Imipenem / cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 500 mg d’imipénème (sous forme de 530 mg d’imipénème monohydraté) et 500 mg de cilastatine (sous forme de 530 mg de sel de cilastatine sodique).

Excipient à effet connu:

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion contient 20 mg d’hydrogénocarbonate de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion.

Blanc à presque blanc ou lumière (pâle) jaune poudre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion est indiqué pour le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de 1 an et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1):

– Infections intra-abdominales compliquées

– Pneumonie sévère, y compris pneumonie hospitalière et respiratoire

– Infections intra- et post-partum

– infections des voies urinaires compliquées

– infections compliquées de la peau et des tissus mous

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques présentant une fièvre soupçonnée d’être due à une infection bactérienne.

Traitement des patients atteints d’une bactériémie qui est associée ou soupçonnée d’être associée à l’une des infections énumérées ci-dessus.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les recommandations de dose pour Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion représentent la quantité d’imipénème / cilastatine à administrer.

La dose quotidienne d’Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion doit être basée sur le type et la gravité de l’infection, le ou les agents pathogènes isolés, la fonction rénale et le poids corporel du patient (voir également rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et adolescents

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 70 ml / min / 1,73 m 2 ), les schémas posologiques recommandés sont:

500 mg / 500 mg toutes les 6 heures OU

1000 mg / 1000 mg toutes les 8 heures OU toutes les 6 heures

Il est recommandé de traiter 1000 mg / 1000 mg toutes les 6 heures d’infections suspectées ou avérées dues à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa ) et très sévères (par exemple chez les patients neutropéniques hypertendus).

Une réduction de la dose est nécessaire lorsque:

– la clairance de la créatinine est ≤ 70 ml / min / l.73 m 2 (voir tableau 1) ou

– le poids du corps est <70 kg. La dose proportionnelle pour les patients <70 kg serait calculée en utilisant la formule suivante:

Poids corporel réel (kg) X dose standard 70 (kg)

La dose quotidienne totale maximale ne doit pas dépasser 4000 mg / 4000 mg par jour.

Adultes avec insuffisance rénale

Pour déterminer la dose réduite pour les adultes ayant une fonction rénale altérée:

1. La dose quotidienne totale (2000/2000, 3000/3000 ou 4000/4000 mg) qui serait généralement applicable aux patients ayant une fonction rénale normale doit être sélectionnée.

2. A partir du tableau 1, le schéma posologique réduit approprié est sélectionné en fonction de la clairance de la créatinine du patient. Pour les temps de perfusion, voir Mode d’administration .

Tableau 1: Dose réduite chez les adultes présentant une insuffisance rénale et un poids corporel ≥ 70 kg *

Dose quotidienne totale pour les patients ayant une fonction rénale normale (mg / jour)

Clairance de la créatinine (ml / min / 1,73 m 2 )

41-70

21-40

6-20

dose en mg (intervalle hrs)

2000/2000

3000/3000

4000/4000

500/500 (8)

500/500 (6)

750/750 (8)

250/250 (6)

500/500 (8)

500/500 (6)

250/250 (12)

500/500 (12) **

500/500 (12) **

* Une réduction proportionnelle supplémentaire de la dose administrée doit être faite pour les patients pesant moins de 70 kg. La dose proportionnelle pour les patients <70 kg serait calculée en divisant le poids corporel réel du patient (en kg) par 70 kg multiplié par la dose respective recommandée dans le tableau 1.

** Lorsque la dose de 500 mg / 500 mg est utilisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 6 et 20 ml / min / l, 73 m 2 , il existe un risque accru de convulsions.

Patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 5 ml / min / 1,73 m 2

Ces patients ne doivent pas recevoir Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion à moins qu’une hémodialyse ne soit instaurée dans les 48 heures.

Patients sous hémodialyse

Lors du traitement de patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 5 ml / min / 1,73 m 2 en dialyse, utiliser la posologie recommandée chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 6 à 20 ml / min / 1,73 m 2 (voir tableau 1).

