efficacité d’Imlygic dans les paramètres de traitement actuels de la deuxième ou de la deuxième ligne sont limitées.

Patients immunodéprimés

Imlygic n’a pas été étudié chez les patients immunodéprimés. Sur la base des données obtenues chez l’animal, les patients gravement immunodéprimés peuvent présenter un risque accru d’infection herpétique disséminée et ne doivent pas être traités par Imlygic (voir rubriques 4.3 et 5.3). Une infection herpétique disséminée peut également survenir chez des patients immunodéprimés (tels que ceux atteints du VIH / SIDA, de leucémie, de lymphome, d’immunodéficience variable commune, ou qui nécessitent des stéroïdes chroniques à forte dose ou d’autres agents immunosuppresseurs). Les risques et les avantages du traitement doivent être pris en compte avant d’administrer Imlygic à ces patients.

Exposition accidentelle à Imlygic

Une exposition accidentelle peut entraîner la transmission d’une infection Imlygic et herpétique. Les professionnels de la santé et les contacts étroits (membres du ménage, soignants, partenaires sexuels ou personnes partageant le même lit) doivent éviter tout contact direct avec les lésions injectées ou les liquides corporels des patients traités pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 30 jours après le dernier traitement administration (voir rubrique 6.6). Des piqûres accidentelles et des éclaboussures ont été signalées chez des professionnels de la santé lors de la préparation et de l’administration d’Imlygic.

Les contacts proches qui sont enceintes ou immunocompromis ne doivent pas changer le pansement du patient ni nettoyer leur site d’injection. Les femmes enceintes, les nouveau-nés et les personnes immunodéprimées ne devraient pas être exposés à des matériaux potentiellement contaminés.

Les professionnels de la santé doivent s’assurer que les patients sont en mesure de respecter l’obligation de couvrir les sites d’injection avec des pansements occlusifs (voir rubrique 6.6). Les patients doivent également être avisés d’éviter de toucher ou de rayer les sites d’injection, car cela pourrait entraîner un transfert accidentel d’Imlygic à d’autres parties de leur corps ou à leurs contacts étroits.

Bien qu’on ne sache pas si Imlygic pourrait être transmis par contact sexuel, on sait que le HSV-1 de type sauvage peut être transmis par contact sexuel. On devrait conseiller aux patients d’utiliser un préservatif en latex pendant le contact sexuel pour empêcher la transmission possible d’Imlygic. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir la grossesse pendant le traitement par Imlygic (voir rubrique 4.6).

Les soignants devraient être invités à porter des gants de protection pour aider les patients à appliquer ou à changer les pansements occlusifs et à observer les précautions de sécurité pour l’élimination des pansements et des produits de nettoyage usagés (voir rubriques 4.2 et 6.6).

En cas d’exposition accidentelle à Imlygic, il faut conseiller aux personnes exposées de bien nettoyer la zone touchée avec de l’eau et du savon et / ou un désinfectant. Si des signes ou des symptômes d’infection herpétique se développent, ils doivent contacter leur professionnel de la santé. Talimogene laherparepvec est sensible à l’acyclovir.

Infection herpétique chez les patients traités par Imlygic

Dans les études cliniques, des infections herpétiques (y compris les boutons de fièvre et la kératite herpétique) ont été rapportées chez des patients traités par Imlygic. Les symptômes d’une infection locale ou systémique possiblement liée à Imlygic devraient être similaires aux symptômes causés par les infections à HSV-1 de type sauvage.

On sait que les personnes atteintes d’une infection à HSV-1 de type sauvage courent un risque à vie d’infection herpétique symptomatique en raison de la réactivation du HSV-1 sauvage de type sauvage. Une infection herpétique symptomatique due à une réactivation possible d’Imlygic doit être envisagée.

On devrait conseiller aux patients qui développent des infections herpétiques de suivre des pratiques hygiéniques standard pour empêcher la transmission virale.

Talimogene laherparepvec est sensible à l’acyclovir. Les risques et les avantages du traitement par Imlygic doivent être pris en compte avant l’administration d’acyclovir ou d’autres agents antiviraux indiqués pour la prise en charge de l’infection herpétique. Ces agents peuvent interférer avec l’efficacité d’Imlygic s’ils sont administrés par voie systémique ou topique directement sur le site d’injection.

