Ifosfamide injection 2g


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1. Nom du médicament

Ifosfamide Injection 2g

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 2 g d’ifosfamide.

Une fois reconstitué comme indiqué, chaque millilitre de concentré contient 80 mg d’ifosfamide

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour concentré pour solution pour perfusion.

Poudre blanche.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’ifosfamide est un médicament cytotoxique pour le traitement de la maladie maligne. En tant qu’agent unique, il a produit avec succès des rémissions objectives dans un large éventail de conditions malignes. L’ifosfamide est également fréquemment utilisé en association avec d’autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie et la chirurgie.

Enfants et adolescents – voir rubrique 5.1 – Population pédiatrique

4.2 Posologie et mode d’administration

L’ifosfamide ne doit être administré que s’il existe des moyens de surveiller régulièrement les paramètres cliniques, biochimiques et hématologiques avant, pendant et après l’administration et sous la direction d’un service spécialisé en oncologie par des médecins expérimentés avec ce médicament.

Le dosage doit être individualisé. Les doses et la durée du traitement et / ou les intervalles de traitement dépendent de l’indication thérapeutique, du schéma d’une polythérapie, de l’état général de santé du patient et de la fonction des organes, ainsi que des résultats de la surveillance en laboratoire.

En association avec d’autres agents de toxicité similaire, une réduction ou une extension de la dose des intervalles sans traitement peut s’avérer nécessaire.

Méthode d’administration

Un guide des schémas posologiques utilisés pour la plupart des indications est donné ci-dessous:

a) 8 – 12 g / m², fractionnés de manière égale en doses uniques quotidiennes sur 3 à 5 jours toutes les 2 à 4 semaines.

b) 5 – 6 g / m² (maximum 10 g) administré en perfusion de 24 heures toutes les 3 – 4 semaines.

La fréquence de la dose est déterminée par le degré de myélosuppression et le temps nécessaire pour récupérer une fonction adéquate de la moelle osseuse. Le nombre habituel de cours donnés est de 4, mais jusqu’à 7 cours (6 par 24 heures d’infusion) ont été donnés. Un nouveau traitement a été administré après une rechute.

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse afin de réduire le risque de toxicité urothéliale. Voir la section 4.4.

Pour la prophylaxie de la cystite hémorragique, l’ifosfamide doit être utilisé en association avec le mesna.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques d’ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. Ex., Neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et devrait être pris en compte lors de la détermination du dosage chez ces patients. Voir la section 4.3.

L’ifosfamide et ses métabolites sont dialysables.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique, en particulier si elle est sévère, peut être associée à une diminution de l’activation de l’ifosfamide. Cela peut altérer l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. La baisse de l’albumine sérique et l’insuffisance hépatique sont également considérées comme des facteurs de risque de développement d’une toxicité du SNC. L’insuffisance hépatique peut augmenter la formation d’un métabolite qui est soupçonné de causer ou de contribuer à la toxicité du SNC et contribue également à la néphrotoxicité. Cela doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée. Voir la section 4.3.

Utilisation chez les patients pédiatriques

Chez les enfants, le dosage et l’administration doivent être déterminés par le type de tumeur, le stade de la tumeur, l’état général du patient, tout traitement cytotoxique antérieur et si la chimiothérapie ou la radiothérapie doit être administrée simultanément. Les essais cliniques ont impliqué des doses de:

a) 5 g / m² sur 24 heures

b) 9 g / m² également fractionnés en doses uniques quotidiennes sur 5 jours

c) 9 g / m² en perfusion continue pendant 72 heures – répété à trois intervalles hebdomadaires .

Utilisation chez les patients âgés

En général, la sélection de la dose chez un patient âgé doit être prudente, reflétant la fréquence plus élevée d’une diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux (voir rubrique 5.2).

Administration:

L’ifosfamide est inerte jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes dans le foie. Cependant, une manipulation sûre est nécessaire et des conseils sont inclus dans les précautions pharmaceutiques. Le contenu sec d’une fiole devrait être dissous dans l’eau pour injections comme suit:

Flacon de 2 g: ajouter 25 ml d’eau pour préparations injectables

La solution résultante de 8% d’ifosfamide ne devrait pas être injectée directement dans la veine. La solution peut être:

1. dilué à moins de 4% de solution et injecté directement dans la veine, avec le patient en décubitus dorsal.

2. perfusé dans une solution saline à 5% de dextrose ou une solution saline normale pendant 30 à 120 minutes.

3. injecté directement dans une perfusion rapide,

4. composé de 3 x 1 litres de dextrose-solution saline ou de solution saline normale et perfusé pendant 24 heures. Chaque litre doit être administré en huit heures et doit être fraîchement préparé immédiatement avant la perfusion.

Il faut veiller à ce qu’il n’y ait pas d’extravasation. Cependant, en cas de survenue de lésions tissulaires locales, aucune mesure particulière n’est nécessaire. Des injections intraveineuses répétées de fortes doses d’Ifosfamide ont entraîné une irritation locale.

Mesna devrait être utilisé pour prévenir la toxicité urothéliale.

Lorsque l’ifosfamide est utilisé comme bolus iv, des doses accrues de mesna sont recommandées chez les enfants, les patients dont l’urothélium peut être endommagé par des traitements antérieurs et ceux qui ne sont pas suffisamment protégés par la dose standard de mesna.