L’imipénème et la cilastatine sont tous deux éliminés de la circulation pendant l’hémodialyse. Le patient doit recevoir Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion après hémodialyse et à intervalles de 12 heures, à compter de la fin de cette séance d’hémodialyse. Les patients dialysés, en particulier ceux avec une maladie de fond du système nerveux central (SNC), doivent être surveillés attentivement; Chez les patients sous hémodialyse, l’association Imipénem / Cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion est recommandée uniquement lorsque le bénéfice escompté l’emporte sur le risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).

Actuellement, il y a des données insuffisantes pour recommander l’utilisation d’Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique ≥ 1 an

Pour les patients pédiatriques ≥ 1 an, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg / kg / dose administrée toutes les 6 heures.

Il est recommandé de traiter les infections suspectées ou avérées dues à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa ) et les infections très sévères (par exemple chez les patients neutropéniques hypertendus) à raison de 25/25 mg / kg toutes les 6 heures.

Population pédiatrique <1 an

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins d’un an.

Population pédiatrique avec insuffisance rénale

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (créatininémie> 2 mg / dl). Voir la section 4.4.

Méthode d’administration

Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué et dilué davantage (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6) avant l’administration. Chaque dose de ≤ 500 mg / 500 mg doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 20 à 30 minutes. Chaque dose> 500 mg / 500 mg doit être administrée pendant 40 à 60 minutes. Chez les patients qui développent des nausées pendant la perfusion, le débit de perfusion peut être ralenti.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien de carbapénème.

• Hypersensibilité sévère (par ex. Réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’agent antibactérien bêta-lactame (p. Ex. Pénicillines ou céphalosporines).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Le choix de l’imipénème / cilastatine pour traiter un patient individuel doit tenir compte de l’opportunité d’utiliser un antibactérien carbapénème basé sur des facteurs tels que la gravité de l’infection, la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens appropriés et le risque de sélection de carbapénème. bactéries résistantes.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois mortelles ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par bêta-lactamines. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents de sensibilité à plusieurs allergènes. Avant de commencer le traitement par Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion, il convient de rechercher avec soin les réactions d’hypersensibilité aux carbapénèmes, pénicillines, céphalosporines, autres bêta-lactamines et autres allergènes (voir rubrique 4.3). Si une réaction allergique à l’association imipénème / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion survient, cesser immédiatement le traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent un traitement d’urgence immédiat.

Hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l’imipénème / cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (comme une augmentation des transaminases, une insuffisance hépatique et une hépatite fulminante).

Utilisation chez les patients atteints d’une maladie hépatique: les patients présentant des troubles hépatiques préexistants doivent être surveillés pendant le traitement par imipénème / cilastatine. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Un test de Coombs direct ou indirect positif peut survenir pendant le traitement par imipénème / cilastatine.

Spectre antibactérien

Le spectre antibactérien de l’imipénème / cilastatine doit être pris en compte, en particulier dans les cas mettant en danger la vie, avant d’entreprendre un traitement empirique. En outre, en raison de la sensibilité limitée des agents pathogènes spécifiques associés, par exemple, aux infections bactériennes de la peau et des tissus mous, à l’imipénème / cilastatine, des précautions doivent être prises. L’utilisation de l’imipénème / cilastatine ne convient pas au traitement de ces types d’infections à moins que l’agent pathogène soit déjà documenté et connu comme étant sensible ou que l’on soupçonne très fortement que le ou les pathogènes les plus probables conviendraient au traitement. L’utilisation concomitante d’un agent anti-MRSA approprié peut être indiquée lorsque des infections à SARM sont suspectées ou impliquées dans les indications approuvées. L’utilisation concomitante d’un aminoglycoside peut être indiquée lorsque des infections à Pseudomonas aeruginosa sont suspectées ou prouvées être impliquées dans les indications approuvées (voir rubrique 4.1).