Cellulite au site d’injection

Une nécrose ou une ulcération du tissu tumoral peuvent survenir après un traitement par Imlygic. Une cellulite et une infection bactérienne systémique ont été rapportées. Des soins soigneux des plaies et des précautions contre l’infection sont recommandés, en particulier si la nécrose tissulaire entraîne des plaies ouvertes.

Guérison avec facultés affaiblies au site d’injection

Dans les études cliniques, une altération de la cicatrisation au site d’injection a été rapportée. Imlygic peut augmenter le risque d’altération de la cicatrisation chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents (par exemple, un rayonnement antérieur au site d’injection ou des lésions dans des zones mal vascularisées).

Les risques et les bienfaits d’Imlygic doivent être pris en compte avant la poursuite du traitement en cas d’infection persistante ou de retard de cicatrisation.

Événements immunitaires

Dans les études cliniques, des événements à médiation immunitaire tels que la glomérulonéphrite, la vascularite, la pneumonie, l’aggravation du psoriasis et le vitiligo ont été rapportés chez des patients traités par Imlygic.

Les risques et les bienfaits d’Imlygic doivent être pris en compte avant de commencer le traitement chez les patients atteints d’une maladie auto-immune sous-jacente ou avant de poursuivre le traitement chez les patients qui développent des événements à médiation immunitaire.

Plasmocytome au site d’injection

Un plasmocytome a été signalé à proximité du site d’injection après l’administration d’Imlygic. Les risques et les bénéfices d’Imlygic doivent être pris en compte chez les patients atteints de myélome multiple ou chez lesquels un plasmocytome apparaît au cours du traitement.

Trouble des voies respiratoires obstructives

Des troubles des voies respiratoires obstructifs ont été rapportés suite au traitement par Imlygic. Des précautions doivent être prises lors de l’injection de lésions à proximité des voies respiratoires majeures.

HSV-1 patients séronégatifs

Les patients qui étaient séronégatifs au VHS-1 au départ présentaient une incidence plus élevée de pyrexie, de frissons et de syndrome grippal comparativement à ceux qui étaient séropositifs au VHS-1 au départ, surtout au cours des six premiers traitements (voir la section 4.8).

Tous les patients

Imlygic contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Chaque dose de 4 mL d’Imlygic contient environ 30 mg (1,3 mmol) de sodium. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Traçabilité d’Imlygic

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés (ou déclarés) dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec Imlygic. L’acyclovir et d’autres agents antiviraux peuvent interférer avec l’efficacité d’Imlygic s’ils sont administrés par voie systémique ou topique directement sur le site d’injection. Envisager les risques et les avantages du traitement par Imlygic avant d’administrer de l’acyclovir ou d’autres agents antiviraux indiqués pour la prise en charge de l’infection herpétique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception

Les femmes en âge de procréer devraient être avisées d’utiliser une méthode de contraception efficace pour prévenir la grossesse pendant le traitement par Imlygic.

Il faut conseiller à tous les patients d’utiliser un préservatif en latex lors d’un contact sexuel afin de prévenir la transmission possible d’Imlygic (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Des études adéquates et bien contrôlées avec le talimogène laherparepvec n’ont pas été menées chez les femmes enceintes.

Si une femme enceinte est infectée par le HSV-1 de type sauvage (primaire ou réactivation), le virus peut traverser la barrière placentaire et présenter un risque de transmission lors de la naissance en raison de l’excrétion virale. Les infections à HSV-1 de type sauvage ont été associées à des effets indésirables graves, y compris une défaillance multiviscérale et la mort, si un fœtus ou un nouveau-né contracte l’herpès de type sauvage. Bien qu’il n’existe pas à ce jour de données cliniques sur les infections au talimogène laherparepvec chez les femmes enceintes, le fœtus ou le nouveau-né pourrait présenter un risque si le talimogène laherparepvec agissait de la même manière. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé dans les études animales (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du talimogène laherparepvec pendant la grossesse.

Des métastases transplacentaires du mélanome malin peuvent survenir. Puisque le talimogène laherparepvec est conçu pour pénétrer dans le tissu tumoral et s’y répliquer, il pourrait y avoir un risque d’exposition fœtale au talimogène laherparepvec du tissu tumoral qui a traversé le placenta.