Le patient doit être bien hydraté et maintenu dans l’équilibre hydrique, les fluides de remplacement étant donnés comme nécessaire pour y parvenir. L’apport liquidien des patients sous régime intermittent doit être d’au moins 2 litres en 24 heures. Comme l’ifosfamide peut exercer un effet antidiurétique, un diurétique peut être nécessaire pour assurer un débit urinaire adéquat.

L’urine doit être analysée en laboratoire avant et à la fin de chaque traitement, et le patient doit être surveillé à intervalles réguliers (toutes les 4 heures si possible) pendant toute la durée du traitement afin de détecter tout signe de protéinurie et d’hématurie. Le patient doit être avisé de signaler tout signe ou symptôme de cystite. L’ifosfamide doit être évité chez les patients atteints de cystite, quelle qu’en soit la cause, jusqu’à ce qu’il ait été traité.

Les antiémétiques administrés avant, pendant et après le traitement peuvent réduire les nausées et les vomissements. L’hygiène buccale est importante.

Si la numération leucocytaire est inférieure à 4 000 / mm³ ou si la numération plaquettaire est inférieure à 100 000 / mm³, le traitement par Ifosfamide doit être suspendu jusqu’à ce que la numération globulaire redevienne normale.

Il ne doit y avoir aucun signe ou symptôme de toxicité urothéliale ou d’insuffisance rénale ou hépatique avant le début de chaque traitement par Ifosfamide.

4.3 Contre-indications

L’ifosfamide est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité connue à l’ifosfamide. Voir la section 4.4

• obstruction de l’écoulement urinaire.

• altération sévère de la fonction de la moelle osseuse (en particulier chez les patients préalablement traités par des agents cytotoxiques ou par radiothérapie)

• inflammation de la vessie (cystite)

• altération de la fonction rénale

• insuffisance hépatique

• infections aiguës

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Chez les patients individuels, les facteurs de risque de toxicité de l’ifosfamide et leurs séquelles décrites ici et dans d’autres sections peuvent constituer des contre-indications. Dans de telles situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire. Les réactions défavorables, selon leur sévérité, peuvent exiger la modification de dosage ou l’arrêt du traitement

AVERTISSEMENTS

Myélosuppression, Immunosuppression, Infections

Le traitement par l’ifosfamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression significative des réponses immunitaires, ce qui peut entraîner des infections sévères. L’issue fatale de la myélosuppression associée à l’ifosfamide a été rapportée.

L’administration d’ifosfamide est normalement suivie d’une réduction du nombre de leucocytes. Le nadir de la numération leucocytaire tend à être atteint approximativement au cours de la deuxième semaine après l’administration. Par la suite, le nombre de leucocytes augmente à nouveau.

Une myélosuppression sévère et une immunosuppression doivent être attendues en particulier chez les patients prétraités avec et / ou recevant une chimiothérapie concomitante / des agents hématotoxiques, des immunosuppresseurs et / ou une radiothérapie (voir rubrique 4.5).

Lorsque cela est indiqué, l’utilisation d’agents stimulant l’hématopoïèse (facteurs stimulant la colonisation et stimulants de l’érythropoïèse) peut être envisagée pour réduire le risque de complications myélosuppressives et / ou faciliter l’administration de la dose prévue. Pour l’information sur une interaction potentielle avec G-CSF et GM-CSF (facteur de colonystimulating de granulocyte, granulocyte macrophage colony-stimulating factor) (voir la section 4.5).

Le risque de myélosuppression dépend de la dose et augmente avec l’administration d’une seule dose élevée par rapport à l’administration fractionnée.

Le risque de myélosuppression est augmenté chez les patients ayant une fonction rénale réduite.

L’immunosuppression sévère a conduit à des infections graves, parfois mortelles. Les infections rapportées avec l’ifosfamide comprennent les pneumonies, ainsi que d’autres infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Une septicémie et un choc septique ont également été rapportés.

Les infections latentes peuvent être réactivées. Chez les patients traités par ifosfamide, une réactivation a été rapportée pour diverses infections virales.

Une surveillance hématologique étroite est recommandée. Le nombre de globules blancs, le nombre de plaquettes et le taux d’hémoglobine doivent être mesurés avant chaque administration et à des intervalles appropriés après l’administration.

Toxicité du système nerveux central, neurotoxicité

L’administration d’ifosfamide peut entraîner une toxicité du SNC et d’autres effets neurotoxiques (voir rubrique 4.8).

La neurotoxicité de l’ifosfamide peut se manifester de quelques heures à quelques jours après la première administration et, dans la plupart des cas, elle disparaît dans les 48 à 72 heures suivant l’arrêt de l’ifosfamide. Les symptômes peuvent persister pendant de longues périodes. À l’occasion, la récupération a été incomplète. L’issue fatale de la toxicité du SNC a été rapportée.

La récurrence de la toxicité du SNC après plusieurs traitements sans incident a été rapportée.

La toxicité du SNC semble être dépendante de la dose.