Interaction avec l’acide valproïque

L’utilisation concomitante d’imipénème / cilastatine et d’acide valproïque / valproate de sodium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Clostridium difficile

Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec l’imipénème / cilastatine et avec presque tous les autres agents antibactériens et peuvent aller d’une gravité légère à une gravité potentiellement mortelle. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui développent une diarrhée pendant ou après l’utilisation de l’imipénème / cilastatine (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par imipénème / cilastatine et l’administration d’un traitement spécifique du Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Méningite

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion n’est pas recommandé pour le traitement de la méningite.

Insuffisance rénale

L’imipénem-cilastatine s’accumule chez les patients ayant une fonction rénale réduite. Des effets indésirables touchant le SNC peuvent survenir si la dose n’est pas ajustée à la fonction rénale, voir la rubrique 4.2 et la sous-rubrique «Système nerveux central» de cette section.

Système nerveux central

Des effets indésirables touchant le SNC, tels qu’une activité myoclonique, des états confusionnels ou des convulsions, ont été signalés, surtout lorsque les doses recommandées en fonction de la fonction rénale et du poids corporel ont été dépassées. Ces expériences ont été rapportées le plus souvent chez des patients présentant des troubles du système nerveux central (par exemple des lésions cérébrales ou des antécédents de convulsions) et / ou une fonction rénale compromise chez laquelle l’accumulation des entités administrées pourrait se produire. Par conséquent, une adhésion étroite aux schémas posologiques recommandés est particulièrement recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.2). Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients présentant un trouble épileptique connu.

Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants présentant des facteurs de risque connus de crises épileptiques, ou à un traitement concomitant par des médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Si des tremblements focaux, des myoclonies ou des convulsions surviennent, les patients doivent être évalués neurologiquement et placés sous traitement anticonvulsivant s’ils n’ont pas déjà été institués. Si les symptômes du SNC persistent, la dose d’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion doit être diminuée ou interrompue.

Les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 5 ml / min / 1,73 m 2 ne doivent pas recevoir d’Imipénem / Cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion à moins qu’une hémodialyse ne soit instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, l’association imipénème / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion est recommandée uniquement lorsque le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’utilisation d’Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion chez les enfants de moins de 1 an ou les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (créatinine sérique> 2 mg / dl). Voir aussi ci-dessus sous Système nerveux central .

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion

Ce médicament contient 1,6 mmol (ou 37,6 mg) de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des crises généralisées ont été signalées chez des patients ayant reçu du ganciclovir et de l’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de manière concomitante à moins que le bénéfice potentiel ne l’emporte sur les risques.

Des diminutions des taux d’acide valproïque qui peuvent tomber en dessous de la plage thérapeutique ont été rapportées lorsque l’acide valproïque était co-administré avec des agents carbapénèmes. Les niveaux d’acide valproïque abaissés peuvent conduire à un contrôle inadéquat des crises; par conséquent, l’utilisation concomitante d’imipénème et d’acide valproïque / valproate de sodium n’est pas recommandée et d’autres traitements antibactériens ou anticonvulsifs doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques avec la warfarine peut augmenter ses effets anti-coagulants.

De nombreux cas d’augmentation des effets anticoagulants des agents anticoagulants administrés par voie orale, y compris la warfarine, ont été rapportés chez des patients recevant simultanément des agents antibactériens. Le risque peut varier avec l’infection sous-jacente, l’âge et l’état général du patient, de sorte que la contribution de l’antibiotique à l’augmentation de l’INR (rapport international normalisé) est difficile à évaluer. Il est recommandé de surveiller fréquemment l’INR pendant et peu après l’administration concomitante d’antibiotiques et d’un anticoagulant oral.

L’administration concomitante d’Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion et de probénécide a entraîné une augmentation minime des taux plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénème. La récupération urinaire de l’imipénème actif (non métabolisé) a diminué jusqu’à environ 60% de la dose lorsque l’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion a été administré avec du probénécide. L’administration concomitante d’Imipenem / Cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion et de probénécide a doublé le taux plasmatique et la demi-vie de la cilastatine, mais n’a eu aucun effet sur la récupération urinaire de la cilastatine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’utilisation de l’imipénème / cilastatine chez les femmes enceintes.