Si Imlygic est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte pendant le traitement par Imlygic, le patient doit être informé des risques potentiels pour le fœtus et / ou le nouveau-né.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le talimogène laherparepvec est transféré dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir du traitement par Imlygic en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer les effets du talimogène laherparepvec sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Talimogene Laherparepvec peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison des effets indésirables potentiels tels que vertiges et état confusionnel (voir rubrique 4.8), les patients doivent être prudents lors de la conduite ou de l’utilisation de machines jusqu’à ce qu’ils soient certains que le talimogène laherparepvec ne les affecte pas.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité d’Imlygic a été évaluée dans l’étude pivotale où 292 patients ont reçu au moins 1 dose d’Imlygic (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition à Imlygic était de 23 semaines (5,3 mois). Vingt-six (26) patients ont été exposés à Imlygic pendant au moins un an.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 25%) chez les patients traités par Imlygic étaient la fatigue (50,3%), les frissons (48,6%), la pyrexie (42,8%), les nausées (35,6%), les syndromes grippaux (30,5%), et douleur au site d’injection (27,7%). Dans l’ensemble, quatre-vingt-dix-huit pour cent (98%) de ces effets indésirables signalés étaient d’intensité légère ou modérée. L’effet indésirable de grade 3 ou supérieur le plus fréquent était la cellulite (2,1%) (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 présente les effets indésirables observés dans les essais cliniques chez les patients atteints de mélanome traités par Imlygic par rapport au GM-CSF. Les réactions sont présentées par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10) et peu communes (≥ 1/1 000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables observés lors d’essais cliniques chez des patients atteints de mélanome traités par Imlygic

Infections et infestations

Commun

Cellulite, herpès oral

Rare

Infection du site d’incision

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Douleur tumorale, néoplasme infecté

Rare

Plasmocytome au site d’injection

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Oedème périphérique

Commun

Anémie

Troubles du système immunitaire

Commun

Événements immunitaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Déshydratation

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

État confus, anxiété, dépression, vertiges, insomnie

Troubles oculaires

Rare

Kératite herpétique

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Commun

Tachycardie

Troubles vasculaires

Commun

Thrombose veineuse profonde, Hypertension, Flushing

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux

Commun

Dyspnée d’effort, douleur oropharyngée, infection des voies respiratoires supérieures

Rare

Trouble des voies respiratoires obstructives

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Vomissements, diarrhée, constipation, nausées

Commun

Douleur abdominale, inconfort abdominal

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Vitiligo, éruption cutanée, dermatite

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Myalgie, Arthralgie, Douleur aux extrémités

Commun

Douleur au dos, douleur à l’aine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Grippe, Pyrexie, Frissons, Fatigue, Douleur, Réactions au point d’injection §

Commun

Malaise, Douleur axillaire

Enquêtes

Commun

Poids diminué

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

Complication de plaie, sécrétion de plaie, contusion, douleur procédurale

Les réactions au site d’injection comprennent: douleur au site d’injection très fréquente, érythème au site d’injection commun, hémorragie au site d’injection, gonflement au site d’injection, réaction au site d’injection, inflammation au site d’injection, décharge de sécrétion, décharge au site d’injection .

Les événements à médiation immunitaire comprennent: des termes inhabituels de vascularite, de pneumonie, d’aggravation du psoriasis et de glomérulonéphrite.

Description des effets indésirables sélectionnés

Événements immunitaires

Les événements immunitaires signalés dans l’étude clinique pivotale comprenaient un cas d’aggravation du psoriasis chez un patient ayant des antécédents de psoriasis, un cas de pneumonite chez un patient ayant des antécédents de maladie auto-immune, un cas de vascularite et deux cas de glomérulonéphrite dont on s’est présenté avec une insuffisance rénale aiguë.

Plasmocytome

Dans les essais cliniques, un cas de plasmocytome au site d’injection a été observé chez un patient atteint de myélome multiple.

Cellulite

Dans l’essai clinique pivot (étude 005/05), des événements de cellulite ont été enregistrés, certains d’entre eux étant considérés comme des événements indésirables graves. Cependant, aucun ne conduit à l’arrêt définitif du traitement par Imlygic. Des soins soigneux des plaies et des précautions contre l’infection sont recommandés, en particulier si la nécrose tissulaire entraîne des plaies ouvertes.