Les autres facteurs de risque qui ont été démontrés ou discutés dans la littérature comprennent:

– Dysfonction rénale, élévation de la créatinine sérique

– Faible albumine sérique

– Dysfonction hépatique

– Faible bilirubine, faibles taux d’hémoglobine, diminution du nombre de globules blancs

– Acidose, bicarbonate sérique faible

– Déséquilibres électrolytiques, hyponatrémie et sécrétion inappropriée d’ADH (vasopressine), faible apport hydrique

– Présence de métastases cérébrales, maladie du SNC antérieure, irradiation cérébrale

– Sclérose cérébrale, vasculopathie périphérique

– Présence d’une tumeur au bas de l’abdomen, maladie abdominale volumineuse

– Mauvais état de performance, âge avancé

– Obésité, sexe féminin

– Interactions avec d’autres médicaments (par exemple, aprépitant, inhibiteurs du CYP3A4), alcool, abus de drogues ou prétraitement avec le cisplatine

Si une encéphalopathie se développe, l’administration d’ifosfamide doit être interrompue.

Des publications rapportent l’utilisation réussie et non réussie du bleu de méthylène pour le traitement et la prophylaxie de l’encéphalopathie associée à l’ifosfamide.

En raison du potentiel d’effets additifs, les médicaments agissant sur le SNC (tels que les antiémétiques, les sédatifs, les narcotiques ou les antihistaminiques) doivent être utilisés avec une prudence particulière ou, si nécessaire, être interrompus en cas d’encéphalopathie induite par l’ifosfamide.

Toxicité rénale et urothéliale

L’ifosfamide est à la fois néphrotoxique et urotoxique.

La fonction rénale glomérulaire et tubulaire doit être évaluée et vérifiée avant le début du traitement, ainsi que pendant et après le traitement.

Une surveillance clinique étroite des chimies du sérum et de l’urine, y compris le phosphore, le potassium et d’autres paramètres de laboratoire appropriés pour l’identification de la néphrotoxicité et de la toxicité urothéliale est recommandée, voir rubrique 4.3.

Effets néphrotoxiques

L’issue fatale de la néphrotoxicité a été documentée.

Les troubles de la fonction rénale (glomérulaire et tubulaire) suivant l’administration d’ifosfamide sont très fréquents. (Voir 4.8).

Le développement d’un syndrome ressemblant à SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique) a été rapporté avec l’ifosfamide.

Des lésions tubulaires peuvent apparaître au cours du traitement, des mois ou même des années après l’arrêt du traitement.

Un dysfonctionnement glomérulaire ou tubulaire peut se résorber avec le temps, demeurer stable ou progresser sur une période de plusieurs mois ou plusieurs années, même après l’achèvement du traitement par l’ifosfamide.

Le risque de développer des manifestations cliniques de néphrotoxicité est augmenté avec, par exemple:

– grandes doses cumulatives d’ifosfamide

– insuffisance rénale préexistante

– traitement antérieur ou concomitant avec des agents potentiellement néphrotoxiques

– plus jeune chez les enfants

– réduction de la réserve de néphrons comme chez les patients atteints de tumeurs rénales et ceux ayant subi une radiothérapie rénale ou une néphrectomie unilatérale.

Effets urothéliaux

L’administration d’ifosfamide est associée à des effets urotoxiques, qui peuvent être réduits par l’utilisation prophylactique du mesna.

Une cystite hémorragique nécessitant une transfusion sanguine a été rapportée avec l’ifosfamide.

Le risque de cystite hémorragique dépend de la dose et augmente avec l’administration de doses uniques élevées par rapport à l’administration fractionnée.

Une cystite hémorragique après une dose unique d’ifosfamide a été rapportée.

Avant de commencer le traitement, il est nécessaire d’exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires.

Pendant ou immédiatement après l’administration, des quantités adéquates de liquide doivent être ingérées ou perfusées pour forcer la diurèse afin de réduire le risque de toxicité urinaire.

L’ifosfamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients présentant des infections urinaires actives.

Le rayonnement passé ou concomitant du traitement de la vessie ou du busulfan peut augmenter le risque de cystite hémorragique.

Cardiotoxicité, utilisation chez les patients atteints de cardiopathie

L’issue fatale de la cardiotoxicité associée à l’ifosfamide a été rapportée.

Le risque de développer des effets cardiotoxiques dépend de la dose. Il est augmenté chez les patients ayant un traitement antérieur ou concomitant avec d’autres agents cardiotoxiques ou des rayonnements de la région cardiaque et, éventuellement, une insuffisance rénale.

Une attention particulière doit être portée lorsque l’ifosfamide est utilisé chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients présentant une cardiopathie préexistante.

Les manifestations de cardiotoxicité signalées avec le traitement par ifosfamide (voir rubrique 4.8) comprennent:

– Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires, y compris tachycardie auriculaire / supraventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire sans pouls

– Diminution de la tension QRS et des changements STsegment ou T-wave

– Cardiomyopathie toxique conduisant à une insuffisance cardiaque avec congestion et hypotension

– Epanchement péricardique, péricardite fibrineuse et fibrose épicardique

Toxicité pulmonaire

Des cas de toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire ainsi que des issues fatales ont été rapportés. Une pneumopathie interstitielle et une fibrose pulmonaire ont été rapportées avec un traitement par ifosfamide.