Des études chez le singe gravide ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel:

L’imipénème et la cilastatine sont excrétés dans le lait maternel en petites quantités. Une faible absorption de l’un ou l’autre composé se produit après l’administration orale. Par conséquent, il est peu probable que l’enfant allaitant soit exposé à des quantités significatives. Si l’utilisation d’Imipenem / Cilastatin 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion est jugée nécessaire, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au risque possible pour l’enfant.

La fertilité:

Il n’y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par l’imipénème / cilastatine sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, certains effets secondaires (hallucinations, vertiges, somnolence et vertiges) associés à ce produit peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques incluant 1 723 patients traités par l’association imipénème / cilastatine intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés au moins possiblement liés au traitement étaient des nausées (2,0%), des diarrhées (1,8%), des vomissements (1,5%), des éruptions cutanées (0,9%). %), fièvre (0,5%), hypotension (0,4%), convulsions (0,4%) (voir rubrique 4.4), vertiges (0,3%), prurit (0,3%), urticaire (0,2%), somnolence (0,2%). De même, les effets indésirables locaux les plus fréquemment rapportés ont été la phlébite / thrombophlébite (3,1%), la douleur au site d’injection (0,7%), l’érythème au site d’injection (0,4%) et l’induration veineuse (0,2%). Des augmentations des transaminases sériques et de la phosphatase alcaline sont également fréquemment rapportées.

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les études cliniques ou pendant l’expérience post-marketing.

Tous les effets indésirables sont listés dans la classe de systèmes d’organes et la fréquence: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

La fréquence

un événement

Infections et infestations

Rare

colite pseudomembraneuse, candidose

Très rare

gastro-entérite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

éosinophilie

Rare

pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, thrombocytose

Rare

agranulocytose

Très rare

l’anémie hémolytique, la dépression de la moelle osseuse

Troubles du système immunitaire

Rare

réactions anaphylactiques

Troubles psychiatriques

Rare

les perturbations psychiques, y compris les hallucinations et les états confusionnels

Troubles du système nerveux

Rare

convulsions, activité myoclonique, vertiges, somnolence

Rare

encéphalopathie, paresthésie, tremblement focal, perversion du goût

Très rare

aggravation de la myasthénie, mal de tête

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

perte auditive

Très rare

vertiges, acouphènes

Troubles cardiaques

Très rare

cyanose, tachycardie, palpitations

Troubles vasculaires

Commun

thrombophlébite

Rare

hypotension

Très rare

rinçage

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare

dyspnée, hyperventilation, douleur pharyngée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

diarrhée, vomissements, nausées

Les nausées et / ou les vomissements liés au médicament semblent survenir plus fréquemment chez les patients granulocytopéniques que chez les patients non granulocytopéniques traités par l’imipénème / cilastatine.

Rare

coloration des dents et / ou de la langue

Très rare

colite hémorragique, douleur abdominale, brûlure d’estomac, glossite, hypertrophie papillaire de la langue, augmentation de la salivation

Troubles hépatobiliaires

Rare

insuffisance hépatique, hépatite

Très rare

hépatite fulminante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

éruption cutanée (exanthématique)

Rare

urticaire, prurit

Rare

syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice

Très rare

hyperhidrose, changements de texture de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare

polyarthralgie, douleur de la colonne vertébrale thoracique

Troubles rénaux et urinaires

Rare

insuffisance rénale aiguë, oligurie / anurie, polyurie, décoloration de l’urine (inoffensif et ne doit pas être confondu avec l’hématurie)

Le rôle de l’imipénème / cilastatine dans les modifications de la fonction rénale est difficile à évaluer, car des facteurs prédisposant à l’azotémie prérénale ou à une altération de la fonction rénale ont généralement été observés.