Symptômes pseudogrippaux

90% des patients traités par Imlygic ont présenté des symptômes pseudogrippaux. La pyrexie, les frissons et les syndromes grippaux, qui peuvent survenir à n’importe quel moment durant le traitement Imlygic, ont généralement disparu dans les 72 heures. Ces événements ont été rapportés plus fréquemment au cours de la période des 6 premiers traitements, en particulier chez les patients qui étaient HSV-1 négatifs au départ.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune expérience clinique avec un surdosage avec Imlygic. Des doses allant jusqu’à 4 mL à une concentration de 108 UFP / mL toutes les 2 semaines ont été administrées dans le cadre d’essais cliniques sans preuve de toxicité limitant la dose. La dose maximale d’Imlygic qui peut être administrée en toute sécurité n’a pas été déterminée. En cas de suspicion de surdosage ou d’administration intraveineuse par inadvertance, le patient doit être traité de manière symptomatique, par exemple avec de l’acyclovir ou d’autres agents antiviraux (voir rubrique 4.4) et des mesures de soutien doivent être prises si nécessaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, code ATC: L01XX51.

Mécanisme d’action

Talimogene laherparepvec est une immunothérapie oncolytique dérivée du HSV-1. Talimogene laherparepvec a été modifié pour se répliquer dans les tumeurs et produire la protéine immunostimulante humaine GM-CSF. Talimogene laherparepvec provoque la mort des cellules tumorales et la libération d’antigènes dérivés de tumeurs. On pense qu’avec le GM-CSF, il favorisera une réponse immunitaire antitumorale systémique et une réponse effectrice des lymphocytes T. Les souris qui avaient une régression complète de leurs tumeurs primaires après le traitement étaient résistantes à la reprise de la tumeur ultérieure.

Les modifications du talimogène laherparepvec de HSV-1 comprennent la suppression de ICP34.5 et ICP47. Alors que les réponses immunitaires anti-virales défendent les cellules normales suite à l’infection par le talimogène laherparepvec, les tumeurs se sont révélées sensibles aux lésions et à la mort cellulaire des virus HSV-1 déficients en ICP34.5, y compris le talimogène laherparepvec. La délétion de ICP47 empêche la régulation à la baisse des molécules de présentation d’antigène et augmente l’expression du gène HSV US11, améliorant ainsi la replication virale dans les cellules tumorales.

Efficacité clinique et sécurité

Étude 005/05

L’innocuité et l’efficacité de Imlygic en monothérapie par rapport au GM-CSF administré par voie sous-cutanée ont été évaluées dans une étude clinique de phase III, multinationale, ouverte et randomisée portant sur des patients atteints de mélanome de stade IIIB, IIIC et IV non résécable . Un traitement systémique antérieur du mélanome était autorisé mais non requis. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, des métastases osseuses, une maladie viscérale étendue, un mélanome oculaire ou muqueux primaire, des signes d’immunosuppression ou recevant un traitement avec un agent anti-herpétique systémique ont été exclus de l’étude.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir soit Imlygic ou GM-CSF (N = 436, 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic a été administré par injection intralésionnelle à une concentration initiale de 10 6 (1 million) PFU / mL le jour 1, suivie d’une concentration de 108 (100 millions) PFU / mL le jour 21 et toutes les 2 semaines par la suite à une dose de jusqu’à 4 ml. Le GM-CSF a été administré par voie sous-cutanée à raison de 125 μg / m 2 par jour pendant 14 jours, suivis d’une période de repos de 14 jours à des intervalles répétés.

Pour permettre aux effets antitumoraux à médiation immunitaire retardés de se produire, les patients ont été traités pendant un minimum de 6 mois ou jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de lésions injectables. Pendant cette période, le traitement devait se poursuivre malgré l’augmentation de la taille des lésions existantes et / ou le développement de nouvelles lésions à moins que le patient ne développe une toxicité intolérable ou que l’investigateur estimait qu’il était dans l’intérêt du patient de arrêter le traitement ou recevoir un autre traitement contre le mélanome. Après 6 mois de traitement, les patients devaient poursuivre le traitement jusqu’à la progression cliniquement significative de la maladie (c.-à-d. Une progression de la maladie associée à une baisse de performance et / ou un traitement alternatif de l’avis de l’investigateur). Les patients présentant une réponse à 12 mois de traitement pourraient poursuivre le traitement pendant 6 mois supplémentaires. La durée moyenne (SD) du traitement pour la population en intention de traiter (ITT) était de 15,76 semaines (15,79) dans le bras GM-CSF et de 26,83 semaines (18,39) dans le bras Imlygic. Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse durable (DRR) [défini comme le pourcentage de patients avec réponse complète (CR) ou réponse partielle (RP) maintenue continuellement pendant un minimum de 6 mois] par examen central en aveugle. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse global (RP + RP), le délai de réponse, la durée de la réponse et le délai avant l’échec du traitement (du moment de la randomisation jusqu’au premier épisode de progression cliniquement significative). aucune réponse n’est obtenue après l’événement de progression, ou jusqu’à la mort).