Malignités secondaires

Comme pour tout traitement cytotoxique, le traitement par l’ifosfamide implique le risque de tumeurs secondaires et de leurs précurseurs. La malignité secondaire peut se développer plusieurs années après l’arrêt de la chimiothérapie.

Le risque d’altérations myélodysplasiques, dont certaines évoluent vers des leucémies aiguës, est accru.

Maladie hépatique veino-occlusive

Une hépatite veino-occlusive a été rapportée avec une chimiothérapie incluant l’ifosfamide et une complication connue avec un autre agent cytotoxique oxazaphosphorine.

Génotoxicité

Voir la section 4.6.

Effets sur la fertilité

Voir la section 4.6.

Patientes

Une aménorrhée a été rapportée chez des patients traités par ifosfamide. En outre, avec un autre agent cytotoxique oxazaphosphorine, une oligoménorrhée a été rapportée, voir rubrique 4.6.

Patients masculins

Les hommes traités par ifosfamide peuvent développer une oligospermie ou une azoospermie, voir rubrique 4.6.

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, sensibilité croisée

Des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes ont été rapportées en association avec l’ifosfamide.

Une sensibilité croisée entre les agents cytotoxiques de l’oxazaphosphorine a été rapportée.

Déficience de la cicatrisation des plaies

L’ifosfamide peut interférer avec la cicatrisation normale de la plaie.

Administration paravène

L’effet cytotoxique de l’ifosfamide se produit après son activation, qui se produit principalement dans le foie. Par conséquent, le risque de lésion tissulaire par administration paravène accidentelle est faible.

En cas d’administration paraveineuse accidentelle d’ifosfamide, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, la solution extravasculaire d’ifosfamide doit être aspirée avec la canule en place et d’autres mesures doivent être instaurées selon les cas.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère, une diminution de l’excrétion rénale peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques d’ifosfamide et de ses métabolites. Cela peut entraîner une toxicité accrue (p. Ex., Neurotoxicité, néphrotoxicité, hématotoxicité) et devrait être pris en compte lors de la détermination du dosage chez ces patients.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique, en particulier si elle est sévère, peut être associée à une diminution de l’activation de l’ifosfamide. Cela peut altérer l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. La baisse de l’albumine sérique et l’insuffisance hépatique sont également considérées comme des facteurs de risque de développement d’une toxicité du SNC. L’insuffisance hépatique peut augmenter la formation d’un métabolite qui est soupçonné de causer ou de contribuer à la toxicité du SNC et contribue également à la néphrotoxicité.

Cela doit être pris en compte lors de la sélection de la dose et de l’interprétation de la réponse à la dose sélectionnée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La co-administration prévue ou l’administration séquentielle d’autres substances ou traitements susceptibles d’augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (au moyen d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite une évaluation individuelle minutieuse du bénéfice attendu et des risques. Les patients recevant de telles associations doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes de toxicité pour permettre une intervention rapide.

Les patients traités par l’ifosfamide et les agents qui réduisent son activation doivent faire l’objet d’une surveillance en vue d’une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et de la nécessité d’ajuster la dose.

Une augmentation de l’hématotoxicité et / ou de l’immunosuppression peut résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Inhibiteurs de l’ECA: les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer une leucopénie.

– Carboplatine

– Cisplatine

– Natalizumab

L’augmentation de la cardiotoxicité peut résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Anthracyclines

– Irradiation de la région cardiaque

Une toxicité pulmonaire accrue peut résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Amiodarone

– G-CSF, GM-CSF (facteur de colonystimulation des granulocytes, facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages)

Une néphrotoxicité accrue peut résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Acyclovir

– Aminoglycosides

– Amphotéricine B

– Carboplatine

– Cisplatine

Un risque accru de développer une cystite hémorragique peut résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Busulfan

– Irradiation de la vessie

Les effets additifs sur le SNC peuvent résulter d’un effet combiné de l’ifosfamide et, par exemple:

– Antiémétiques

– Antihistaminiques

– Narcotiques

– Sédatifs

Inducteurs des enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p. Ex. Enzymes du cytochrome P450):

Le potentiel de formation accrue de métabolites responsables de la cytotoxicité et d’autres toxicités (en fonction des enzymes induites) doit être pris en compte en cas de traitement préalable ou concomitant avec, par exemple:

– Carbamazépine

– Corticostéroïdes

– Rifampin

– Phénobarbital

– Phénytoïne

– Millepertuis

Voir aussi l’aprépitant ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP 3A4: Une activation et un métabolisme réduits de l’ifosfamide peuvent altérer l’efficacité du traitement par l’ifosfamide. L’inhibition du CYP 3A4 peut également entraîner une augmentation de la formation d’un métabolite de l’ifosfamide associée au SNC et à la néphrotoxicité. Les inhibiteurs du CYP 3A4 comprennent:

– Kétoconazole

– Fluconazole

– Itraconazole

– Sorafenib

Voir aussi l’aprépitant ci-dessous.

Aprépitant: Les rapports suggèrent une augmentation de la neurotoxicité de l’ifosfamide chez les patients recevant une prophylaxie antiémétique avec l’aprépitant, qui est à la fois un inducteur et un inhibiteur modéré du CYP 3A4.

Docétaxel: Une toxicité gastro-intestinale accrue a été signalée lors de l’administration d’ifosfamide avant la perfusion de docétaxel.