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare

prurit vulvaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

fièvre, douleur locale et induration au site d’injection, érythème au site d’injection

Très rare

malaise thoracique, asthénie / faiblesse

Enquêtes

Commun

augmentation des transaminases sériques, augmentation de la phosphatase alcaline sérique

Rare

Un test de Coombs direct positif, un temps de prothrombine prolongé, une diminution de l’hémoglobine, une augmentation de la bilirubine sérique, une élévation de la créatinine sérique, une élévation de l’azote uréique sanguin

Population pédiatrique (≥ 3 mois )

Dans les études portant sur 178 enfants de moins de 3 mois, les effets indésirables rapportés étaient comparables à ceux rapportés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage pouvant survenir correspondent au profil de réaction indésirable; ceux-ci peuvent inclure des convulsions, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage avec Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion.

L’imipénème / cilastatine sodique est hémodialysable. Cependant, l’utilité de cette procédure dans le paramètre de surdose est inconnue.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes.

Code ATC: J01D H51

Mécanisme d’action

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg poudre pour solution pour perfusion se compose de deux composants: l’imipénème et la cilastatine sodique dans un ratio de 1: 1 en poids.

L’imipénème, également appelé N-formimidoyl-thiénamycine, est un dérivé semi-synthétique de la thiénamycine, le composé d’origine produit par la bactérie filamenteuse Streptomyces cattleya .

L’imipénème exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne chez les bactéries Gram-positives et Gram-négatives par la liaison aux protéines de liaison à la pénicilline (PBP).

La cilastatine sodique est un inhibiteur compétitif, réversible et spécifique de la déshydropeptidase I, l’enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénème. Il est dépourvu d’activité antibactérienne intrinsèque et n’affecte pas l’activité antibactérienne de l’imipénème.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique (PK / PD)

Comme pour les autres agents antibactériens bêta-lactamines, il a été démontré que le moment auquel les concentrations d’imipénem dépassent la CMI (T> CMI) est le plus corrélé avec l’efficacité.

Mécanisme de résistance

La résistance à l’imipénème peut être due aux facteurs suivants:

– Diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison de la diminution de la production de porines)

– L’imipénème peut être activement retiré de la cellule avec une pompe d’efflux.

– Affinité réduite des PBP à l’imipénème

– L’imipénème est stable à l’hydrolyse par la plupart des bêta-lactamases, y compris les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries gram-positives et gram-négatives, à l’exception des bêta-lactamases hydrolysantes relativement rares des carbapénèmes. Les espèces résistantes aux autres carbapénèmes expriment généralement une co-résistance à l’imipénème. Il n’y a pas de résistance croisée entre l’imipénème et les agents des classes quinolone, aminoglycoside, macrolide et tétracycline.

Points d’arrêt

Les points de rupture EUCAST MIC de l’imipénème pour séparer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivants (v 1,1 2010-04-27):

– Enterobacteriaceae 1 : S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l

Pseudomonas spp. 2 : S ≤ 4 mg / l, R> 8 mg / l

Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l

Staphylococcus spp. 3 : inféré de la susceptibilité à la céfoxitine

Enterococcus spp.: S ≤4 mg / l, R> 8 mg / l

Streptococcus A, B, C, G: La susceptibilité aux bêta-lactamines des groupes A, B, C et G de streptocoques bêta-hémolytiques est déduite de la sensibilité à la pénicilline.

Streptococcus pneumoniae 4 : S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l

– Autres streptocoques 4 : S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l

Haemophilus influenzae 4 : S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l

Moraxalla catarrhalis 4 : S ≤ 2 mg / l, R> 2 mg / l

Neisseria gonorrhoeae : Il n’y a pas suffisamment de preuves que Neisseria gonorrhoeae est une bonne cible pour le traitement par l’imipénème.

– Anaérobies à Gram positif: S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l

– Anaérobies à Gram négatif: S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l

– Points de rupture non liés à l’espèce 5 : S ≤ 2 mg / l, R> 8 mg / l

1 Lesespèces Proteus et Morganella sont considérées comme des cibles médiocres pour l’imipénème.

2 Les points de rupture pour Pseudomonas se rapportent à une thérapie fréquente à forte dose (1g toutes les 6 heures).

3 La susceptibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

4 Les souches avec des valeurs de CMI supérieures au seuil de sensibilité sont très rares ou n’ont pas encore été rapportées. Les tests d’identification et de sensibilité aux antimicrobiens de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Jusqu’à ce qu’il y ait des preuves concernant la réponse clinique pour les isolats confirmés avec une CMI supérieure au seuil de résistance actuel, ils devraient être déclarés résistants.

5 Les points de rupture non liés à l’espèce ont été déterminés principalement sur la base des données PK / PD et sont indépendants des distributions de MIC d’espèces spécifiques. Ils ne doivent être utilisés que pour les espèces non mentionnées dans l’aperçu des points de rupture ou des notes de bas de page relatifs aux espèces.

Susceptibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Espèces communément sensibles:

Aérosols à Gram positif:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (sensible à la méthicilline) *

Staphylococcus coagulase négatif (sensible à la méthicilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Groupe Streptococcus viridians

Aérosols à Gram négatif:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Eschericia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Anaérobies à Gram positif:

Clostridium perfringens **

Peptostreptococcus spp. **

Anaérobies Gram négatif:

Bacteroides fragilis

Groupe de Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp

Veillonella spp

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut être un problème:

Aérosols à Gram négatif:

Acetinobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Espèces intrinsèquement résistantes:

Aérosols à Gram positif:

Enterococcus faecium

Aérosols à Gram négatif:

Quelques souches de Burkholderia cepacia (anciennement Pseudomonas cepacia )

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia , anciennement Pseudomonas maltophilia )

Autres:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

* Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’imipénème / cilastatine.

** Le point de rupture EUCAST non lié à l’espèce est utilisé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Imipénème

Concentrations plasmatiques

Chez des volontaires sains, la perfusion intraveineuse d’Imipénem / Cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour perfusion sur 20 minutes a entraîné des pics plasmatiques d’imipénem allant de 12 à 20 μg / ml pour la dose de 250 mg / 250 mg, de 21 à 58 μg / ml pour la dose de 500 mg / 500 mg et de 41 à 83 μg / ml pour la dose de 1000 mg / 1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes d’imipénem après les doses de 250 mg / 250 mg, de 500 mg / 500 mg et de 1000 mg / 1000 mg étaient de 17, 39 et 66 μg / ml, respectivement. À ces doses, les taux plasmatiques d’imipénème diminuent en dessous de 1 μg / ml ou moins en quatre à six heures.

Distribution

La liaison de l’imipénème aux protéines sériques humaines est d’environ 20%.

Biotransformation et élimination

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénème est métabolisé dans les reins par la déshydropeptidase-I. La récupération urinaire individuelle variait de 5 à 40%, avec une récupération moyenne de 15 à 20% dans plusieurs études.

La cilastatine est un inhibiteur spécifique de l’enzyme déshydropeptidase-I et inhibe efficacement le métabolisme de l’imipénème, de sorte que l’administration concomitante d’imipénème et de cilastatine permet d’obtenir des taux thérapeutiques antibactériens d’imipénème dans l’urine et le plasma.

La demi-vie plasmatique de l’imipénème était d’une heure. Environ 70% de l’antibiotique administré a été retrouvé intact dans les urines dans les dix heures et aucune autre excrétion urinaire d’imipénème n’a été détectée. Les concentrations urinaires d’imipénème ont dépassé 10 μg / ml pendant jusqu’à huit heures après l’administration d’une dose de 500 mg / 500 mg de poudre pour solution injectable imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg. Le reste de la dose administrée a été récupéré dans l’urine sous forme de métabolites antibactériens inactifs, et l’élimination fécale de l’imipénème était essentiellement nulle.

Aucune accumulation d’imipénème dans le plasma ou l’urine n’a été observée avec des schémas thérapeutiques d’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour perfusion, administrés toutes les six heures, chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Cilastatin

Concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques maximales de cilastatine, après une perfusion intraveineuse de 20 minutes d’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour perfusion, variaient de 21 à 26 μg / ml pour la dose de 250 mg / 250 mg, de 21 à 55 μg / ml pour la dose de 500 mg / 500 mg et de 56 à 88 μg / ml pour la dose de 1000 mg / 1000 mg. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de cilastatine après les doses de 250 mg / 250 mg, de 500 mg / 500 mg et de 1000 mg / 1000 mg étaient respectivement de 22, 42 et 72 μg / ml.

Distribution

La liaison de la cilastatine aux protéines sériques humaines est d’environ 40%.

Biotransformation et élimination

La demi-vie plasmatique de la cilastatine est d’environ une heure. Approximativement 70-80% de la dose de cilastatine a été retrouvée inchangée dans l’urine sous forme de cilastatine dans les 10 heures suivant l’administration de poudre d’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg pour solution pour perfusion. Aucune autre cilastatine n’est apparue dans l’urine par la suite. Environ 10% ont été trouvés comme le métabolite N-acétyle, qui a une activité inhibitrice contre la déshydropeptidase comparable à celle de la cilastatine. L’activité de la déshydropeptidase-I dans le rein est revenue à des niveaux normaux peu de temps après l’élimination de la cilastatine du flux sanguin.

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique de 250 mg / 250 mg d’imipénem / 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion, l’aire sous la courbe (ASC) de l’imipénème a augmenté de 1,1, de 1,9 et de 2,7 (Clairance de la créatinine (CrCl) 50-80 ml / min / 1,73 m 2 ), insuffisance rénale modérée (CrCl 30- <50 ml / min / 1,73 m 2 ) et grave (CLCR <30 ml / min / 1,73 m 2 ) , respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCL> 80 ml / min / 1,73 m 2 ), et les ASC pour la cilastatine ont augmenté de 1,6 fois, de 2 fois et de 6,2 fois chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère. atteinte, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Après une injection intraveineuse unique de 250 mg / 250 mg de poudre pour solution injectable imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg administrée 24 heures après l’hémodialyse, les ASC de l’imipénème et de la cilastatine étaient respectivement 3,7 fois et 16,4 fois plus élevées que chez les sujets fonction rénale normale. La récupération urinaire, la clairance rénale et la clairance plasmatique de l’imipénème et de la cilastatine diminuent avec la diminution de la fonction rénale après l’administration intraveineuse de poudre d’imipénem / cilastatine 500 mg / 500 mg pour solution pour perfusion. Un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’imipénem chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été établie. En raison de l’importance limitée du métabolisme hépatique de l’imipénème, on ne s’attend pas à ce que sa pharmacocinétique soit affectée par une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Patients pédiatriques

La clairance moyenne (CL) et le volume de distribution (Vdss) de l’imipénem étaient environ 45% plus élevés chez les patients pédiatriques (de 3 mois à 14 ans) que chez les adultes. L’ASC pour l’imipénème après l’administration de 15/15 mg / kg par poids corporel d’imipénem / cilastatine à des patients pédiatriques était supérieure d’environ 30% à celle observée chez les adultes recevant une dose de 500 mg / 500 mg. À la dose la plus élevée, l’exposition après l’administration de 25/25 mg / kg d’imipénem / cilastatine aux enfants était supérieure de 9% à celle observée chez les adultes recevant une dose de 1 000 mg / 1 000 mg.

Personnes âgées

Chez les volontaires âgés en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans ayant une fonction rénale normale pour leur âge), la pharmacocinétique d’une dose unique d’Imipénem / Cilastatine 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion 500 mg / 500 mg administrée par voie intraveineuse sur 20 minutes était cohérente avec ceux attendus chez les sujets présentant une légère insuffisance rénale pour lesquels aucune modification de la dose n’est jugée nécessaire. Les demi-vies plasmatiques moyennes de l’imipénème et de la cilastatine étaient respectivement de 91 ± 7,0 minutes et de 69 ± 15 minutes. Les doses multiples n’ont aucun effet sur la pharmacocinétique de l’imipénème ou de la cilastatine et aucune accumulation d’imipénème / cilastatine n’a été observée (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Des études chez l’animal ont montré que la toxicité produite par l’imipénème, en tant qu’entité unique, se limitait au rein. L’administration concomitante de cilastatine et d’imipénème dans un rapport de 1: 1 a empêché les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez les lapins et les singes. Les données disponibles suggèrent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénème dans les cellules tubulaires.

Une étude tératologique chez des singes cynomolgus gravides recevant de l’imipénem-cilastatine sodique à des doses de 40/40 mg / kg / jour (bolus intraveineux) a entraîné une toxicité maternelle: vomissements, inappétence, perte de poids corporel, diarrhée, avortement et décès dans certains cas. . Lorsque des doses d’imipénem-cilastatine sodique (environ 100/100 mg / kg / jour ou environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne habituelle recommandée) ont été administrées à des rates cynomolgus gravides à un débit de perfusion intraveineuse intolérance (vomissements occasionnels), pas de mortalité maternelle, pas de signe de tératogénicité, mais une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Des études à long terme chez l’animal n’ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel carcinogène de l’imipénème-cilastatine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydrogénocarbonate de sodium.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec une solution de lactate.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 années

Après reconstitution:

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser deux heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon de poudre sèche pour imipénème / cilastatine 500 mg / 500 mg pour solution pour perfusion ne nécessitant aucune condition spéciale de conservation

Ne pas congeler la solution reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

L’imipénème / cilastatine 500 mg est disponible dans des flacons en verre incolore de type III d’une capacité de 20 ml, bouchés avec des bouchons en caoutchouc bromobutyle de 20 mm de diamètre et avec un capuchon rabattable.

Pack tailles:

1 flacon de 500 mg

Flacon de 10 x 500 mg

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon est à usage unique seulement.

Préparation de la solution intraveineuse

Le tableau suivant est fourni pour plus de commodité dans la reconstitution de l’Imipénem / Cilastatine 500 mg / 500 mg de poudre pour solution pour perfusion pour perfusion intraveineuse.

Force

Volume recommandé de diluant ajouté (ml)

Concentration approximative d’imipénème (mg / ml)

Imipénème / Cilastatine 500 mg

100

5

Reconstitution de Imipenem / Cilastatin 500mg:

Le contenu des flacons doit être dissous et transféré dans une solution de perfusion appropriée pour atteindre un volume final de 100 ml.

Une procédure suggérée consiste à ajouter environ 10 ml de la solution de perfusion appropriée (voir «Compatibilité et stabilité») au flacon. Bien agiter et transférer la suspension résultante dans le récipient de solution de perfusion.

ATTENTION: LA SUSPENSION N’EST PAS POUR UNE INFUSION DIRECTE.

Répétez l’opération avec 10 ml supplémentaires de la solution pour perfusion afin d’assurer le transfert complet du contenu du flacon dans le récipient de solution pour perfusion. Prendre à 100,0 avec la même solution de perfusion. Le mélange résultant doit être agité jusqu’à l’obtention d’une solution limpide.

La concentration de la solution reconstituée en suivant la procédure ci-dessus est d’environ 5 mg / ml pour l’imipénème et la cilastatine.

La solution reconstituée doit être attendue visuellement pour les particules et la décoloration avant l’administration. Une fois reconstituée, l’Imipénem / Cilastatin 500 mg / 500 mg Poudre pour solution pour perfusion s’échelonne de l’incolore au jaune. La variation de couleur dans cette gamme n’affecte pas la puissance du produit.

Compatibilité et stabilité

Les solutions reconstituées doivent être utilisées immédiatement.

L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser deux heures.

Imipenem / Cilastatin 500mg / 500mg Poudre pour solution pour perfusion peut être reconstitué dans une solution de WFI ou de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjordur

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0112

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/08/2010

14/10/2014

10. Date de révision du texte

14/10/2014