L’âge moyen était de 63 ans (de 22 à 94 ans); 26,5% avaient plus de 65 ans et 23,3% avaient plus de 74 ans. La majorité des patients, 98%, étaient caucasiens. Les patients de sexe masculin représentaient 57% de la population de l’étude et 70% des patients avaient un statut de performance ECOG 0 initial. Parmi les patients inclus, 22% avaient une maladie M1c de stade IV et 53% des patients avaient déjà reçu un traitement pour un mélanome tel qu’une chimiothérapie et une immunothérapie à base de cytokine en plus d’une chirurgie, d’un traitement adjuvant ou d’une radiothérapie. Dans l’ensemble, 58% des patients inclus dans l’étude étaient séropositifs pour le HSV-1 de type sauvage au départ et 32,6% étaient séronégatifs; le statut sérologique du HSV-1 des 9,4% restants était inconnu.

La différence de DRR entre Imlygic et GM-CSF dans la population ITT était statistiquement significative (voir Tableau 4) en faveur d’Imlygic.

Tableau 4. Résumé des résultats de la population ITT de l’étude Imlygic 005/05

Critère d’étude

Imlygique N = 295

GM-CSF N = 141

Taux de réponse durable

Primaire

16,3% (n = 48)

(IC à 95%: 12,1, 20,5)

2,1% (n = 3)

(IC à 95%: 0,0, 4,5)

Odds ratio 8,9; (IC à 95%: 2,7, 29,2)

P <0,0001

Taux de réponse global

(% CR,% PR)

Secondaire

26,4% (n = 78)

(IC à 95%: 21,4%, 31,5%)

(10,8% CR, 15,6% PR)

5,7% (n = 8)

(IC à 95%: 1,9%, 9,5%)

(0,7% CR, 5% PR)

La survie globale

Secondaire

Médiane 23,3 (IC à 95%: 19,5, 29,6) mois

Médiane 18,9 (IC à 95%: 16,0, 23,7)

HR: 0,79; (IC à 95%: 0,62, 1,00) p = 0,051

Durée de la réponse

(réponse continue à la dernière évaluation de la tumeur)

Secondaire

Non atteint

(Plage:> 0,0 à> 16,8 mois)

Médiane 2.8 mois

(Plage: 1,2 à> 14,9 mois)

HR: 0,46; (IC à 95%: 0,35, 0,60)

Temps de réponse (médiane)

Secondaire

4,1 mois

3,7 mois

Délai d’échec du traitement (médiane)

Secondaire

8,2 mois

(IC à 95%: 6,5, 9,9)

2,9 mois

(IC à 95%: 2,8, 4,0)

HR: 0,42; (IC à 95%: 0,32, 0,54)

Parmi les répondeurs traités par Imlygic, 56 (72%) réponses étaient toujours en cours au moment de l’analyse primaire. Parmi les répondeurs, 42 (54%) ont présenté une augmentation ≥ 25% de la taille globale des lésions existantes et / ou ont développé une ou plusieurs nouvelles lésions avant d’obtenir une réponse.

Dans une analyse visant à évaluer l’activité systémique d’Imlygic, 27 des 79 patients (34,2%) avaient une diminution globale ≥ 50% des lésions non viscérales non injectées avec Imlygic et 8 des 71 patients (11,3%) ≥ 50 % de diminution globale des lésions viscérales qui n’ont pas été injectées avec Imlygic.

Figure 4. Tracé de Kaplan-Meier – survie globale (population ITT)

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients adultes plus jeunes.