Dérivés de la coumarine: Une augmentation de l’INR (augmentation du rapport international normalisé) a été rapportée chez des patients recevant de l’ifosfamide et de la warfarine.

Vaccins: On peut s’attendre à ce que les effets immunosuppresseurs de l’ifosfamide réduisent la réponse à la vaccination. L’utilisation de vaccins vivants peut entraîner une infection induite par le vaccin.

Tamoxifène: L’administration concomitante de tamoxifène et de chimiothérapie peut augmenter le risque de complications thromboemboliques.

Cisplatine: La perte auditive induite par le cisplatine peut être exacerbée par un traitement concomitant par l’ifosfamide (voir également les interactions ci-dessus).

Irinotécan: La formation du métabolite actif de l’irinotécan peut être réduite lorsque l’irinotécan est administré avec l’ifosfamide.

Alcool: Chez certains patients, l’alcool peut augmenter les nausées et les vomissements induits par l’ifosfamide.

L’administration concomitante d’agents antidiabétiques, tels que les sulfonylurées et l’ifosfamide, peut renforcer les effets hypoglycémiants des médicaments antérieurs.

Interactions théoriques de l’ifosfamide et de l’allopurinol entraînant une sévérité accrue de la dépression de la moelle osseuse.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il a été démontré que l’administration d’ifosfamide pendant l’organogenèse a un effet fœtotoxique chez les souris, les rats et les lapins et, par conséquent, peut causer des lésions fœtales lorsqu’elle est administrée à des femmes enceintes.

Il n’y a que très peu de données disponibles sur l’utilisation de l’ifosfamide pendant la grossesse chez les humains. Un retard de croissance fœtale et une anémie néonatale ont été signalés après une exposition à des chimiothérapies contenant de l’ifosfamide pendant la grossesse. Des déviations congénitales multiples ont été rapportées après utilisation pendant le premier trimestre de la grossesse. Les données animales obtenues avec le cyclophosphamide, un autre agent cytotoxique oxazaphosphorique, suggèrent qu’un risque accru de grossesse et de malformations échouées peut persister après l’arrêt de l’agent tant qu’il existe des ovocytes / follicules exposés à l’agent pendant l’une de leurs phases de maturation.

De plus, l’exposition au cyclophosphamide a provoqué des fausses couches, des malformations (après l’exposition au cours du premier trimestre) et des effets néonataux, notamment une leucopénie, une pancytopénie, une hypoplasie médullaire grave et une gastro-entérite.

Sur la base des résultats d’études animales, des rapports de cas humains et le mécanisme d’action de la substance, l’utilisation d’Ifosfamide pendant la grossesse, en particulier dans le premier trimestre, est déconseillée.

Dans chaque cas, les bénéfices du traitement devront être évalués par rapport aux risques possibles pour le fœtus.

Si l’ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en prenant ce médicament ou après le traitement, le patient devrait être informé du risque potentiel pour un fœtus.

Allaitement maternel

L’ifosfamide passe dans le lait maternel et peut provoquer une neutropénie, une thrombocytopénie, de faibles concentrations d’hémoglobine et de la diarrhée chez les enfants. L’ifosfamide est contre-indiqué pour l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’ifosfamide interfère avec l’ovogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer la stérilité chez les deux sexes.

Le développement de la stérilité semble dépendre de la dose d’ifosfamide, de la durée du traitement et de l’état de la fonction gonadique au moment du traitement.

L’ifosfamide peut provoquer une aménorrhée transitoire ou permanente chez les femmes et une oligospermie ou une azoospermie chez les hommes.

Patientes

Les femmes traitées à l’ifosfamide doivent être informées avant le traitement de la possibilité de conserver et de conserver leurs ovules.

Le risque d’aménorrhée induite par la chimiothérapie permanente est augmenté chez les femmes plus âgées.

Les filles traitées avec de l’ifosfamide pendant la prépubération peuvent développer des caractéristiques sexuelles secondaires normalement et avoir des règles régulières.

Les filles traitées avec de l’ifosfamide pendant la prépubescence ont ensuite conçu.

Les filles qui ont conservé leur fonction ovarienne à la fin du traitement courent un risque accru de ménopause prématurée.

Patients masculins

Les hommes traités par Ifosfamide doivent être informés avant le traitement de la possibilité de conserver les spermatozoïdes pré-produits conservés dans de bonnes conditions.

La fonction sexuelle et la libido ne sont généralement pas altérées chez ces patients.

Les garçons traités avec de l’ifosfamide pendant la prépubération peuvent développer normalement des caractéristiques sexuelles secondaires, mais peuvent présenter une oligospermie ou une azoospermie.

Un certain degré d’atrophie testiculaire peut survenir.

L’azoospermie peut être réversible chez certains patients, bien que la réversibilité puisse ne pas se produire plusieurs années après l’arrêt du traitement.

Les hommes traités avec l’ifosfamide ont ensuite engendré des enfants.

Génotoxicité

L’ifosfamide est génotoxique et mutagène dans les cellules germinales mâles et femelles. Par conséquent, les femmes ne devraient pas devenir enceintes et les hommes ne devraient pas concevoir un enfant pendant le traitement par l’ifosfamide.

Les femmes traitées par ifosfamide doivent prendre des mesures contraceptives pendant au moins 1 an après l’arrêt du traitement par ifosfamide.

Les hommes ne devraient pas concevoir un enfant jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.

Les femmes et les hommes sexuellement actifs devraient utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets secondaires potentiels sur le système nerveux central peuvent altérer transitoirement la capacité à faire fonctionner les machines et les véhicules à moteur.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables et les fréquences ci-dessous sont basés sur des publications décrivant l’expérience clinique avec l’administration fractionnée d’ifosfamide en monothérapie avec une dose totale de 4 à 12 g / m2 par traitement.

La fréquence ADR est basée sur l’échelle suivante: Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥1 / 100 – <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1,000 – <1/100), Rare (≥1 / 10,000 – <1/1000), Très rare (<1/10 000), Inconnu (effets indésirables rapportés après la commercialisation).

Système Organ Class (SOC)

Réaction indésirable

Catégorie de fréquence

INFECTIONS ET INFESTATIONS

Infections (y compris la réactivation des infections latentes)

Septicémie (choc septique) *

Commun

Pas connu

NEOPLASMES BÉNIGNES, MALIGNES ET NON SPÉCIFIÉS (Y COMPRIS CYCLES ET POLYPSES)

Tumeurs secondaires *

(y compris le carcinome des voies urinaires, le syndrome myélodysplasique, la leucémie aiguë, la leucémie lymphocytaire aiguë, le lymphome [lymphome non hodgkinien], le sarcome, le carcinome rénal, le cancer de la thyroïde)

Progressions des malignités sous-jacentes *

Pas connu

Pas connu

TROUBLES DU SANG ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE

Myélosuppression

– Leucopénie

– Thrombocytopénie *

– Anémie

– Agranulocytose

Hématotoxicité *

– Anémie hémolytique

– La méthémoglobinémie

Aplasie de la moelle osseuse fébrile

Coagulation intravasculaire disséminée

Syndrome hémolytique et urémique

L’anémie néonatale

Très commun

Très commun

Très commun

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE

Angioedème *

Réaction anaphylactique

Immunosuppression

Urticaire

Réaction d’hypersensibilité

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES ENDOCRINIENS

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Pas connu

LE METABOLISME ET LES TROUBLES NUTRITIONNELS

Diminution de l’appétit

Syndrome de lyse tumorale

Acidose métabolique

Hypokaliémie

Hypocalcémie

Hypophosphatémie

Hyperglycémie

Polydipsie

Commun

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES PSYCHIATRIQUES

Mutisme

Changement de statut mental (y compris la manie, la paranoïa, l’illusion, le délire, la catatonie, l’amnésie, l’attaque de panique)

Echolalie

Persévération

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX

Toxicité du système nerveux central

– Encéphalopathie

– Incontinence fécale

– État de mal épileptique * (convulsif et non convulsif)

– Trouble du mouvement

– Trouble extrapyramidal

– Troubles de la marche

– Dysarthrie

Neuropathie périphérique

– Hypoesthésie

– Paresthésie

Astérixis

Névralgie

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES DES YEUX

Déficience visuelle

Conjonctivite

Irritation de l’oeil

Pas connu

Pas connu

Pas connu

LES TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE

Surdité

vertige

Acouphène

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES CARDIAQUES

Cardiotoxicité *

Arythmie (y compris l’arythmie supraventriculaire et ventriculaire)

La fibrillation auriculaire

Contractions atriales prématurées

Bradycardie

Arrêt cardiaque*

Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque *

Hémorragie myocardique

Angine de poitrine

Cardiomyopathie * (y compris la cardiomyopathie congestive)

Electrocardiogramme ST-segment anormal

Inversion de l’onde T de l’électrocardiogramme

Electrocardiogramme QRS complexe anormal

Rare

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES VASCULAIRES

Hypotension

Embolie pulmonaire

Thrombose veineuse profonde

Syndrome de fuite capillaire

Vascularite

Hypertension

Flushing

Rare

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MEDIASTINAUX

Arrêt respiratoire*

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë*

Hypertension pulmonaire

Maladie pulmonaire interstitielle * (telle que manifestée par la fibrose pulmonaire)

Pneumopathie *

Œdème pulmonaire*

Épanchement pleural

Dyspnée

Hypoxie

La toux

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

PROBLÈMES GASTRO-INTESTINAUX

Nausées Vomissements

La diarrhée

Stomatite

Entérocolite

Pancréatite

Iléus

Hémorragie gastro-intestinale

Ulcération de la muqueuse

Constipation

Douleur abdominale

Hypersécrétion salivaire

Très commun

Rare

Rare

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES HÉPATOBILIERS

Hépatotoxicité

– Défaillance hépatique

Maladie hépatique veino-occlusive

Thrombose veineuse Portale

Hépatite cytolytique

Commun

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

LES TROUBLES TISSULAIRES CUTANÉS ET SOUS-CUTANÉS

Alopécie

Dermatite

Éruption papulaire

Nécrolyse épidermique toxique

Syndrome de Stevens-Johnson

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Dermatite de rappel de rayonnement

Nécrose cutanée

Gonflement du visage

Téméraire

Prurit

Érythème

Hyperpigmentation de la peau

Hyperhidrose

Trouble des ongles

Très commun

Rare

Rare

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES TISSULAIRES MUSCULO-SQUELETTIQUES ET CONJONCTIFS

Rhabdomyolyse

Ostéomalacie

Rachitisme

Retard de croissance

Myalgie

Arthralgie

Contractions musculaires

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES

Cystite hémorragique

Hématurie

Dysfonctionnement rénal*

– Insuffisance rénale aiguë

– L’insuffisance rénale chronique

– Aminoacidurie

– Phosphaturie

– Le syndrome de Fanconi

– Néphrite tubulo-interstitielle

Dégâts structuraux rénaux

Diabète insipide néphrogénique

Polyurie

Énurésie

Sentiment d’urine résiduelle

Très commun

Très commun

Très commun

Très commun

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

SYSTÈME REPRODUCTEUR ET TROUBLES DU SEIN

Infertilité

Échec ovarien

Ménopause prématurée

Aménorrhée

Trouble de l’ovulation

Azoospermie

Oligospermie

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

TROUBLES CONGÉNITAUX, FAMILIAUX ET GÉNÉTIQUES

Retard de croissance fœtale

Pas connu

TROUBLES GÉNÉRAUX ET CONDITIONS ADMINISTRATIVES DU SITE

Phlébite

Fatigue

Malaise

Échec multiorganisationnel *

Détérioration physique générale

Réactions au site d’injection / perfusion

Œdème

Douleur

Pyrexie

Des frissons

Commun

Rare

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

* y compris les résultats fatals

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicines authority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Schéma de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les conséquences graves du surdosage comprennent des manifestations de toxicités dose-dépendantes telles que la toxicité du SNC, la néphrotoxicité, la myélosuppression et la mucite. Voir la section 4.4.

Les patients qui ont reçu un surdosage devraient être étroitement surveillés pour le développement de toxicités.

Aucun antidote spécifique à l’ifosfamide n’est connu.

Le surdosage doit être géré avec des mesures de soutien, y compris un traitement de pointe approprié pour toute infection concomitante, myélosuppression ou autre toxicité, si cela se produit.

L’ifosfamide ainsi que les métabolites de l’ifosfamide sont dialysables. Envisager l’hémodialyse en cas de surdosage sévère précoce, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

La prophylaxie de la cystite par le mesna peut être utile pour prévenir ou limiter les effets urotoxiques en cas de surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

L’ifosfamide est un antinéoplasique, un agent d’alkylation cytotoxique. C’est un promédicament et ne montre aucune activité cytotoxique in vitro jusqu’à ce qu’il soit activé par des enzymes microsomiques. L’activité cytotoxique de l’ifosfamide (alkylation des centres nucléophiles dans les cellules) est associée au cycle oxazaphosphorine activé hydroxylé sur l’atome C4 qui interagit avec la liaison ADN-ADN. Cette activité se manifeste par le blocage des phases S tardives et G2 précoces du cycle cellulaire.

Population pédiatrique

Le sarcome d’Ewing

Dans un essai contrôlé randomisé, 518 patients (87% de moins de 17 ans) atteints de sarcome d’Ewing, tumeur primitive neuro-ectodermique osseuse ou sarcome osseux primitif ont été randomisés en alternance ifosfamide / étoposide avec un traitement standard, ou en traitement standard seul. Chez ceux qui n’avaient pas de métastases à l’inclusion, il y avait une amélioration statistiquement significative de la survie à 5 ans chez les patients sous ifosfamide / étoposide (69%) par rapport à ceux traités par le traitement standard seul (54%). La survie globale à 5 ans était de 72% dans le groupe ifosfamide / étoposide comparé à 61% dans le groupe de traitement standard. Des toxicités similaires ont été observées dans les deux bras de traitement. Chez les patients ayant des métastases au départ, il n’y avait pas de différence de survie sans événement à 5 ans ou de survie globale à 5 ans entre les groupes de traitement.

Dans une étude comparative randomisée de l’ifosfamide (régime VAIA) et du cyclophosphamide (schéma VACA) chez 155 patients présentant un risque standard de sarcome d’Ewing (83% de moins de 19 ans), aucune différence de survie sans événement ou de survie globale n’a été démontrée. Moins de toxicité a été démontrée pour le régime d’ifosfamide.

Autres cancers pédiatriques

L’ifosfamide a été largement étudié dans des études prospectives prospectives non contrôlées chez les enfants. Différents schémas posologiques et schémas thérapeutiques, en association avec d’autres agents antitumoraux, ont été utilisés. Les cancers pédiatriques suivants ont été étudiés: rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous nonrhabdomyosarcome, tumeurs des cellules germinales, ostéosarcome, lymphome non hodgkinien, lymphome hodgkinien, leucémie aiguë lymphoblastique, neuroblastome, tumeur de Wilms et tumeurs malignes du SNC. Des réponses partielles favorables, des réponses complètes et des taux de survie ont été documentés.

Une variété de schémas posologiques et de régimes d’ifosfamide en combinaison avec d’autres agents antitumoraux sont utilisés. Le prescripteur doit se référer aux régimes de chimiothérapie pour le type de tumeur spécifique dans le choix d’une dose spécifique, le mode d’administration et les horaires.