Sous-groupes exploratoires

Des analyses de sous-groupes exploratoires pour la RRC et la survie globale par stade de la maladie ont également été réalisées (voir figure 5 et tableau 5). Bien que l’étude pivot n’ait pas été conçue pour évaluer l’efficacité dans ces sous-groupes individuels, les patients sans maladie viscérale ont tiré un meilleur bénéfice du traitement Imlygic que ceux ayant une maladie plus avancée.

Tableau 5. Résumé des résultats de l’analyse de sous-groupe exploratoire de l’étude Imlygic 005/05

RRC, (%)

ORR, (%)

OS (rapport de risque)

Imlygic

GM-CSF

Imlygic

GM-CSF

Imlygic vs GM-CSF

Étape § IIIB / IIIC / stade IVM1a

(Imlygic, n = 163, GM-CSF, n = 86)

25,2

1,2

40.5

2,3

0,57 (IC à 95%: 0,40, 0,80);

Stage § IVM1B / IVM1C

(Imlygic, n = 131, GM-CSF, n = 55)

5.3

3.6

9.2

10,9

1,07 (IC à 95%: 0,75, 1,52);

§ Comité mixte américain sur le cancer (AJCC) organisant la 6 e édition.

Figure 5. Estimation de Kaplan-Meier de la survie globale par bras de traitement randomisé pour le stade IIIB / IIIC / stade IVM1a de la maladie (analyse de sous-groupe exploratoire)

En raison de la nature exploratoire de l’analyse et sur la base des données actuelles, il n’a pas été établi qu’Imlygic soit associé à un effet sur la survie globale.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Imlygic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique du mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Talimogene Laherparepvec est un virus HSV-1 génétiquement modifié et capable de réplication. Par conséquent, sa pharmacocinétique et sa biodistribution dépendent du site d’injection intralésionnelle, de la réplication sélective des tumeurs et de la libération du tissu tumoral.

Absorption

L’absorption cellulaire du talimogène laherparepvec se produit à travers les récepteurs HSV-1 sur les tumeurs et les cellules non tumorales après injection locale dans les tumeurs. Comme le talimogène laherparepvec est injecté et se réplique par voie intratumorale, la biodisponibilité et la concentration systémique du talimogène laherparepvec ne sont pas prédictives de l’activité de la substance médicamenteuse et n’ont donc pas été évaluées.

Métabolisme / élimination

Talimogene laherparepvec est éliminé par des mécanismes généraux de défense de l’hôte (par exemple autophagie, réponses immunitaires adaptatives). Le talimogène laherparepvec est dégradé par les voies cataboliques typiques des protéines endogènes et de l’ADN. Comme avec d’autres infections à HSV-1 de type sauvage, un pool latent d’ADN talimogène laherparepvec peut persister dans les corps cellulaires neuronaux innervant les sites d’injection; par conséquent, l’apparition d’une infection latente par le talimogène laherparepvec ne peut être exclue.

Biodistribution (dans le corps) et excrétion virale (excrétion / sécrétion)

L’ADN de Talimogene laherparepvec a été quantifié avec un test quantitatif de réaction en chaîne de la polymérase (qPCR) hautement sensible et spécifique qui peut ne pas correspondre au risque d’infectivité virale. Talimogene laherparepvec a également été quantifié dans des échantillons de patients sélectionnés dans des études cliniques utilisant des tests d’infectivité virale sur les sites d’injection et dans certains cas de lésions herpétiques potentielles.

Biodistribution clinique, élimination et excrétion

La biodistribution et l’excrétion du talimogène laherparepvec administré par voie intralésionnelle sont en cours d’étude dans une étude sur le mélanome. Les résultats provisoires de 30 patients montrent que l’ADN du talimogène laherparepvec a été détecté à des concentrations transitoires et faibles dans le sang chez 90% des patients et dans l’urine chez 20% des patients de l’étude. La proportion de patients ayant un ADN de talimogène laherparepvec détectable dans le sang et l’urine était la plus élevée au cours du second cycle. L’ADN de Talimogene laherparepvec a été détecté dans des échantillons de lésions injectées chez environ 90% des patients. Cependant, seulement 14% des patients ont été testés positifs au virus infectieux par un dosage de 50% de la culture de tissu infectieux (TCID 50 ), tous dans les 8 jours suivant l’administration du traitement. Dix-sept pour cent des échantillons provenant de l’extérieur du pansement occlusif ont été testés positifs pour l’ADN du talimogène laherparepvec, mais aucun d’entre eux n’a été testé positif à la présence du virus infectieux. Parmi les échantillons de muqueuse buccale, seulement 1 échantillon avait un ADN de talimogène laherparepvec détectable au cours de l’étude, mais l’échantillon ne s’est pas révélé positif à la présence de virus infectieux.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique utilisant le talimogène laherparepvec n’a été menée dans des populations particulières.

5.3 Données de sécurité précliniques

À des doses allant jusqu’à 4 x 10 UFP / kg ou 10 7 UFP / dose (60 fois la dose clinique la plus élevée proposée), des doses uniques ou répétées de talimogène laherparepvec administré par injection intraveineuse, intraveineuse ou intratumorale ont été bien tolérées chez des patients immunocompétents. souris, rats et chiens. Aucune neuropathologie ou effets neurologiques indésirables ont été observés. Dans une étude in vivo de l’injection intracérébrale, le talimogène laherparepvec était 10 000 fois moins neurovirulent que la dose de HSV-1 de type sauvage qui entraîne la mort 50% du temps chez la souris.

Talimogene laherparepvec a été injecté dans diverses tumeurs de xénogreffe à des doses allant jusqu’à 2 x 108 UFP / kg (30 fois la dose clinique la plus élevée proposée) chez des souris immunodéficientes (nude et SCID). Une infection virale systémique létale a été observée chez jusqu’à 20% des souris nues (déficientes principalement dans la fonction lymphocytaire T) et 100% des souris SCID (dépourvues de lymphocytes T et B).

Dans toutes les études, une infection virale disséminée fatale a été observée chez 14% des souris nues après traitement par le talimogène laherparepvec à des doses 10 à 100 fois supérieures à celles qui entraînent une létalité à 100% avec le HSV-1 de type sauvage.

Mutagénicité

Le potentiel génotoxique du talimogène laherparepvec n’a pas été évalué dans des études animales ou humaines à long terme. Comme le HSV-1 de type sauvage ne s’intègre pas dans le génome de l’hôte, le risque de mutagenèse insertionnelle avec le talimogène laherparepvec est négligeable.

Cancérogénicité

Le potentiel cancérogène du talimogène laherparepvec n’a pas été évalué lors d’études à long terme sur des animaux ou des humains. Cependant, les données disponibles pour le talimogène laherparepvec et le HSV-1 de type sauvage n’indiquent pas de risque cancérogène chez l’humain.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Il n’y a eu aucun impact sur les tissus reproducteurs mâles ou femelles après le traitement de souris adultes à des doses allant jusqu’à 4 x 10 8 PFU / kg (60 fois plus élevé, PFU / kg, par rapport à la dose clinique maximale). Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé lorsque le talimogène laherparepvec a été administré pendant l’organogenèse à des souris gravides à des doses allant jusqu’à 4 x 10 8 (400 millions) PFU / kg (60 fois plus élevé, PFU / kg, dose clinique maximale). Des quantités négligeables (<0,001% des taux sanguins maternels) d’ADN talimogène laherparepvec ont été trouvées dans le sang fœtal.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Di-phosphate de sodium dihydraté

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Chlorure de sodium

Myo-inositol

Sorbitol (E420)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

5 années.

Décongeler des flacons Imlygic

• Avant utilisation, décongeler les flacons d’Imlygic congelés à température ambiante (20 ° C à 25 ° C) jusqu’à ce que l’Imlygic soit liquide (environ 30 minutes). Remuez doucement. Ne pas secouer.

• Les flacons doivent être décongelés et conservés dans leur emballage d’origine jusqu’à leur administration afin de les protéger de la lumière.

Après la décongélation

• Après la décongélation, administrer Imlygic dès que possible.

• Dégel Imlygic est stable lorsqu’il est conservé à une température comprise entre 2 ° C et 25 ° C à l’abri de la lumière, dans son flacon d’origine, dans une seringue ou dans le flacon d’origine suivi d’une seringue. Ne dépassez pas les temps de stockage spécifiés dans le tableau 6 et le tableau 7.