Habituellement, les doses d’ifosfamide dans les tumeurs pédiatriques vont de 0,8 à 3 g / m2 / jour pendant 2 à 5 jours pour une dose totale de 4 à 12 g / m2 pour la chimiothérapie.

L’administration fractionnée d’ifosfamide est réalisée par perfusion intraveineuse sur une période comprise entre 30 minutes et 2 heures, selon le volume de perfusion ou les recommandations de protocole:

L’uroprotection avec le mesna est obligatoire lors de l’administration d’ifosfamide avec une dose équivalente à 80-120% d’ifosfamide. Il est recommandé de prolonger la perfusion de Mesna de 12 à 48 heures après la fin de la perfusion d’ifosfamide. 20% de la dose totale de Mesna doivent être administrés en bolus de départ iv. Une hyperhydratation d’au moins 3000 ml / m2 est nécessaire pendant la perfusion d’ifosfamide et pendant 24 à 48 heures après la fin de l’administration d’ifosfamide.

Sous traitement par ifosfamide, en particulier en cas de traitement à long terme, une diurèse suffisante et un contrôle régulier de la fonction rénale seront nécessaires. Les enfants de 5 ans ou moins peuvent être plus sensibles à la toxicité rénale induite par l’ifosfamide que les enfants plus âgés ou les adultes. Une néphrotoxicité sévère conduisant au syndrome de Fanconi a été rapportée. Des lésions tubulaires progressives entraînant une hypophosphatémie et un rachitisme potentiellement débilitants ont été rarement rapportées mais doivent être prises en considération.

Les données pédiatriques provenant d’études cliniques contrôlées randomisées sont limitées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’ifosfamide est rapidement absorbé à partir du site d’administration, l’activation de l’ifosfamide est principalement dans le foie par des oxydases à fonction mixte microsomale. L’élimination de l’Ifosfamide métabolisé se fait principalement par les reins. La demi-vie sérique varie entre 4 et 8 heures en fonction de la dose et du schéma posologique. Plus de 80% d’une dose unique d’ifosfamide a été excrétée dans l’urine dans les 24 heures. Environ 80% de la dose ont été excrétés en tant que composé parent. Des quantités significatives d’ifosfamide inchangé ont été trouvées dans le liquide céphalorachidien compatible avec la solubilité élevée des lipides du médicament.

5.3 Données de sécurité précliniques

Non pertinent

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun

6.2 Incompatibilités

Les solutions contenant de l’alcool benzylique peuvent réduire la stabilité de l’ifosfamide.

6.3 Durée de conservation

Cinq ans.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Le produit ne contient pas de conservateur, donc la stabilité microbienne ne peut pas être garantie. Lorsqu’elle est préparée dans des conditions aseptiques strictes, l’ifosfamide est cependant, en solution à 4%, chimiquement stable pendant 7 jours à température ambiante avec de l’eau pour préparations injectables, des solutions salines à 0,9%, dextrose / solution saline et de dextrose. L’ifosfamide et le mesna, lorsqu’ils sont préparés dans des conditions strictement aseptiques aux dilutions recommandées, sont chimiquement stables avec:

(i) 0,9% de solution saline et de dextrose / solution saline pendant une semaine à température ambiante.

(ii) Eau pour injections pendant une semaine sous réfrigération.

(iii) 5% de solution de dextrose pendant 24 heures à température ambiante, et

(iv) une solution saline à 0,9% pendant 28 jours à température ambiante.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver le récipient dans l’emballage extérieur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon d’injection en verre incolore de type I ou III avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et capuchon de perles. Les flacons sont emballés individuellement dans une boîte en carton.

Les flacons sont emballés avec ou sans un suremballage protecteur en plastique. Le suremballage en plastique de protection n’entre pas en contact avec le médicament et offre une protection de transport supplémentaire, ce qui augmente la sécurité du personnel médical et pharmaceutique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les produits pharmaceutiques administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

Avant l’administration parenterale, la substance doit être complètement dissoute.

Les recommandations de protection suivantes sont conseillées lors de la manipulation en raison de la nature toxique de la substance:

La reconstitution et l’administration doivent être effectuées uniquement par du personnel qualifié. Les femmes enceintes et les mères qui allaitent devraient être exclues.

Des vêtements de protection, des lunettes de protection, des masques et des gants jetables en PVC ou en latex doivent être portés.

Une zone désignée doit être définie pour la reconstitution (de préférence sous un système d’écoulement d’air laminaire). La surface de travail doit être protégée par un papier absorbant jetable en plastique. Tout contact accidentel avec la peau ou les yeux doit être immédiatement traité par un lavage copieux avec de l’eau. Le savon et l’eau devraient ensuite être utilisés sur les membranes non muqueuses. Le déversement doit être éliminé avec des serviettes jetables sèches ou humides.

Des précautions doivent être prises lors de l’élimination de tous les déchets (seringues, aiguilles et serviettes jetables, etc.). Les articles usagés doivent être placés dans des récipients appropriés et prêts à être détruits dans un incinérateur à haute température approprié avec un brûleur arrière.

7. Titulaire de l’autorisation

Baxter Healthcare Ltd

Caxton Way,

Thetford

Norfolk

IP24 3SE

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00116/0393

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 décembre 2003

10. Date de révision du texte

17 juin 2016