• Si vous stockez Imlygic décongelé dans le flacon d’origine suivi d’une seringue:

o la même plage de température doit être maintenue pendant toute la durée du stockage jusqu’à l’administration.

o le temps de conservation dans la seringue à température ambiante jusqu’à 25 ° C ne peut dépasser 2 heures pour 10 6 (1 million) PFU / mL et 4 heures pour 10 8 (100 millions) PFU / mL (voir tableau 6).

o le temps de stockage cumulatif maximum (temps de stockage dans le flacon plus le temps de stockage dans la seringue) ne peut pas dépasser les durées du tableau 7.

• Imlygic ne doit pas être recongelé une fois qu’il a été décongelé. Jeter tout Imlygic décongelé dans le flacon ou la seringue conservés plus longtemps que les durées indiquées ci-dessous.

Tableau 6. Temps de stockage maximum pour Imlygic décongelé dans la seringue

10 6 (1 million) PFU / ml

10 8 (100 millions) PFU / mL

2 ° C à 8 ° C

8 heures

8 heures

jusqu’à 25 ° C

2 heures

4 heures

Tableau 7. Temps de stockage cumulatif maximal (temps de stockage dans le flacon plus le temps de stockage dans la seringue) pour Imlygic décongelé

10 6 (1 million) PFU / ml

10 8 (100 millions) PFU / mL

2 ° C à 8 ° C

24 heures

1 semaine (7 jours)

jusqu’à 25 ° C

12 heures

24 heures

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver et transporter congelé (-90 ° C à -70 ° C).

Conserver dans le carton d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Imlygic est fourni sous la forme d’une solution sans conservateur de 1 ml dans un flacon à usage unique (résine plastique polymère oléfinique cyclique) avec bouchon (élastomère chlorobutyle) et joint (aluminium) avec bouchon rabattable (polypropylène) dans deux présentations différentes:

Figure 6. Flacon à usage unique inséré de façon permanente dans un manchon en plastique transparent en copolyester

OU

Figure 7. Flacon à usage unique sans manchon en plastique transparent

Le bouchon de la fiole est codé en couleur: 10 6 (1 million) PFU / mL est vert clair et 10 8 (100 millions) PFU / mL est bleu royal.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Suivez les directives institutionnelles locales pour la manipulation et l’administration, l’équipement de protection individuelle, les déversements accidentels et l’élimination des déchets.

• Portez une blouse de protection ou une blouse de laboratoire, des lunettes de sécurité, un écran facial et des gants lors de la préparation ou de l’administration d’Imlygic. Couvrez toutes les plaies exposées avant d’administrer. Éviter le contact avec la peau, les yeux ou les muqueuses.

• Après l’administration, changer les gants avant d’appliquer les pansements occlusifs sur les lésions injectées. Essuyez l’extérieur de la pansement occlusif avec une lingette imbibée d’alcool. Il est recommandé de garder les sites d’injection couverts de pansements étanches à l’air et à l’eau en tout temps, si possible. Pour minimiser le risque de transmission virale, les patients doivent garder leur site d’injection couvert pendant au moins 8 jours après le dernier traitement ou plus longtemps si le site d’injection est suintant ou suintant. Conseillez aux patients d’appliquer le pansement selon les instructions du professionnel de la santé et de remplacer le pansement s’il tombe.

• Éliminez tous les matériaux qui ont été en contact avec Imlygic (par ex. Flacon, seringue, aiguille, coton ou gaze) conformément aux procédures institutionnelles locales.

Exposition accidentelle

• En cas d’exposition professionnelle accidentelle à Imlygic (par exemple par éclaboussement dans les yeux ou les muqueuses) pendant la préparation ou l’administration, rincer à l’eau propre pendant au moins 15 minutes. En cas d’exposition à une peau éraflée ou à une piqûre d’aiguille, nettoyer soigneusement la zone touchée avec de l’eau et du savon et / ou un désinfectant.

• Traiter tous les déversements d’Imlygic avec un agent virucide et des matériaux absorbants.

• Conseillez aux patients de placer les pansements et les produits de nettoyage usagés dans un sac en plastique scellé, car ils pourraient être contaminés, et de jeter le sac dans les ordures ménagères.

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés. Les médicaments non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives institutionnelles relatives aux organismes génétiquement modifiés ou aux déchets biologiques dangereux, le cas échéant.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1064/001

EU / 1/15/1064/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 décembre 2015

10. Date de révision du texte

Mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu