Idelvion 500 ui poudre et solvant pour solution injectable


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la section 4.8, pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

IDELVION ® 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

IDELVION ® 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

IDELVION ® 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

IDELVION ® 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient nominalement 250 UI de protéine de fusion recombinante liant le facteur IX de coagulation à l’albumine (rIX-FP) (INN = albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d’eau pour préparations injectables, la solution contient 100 UI / ml d’albutrepenonacog alfa.

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient nominalement 500 UI de protéine de fusion recombinante liant le facteur IX de coagulation à l’albumine (rIX-FP) (INN = albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d’eau pour préparations injectables, la solution contient 200 UI / ml d’albutrepenonacog alfa.

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient nominalement 1000 UI de protéine de fusion recombinante liant le facteur IX de coagulation à l’albumine (rIX-FP) (INN = albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 2,5 ml d’eau pour préparations injectables, la solution contient 400 UI / ml d’albutrepenonacog alfa.

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient nominalement 2000 UI de protéine de fusion recombinante liant le facteur IX de coagulation à l’albumine (rIX-FP), (INN = albutrepenonacog alfa). Après reconstitution avec 5 ml d’eau pour préparations injectables, la solution contient 400 UI / ml d’albutrepenonacog alfa.

L’activité (Unités Internationales [UI]) est déterminée en utilisant un test de coagulation en une étape basé sur le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) in vitro étalonné par rapport à l’Etalon International de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) pour le concentré de facteur IX.

L’albutrepenonacog alfa est une protéine purifiée produite par la technologie de l’ADN recombinant, générée par la fusion génétique de l’albumine recombinante au facteur IX de coagulation recombinant. La fusion génétique de l’ADNc de l’albumine humaine à l’ADNc du facteur IX de coagulation humain permet à la protéine d’être produite comme une seule protéine recombinante et assure l’homogénéité du produit en évitant la conjugaison chimique. La portion de facteur IX recombinante est identique à la forme allélique Thr148 du facteur IX dérivé du plasma. Le lieur clivable entre le facteur IX recombinant et les molécules d’albumine est dérivé du “peptide d’activation” endogène dans le facteur IX natif.

Excipient à effet connu:

Jusqu’à 25,8 mg (1,13 mmol) de sodium par dose (poids corporel 70 kg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre jaune pâle à blanche et solvant clair et incolore pour solution injectable.

pH: 6,6 – 7,2

Osmolalité:

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

175-215 mOsm / kg.

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

260 – 300 mOsm / kg.

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

260 – 300 mOsm / kg.

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

260 – 300 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

IDELVION peut être utilisé pour tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie B.

Patients précédemment non traités

L’innocuité et l’efficacité d’IDELVION chez des patients n’ayant jamais été traités auparavant n’ont pas encore été établies.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur IX est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. Les réactions individuelles au facteur IX peuvent varier d’un patient à l’autre, démontrant des demi-vies et des récupérations différentes. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable.

Lorsqu’on utilise un test de coagulation en une étape basé sur la thromboplastine in vitro (aPTT) pour déterminer l’activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les résultats de l’activité du facteur IX plasmatique peuvent être significativement affectés par le type de réactif aPTT et l’étalon de référence. essai. Une mesure avec un test de coagulation en une étape utilisant un réactif aPTT à base de kaolin ou un réactif Actin FS aPTT entraînera probablement une sous-estimation du niveau d’activité. Ceci est important en particulier lors du changement du laboratoire et / ou des réactifs utilisés dans le test.

Posologie

La dose et la durée de la thérapie de substitution dépendent de la gravité de la déficience en facteur IX, de l’emplacement et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur IX administré est exprimé en unités internationales (UI), qui sont liées à la norme actuelle de l’OMS pour les produits à base de facteur IX. L’activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en unités internationales (par rapport à un étalon international de facteur IX dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d’activité du facteur IX est équivalente à la quantité de facteur IX dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de facteur IX est basé sur la constatation empirique qu’un facteur IX international par unité de poids corporel (UI) par kg de poids corporel devrait augmenter le niveau circulant du facteur IX de 1,3 UI / dl (1,3% de normal) chez les patients âgés de ≥ 12 ans et de 1,0 UI / dl (1,0% de la normale) chez les patients de moins de 12 ans. La dose requise est déterminée en utilisant les formules suivantes:

Dose requise (UI) = poids corporel (kg) x augmentation désirée du facteur IX (% de la normale ou IU / dl) x {réciproque de la récupération observée (UI / kg par UI / dl)}

Augmentation attendue du facteur IX (UI / dl ou% de la normale) = Dose (UI) x Récupération (UI / dl par UI / kg) / poids corporel (kg)

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel.

Patients de moins de 12 ans

Pour une récupération incrémentielle de 1 UI / dl par 1 UI / kg, la dose est calculée comme suit:

Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation désirée du facteur IX (UI / dl) x 1 dl / kg

Exemple

1. Un niveau maximal de 50% de la normale est requis chez un patient de 20 kg présentant une hémophilie B grave. La dose appropriée serait de 20 kg x 50 UI / dl x 1 dl / kg = 1 000 UI.

2. Une dose de 1 000 UI d’IDELVION, administrée à un patient de 25 kg, devrait entraîner une augmentation maximale du facteur IX après l’injection de 1 000 UI / 25 kg x 1,0 (UI / dl par UI / kg) = 40 IU / dl (40% de la normale).

Patients ≥12 ans

Pour une récupération incrémentielle de 1,3 UI / dl par 1 UI / kg, la dose est calculée comme suit:

Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation désirée du facteur IX (UI / dl) x 0,77 dl / kg

Exemple

3. Un niveau maximal de 50% de la normale est requis chez un patient de 80 kg présentant une hémophilie B sévère. La dose appropriée serait de 80 kg x 50 UI / dl x 0,77 dl / kg = 3080 UI.

4. Une dose de 2 000 UI d’IDELVION, administrée à un patient de 80 kg, devrait entraîner une augmentation maximale du facteur IX après l’injection de 2 000 UI x 1,3 (UI / dl par UI / kg) / 80 kg = 32,5 IU / dl (32,5% de la normale).

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur IX ne devrait pas être inférieure au niveau d’activité plasmatique donné (en% de la normale ou en UI / dl) au cours de la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur IX requis (%) (UI / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Hémarthrose mineure ou modérée, saignement musculaire (sauf iliopsoas) ou hémorragie buccale

30 – 60

Une dose unique devrait être suffisante pour la majorité des saignements.

Dose d’entretien après 24 – 72 heures s’il y a d’autres signes de saignement.

Hémorragie majeure

Hémorragies menaçant le pronostic vital, hémorragies musculaires profondes, y compris le psoas-iliaque

60 – 100

Répétez toutes les 24 – 72 heures pour la première semaine, puis la dose d’entretien hebdomadaire jusqu’à ce que le saignement s’arrête et la guérison est atteinte.

Chirurgie mineure

Y compris l’extraction de la dent non compliquée

50 – 80 (niveau initial)

Une dose unique peut être suffisante pour une majorité de chirurgies mineures.

Si nécessaire, une dose d’entretien peut être administrée après 24 à 72 heures jusqu’à ce que le saignement cesse et que la guérison soit obtenue.

Une intervention chirurgicale majeure

60 – 100

(niveau initial)

Répétez toutes les 24 à 72 heures pour la première semaine, puis la dose d’entretien 1 à 2 fois par semaine jusqu’à ce que le saignement s’arrête et la guérison est obtenue.

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme contre le saignement chez les patients atteints d’hémophilie B grave, les doses habituelles sont de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine.

Certains patients qui sont bien contrôlés au cours d’un traitement hebdomadaire peuvent recevoir jusqu’à 75 UI / kg à un intervalle de 10 ou 14 jours (voir rubrique 5.1).

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Après un épisode hémorragique pendant la prophylaxie, les patients doivent maintenir leur traitement prophylactique aussi étroitement que possible, avec 2 doses d’IDELVION administrées à au moins 24 heures d’intervalle, mais plus longtemps selon ce qui est jugé approprié pour le patient.

Population pédiatrique

Pour la prophylaxie de routine, la posologie recommandée chez les enfants est de 35 à 50 UI / kg une fois par semaine (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. La préparation reconstituée doit être injectée lentement par voie intraveineuse à un débit confortable pour le patient jusqu’à un maximum de 5 ml / min.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (protéine de fusion recombinante liant le facteur IX de coagulation à l’albumine (rIX-FP)) ou à l’un des excipients énumérés à la section 6.1.

Réaction allergique connue à la protéine de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec IDELVION. Le produit contient des traces de protéines de hamster. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients de cesser immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. Il est suggéré que les administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être effectuées sous observation médicale, lorsque des soins médicaux appropriés pour les réactions allergiques pourraient être fournis.

En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

Après un traitement répété avec des produits du facteur IX de la coagulation humaine, les patients doivent être surveillés pour le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être quantifiés dans les unités Bethesda (BU) en utilisant des tests biologiques appropriés.

Il y a eu des rapports dans la littérature montrant une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Par conséquent, les patients présentant des réactions allergiques devraient être évalués pour la présence d’un inhibiteur. Il convient de noter que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent être exposés à un risque accru d’anaphylaxie avec une provocation subséquente avec le facteur IX.

En raison du risque de réactions allergiques avec les produits du facteur IX, l’administration initiale du facteur IX doit, selon le jugement du médecin traitant, être effectuée sous observation médicale lorsque des soins médicaux adéquats pour les réactions allergiques pourraient être fournis.

Thromboembolie

En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, la surveillance clinique des signes précoces de coagulopathie thrombotique et de coagulation doit être initiée par des tests biologiques appropriés lors de l’administration de ce produit à des patients atteints d’une maladie hépatique, à des patients post-opératoires, à des nouveau-nés ou à des patients. risque de phénomènes thrombotiques ou DIC. Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par IDELVION doit être évalué par rapport au risque de complications.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire existants, un traitement de substitution par FIX peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, y compris les infections locales, la bactériémie et la thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Population pédiatrique

Les avertissements et les précautions énumérés s’appliquent aux adultes et aux enfants.

Personnes âgées

Les études cliniques d’IDELVION n’incluaient pas les sujets âgés de 65 ans et plus. On ne sait pas s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Induction de la tolérance immunitaire

L’innocuité et l’efficacité d’IDELVION pour l’induction de la tolérance immunitaire n’ont pas été établies.

Teneur en sodium

Ce médicament contient jusqu’à 25,8 mg (1,13 mmol) de sodium par dose (poids corporel 70 kg) si la dose maximale (15 ml = 6000 UI) est appliquée. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Enregistrement d’utilisation

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’IDELVION à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction des produits du facteur IX de la coagulation humaine avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas été menées avec le facteur IX. Compte tenu de la rareté de l’hémophilie B chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible.

Par conséquent, le facteur IX ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement que s’il est clairement indiqué.

Il n’y a pas d’information sur les effets du facteur IX sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IDELVION n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observés et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (choc compris). Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère, et elles sont apparues en étroite association temporelle avec le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir également rubrique 4.4). Un syndrome néphrotique a été rapporté suite à une tentative de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique.

Avec l’utilisation de produits de facteur IX obtenus à partir de cellules CHO, on a observé très rarement un développement d’anticorps contre la protéine de hamster.

Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur IX. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration de produits de facteur IX, avec un risque plus élevé de préparations de faible pureté. L’utilisation de produits de facteur IX de faible pureté a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. L’utilisation du facteur IX de haute pureté est rarement associée à de tels effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Quatre études cliniques ouvertes ont inclus 107 sujets ayant au moins une exposition à IDELVION, signalant 13 effets indésirables chez 7 sujets.

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification des organes du système MedDRA (COS et Preferred Level Level).

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe système standard MedDRA

Effets indésirables

Fréquence par patient

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection

Commun

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Commun

Vertiges

Rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Rare

Eczéma

Rare

Description des effets indésirables sélectionnés

Un patient non traité (PUP) de l’essai clinique en cours a développé un inhibiteur de titre élevé contre le facteur IX. Les données sont insuffisantes pour fournir des informations sur l’incidence des inhibiteurs dans les PUP.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être similaires à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni: Carte Jaune Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande: Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517; site web: www.hpra.ie; Email:

Malte: Site Web de notification ADR: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage avec IDELVION n’a été rapporté.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques: facteur IX de coagulation sanguine.

Code ATC: B02BD04

Mécanisme d’action

IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) est un facteur IX de coagulation recombinant. La prolongation de la demi-vie d’IDELVION et l’exposition systémique accrue sont obtenues par fusion avec de l’albumine recombinante. L’albumine est une protéine porteuse naturelle et inerte dans le plasma dont la demi-vie est d’environ 20 jours. La fusion génétique du facteur IX de coagulation recombinant avec l’albumine prolonge la demi-vie du facteur IX (voir rubrique 5.2).

IDELVION reste intact dans la circulation jusqu’à ce que le facteur IX soit activé, après quoi l’albumine est clivée, libérant le facteur IX activé (FIXa) quand il est nécessaire pour la coagulation.

Effets pharmacodynamiques

L’hémophilie B est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à une diminution du taux de facteur IX et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par traitement substitutif, les taux plasmatiques de facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Le facteur IX est activé par le complexe facteur VII / facteur tissulaire dans la voie extrinsèque ainsi que par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque. Le facteur IX activé, en combinaison avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Il en résulte finalement la conversion de la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L’activité du facteur IX est absente ou fortement réduite chez les patients atteints d’hémophilie B et un traitement de substitution peut être nécessaire.

Efficacité clinique et sécurité

Une étude de phase 1/2 a évalué l’efficacité thérapeutique et la prévention des épisodes hémorragiques de rIX-FP chez 17 sujets (âgés de 13 à 46 ans), 13 sujets du groupe sous prophylaxie ont reçu une prophylaxie hebdomadaire avec IDELVION pendant environ 11 mois et 4 sujets le bras à la demande a reçu IDELVION lors de l’apparition d’événements de saignement. Les 85 épisodes hémorragiques ont été traités avec succès avec 1 ou 2 doses d’IDELVION.

L’efficacité d’IDELVION a été évaluée dans la partie ouverte et non contrôlée d’une étude de phase 2/3, au cours de laquelle un total de 63 patients précédemment traités (PTP) âgés de 12 à 61 ans ont reçu IDELVION soit pour une prophylaxie tous les intervalles de 7, 10 et / ou 14 jours et / ou pour le traitement des épisodes hémorragiques sur demande. Tous les sujets avaient une hémophilie B sévère (niveau FIX <1%) ou modérément sévère (niveau FIX ≤ 2%). Quarante patients ont reçu IDELVION pour la prophylaxie.

Les sujets qui ont reçu un traitement prophylactique ont commencé avec 35 à 50 UI / kg une fois par semaine. Un sous-groupe de patients est passé à des intervalles de traitement prolongés (tous les 10 ou 14 jours) avec une dose recommandée de 75 UI / kg et des ajustements individuels. 21 PTP sont restés sur l’intervalle de prophylaxie prolongé de 14 jours pour une durée de traitement supplémentaire de 98 à 575 (386 jours médians). Parmi ces sujets, 8 (38%) ont présenté au moins un saignement au cours de la prophylaxie de 14 jours, alors qu’ils n’ont eu aucun saignement au cours d’une prophylaxie hebdomadaire. Le taux de saignement annualisé médian (RBA) sur la prophylaxie de 7 jours avec IDELVION pour tous les saignements était de 0,0 (intervalle de 0 à 6) et de 14 jours pour la prophylaxie de 14 jours (intervalle de 0 à 9,1). Les informations actuellement disponibles corroborent l’allongement des intervalles de traitement pour certains patients, bien qu’ils soient potentiellement associés à un risque accru de saignement par rapport à un régime hebdomadaire.

Il est à noter que l’ABR n’est pas comparable entre différents concentrés de facteurs et entre différentes études cliniques.

Prophylaxie et contrôle de l’hémorragie chez les patients de moins de 12 ans

L’efficacité d’IDELVION a été évaluée dans une étude de phase 3, dans laquelle un total de 27 PTP masculins entre 1 et 10 ans (âge médian 6,0 ans) avec 12 patients <6 ans, ont reçu IDELVION pour la prophylaxie et le contrôle des épisodes hémorragiques. Les 27 sujets ont reçu un traitement prophylactique hebdomadaire avec IDELVION pendant une durée moyenne de 13,1 mois (9, 18 mois).

Sur les 106 épisodes hémorragiques, la majorité (94; 88,7%) a été traitée par injection unique, 103; 97,2% ont été traités avec 1-2 injections. L’efficacité hémostatique à la résolution du saignement a été évaluée excellente ou bonne dans 96% de tous les épisodes de saignement traités.

Des études cliniques portant sur l’innocuité et l’efficacité d’intervalles de traitement plus longs qu’une fois par semaine sont en cours.

Gestion périopératoire

L’innocuité et l’efficacité dans le contexte périopératoire ont été évaluées dans deux études pivots de phase 3 (études 3001 et 3002) et dans l’étude d’extension de sécurité de phase 3 en cours (étude 3003). L’analyse d’efficacité selon le protocole comprend 15 chirurgies pratiquées chez 12 patients âgés de 8 à 51 ans subissant des interventions invasives chirurgicales, dentaires ou chirurgicales majeures ou mineures. IDELVION a été administré par injection en bolus.

L’hémostase a été maintenue pendant toute la durée de l’étude.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec IDELVION chez des patients n’ayant jamais été traités dans le traitement et la prophylaxie des saignements dans l’hémophilie B (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Population adulte

La pharmacocinétique (PK) d’IDELVION a été évaluée à la suite d’une injection intraveineuse d’une dose unique de 25, 50 et 75 UI / kg. Les paramètres pharmacocinétiques après une injection unique de 50 UI / kg d’IDELVION (voir le tableau ci-dessous) étaient fondés sur l’activité plasmatique du facteur IX mesurée par le test de coagulation en une étape. L’activité moyenne du facteur IX au jour 7 et au jour 14 était de 13,76% et de 6,10%, respectivement, après une dose unique de 50 UI / kg d’IDELVION. L’évaluation répétée de la pharmacocinétique jusqu’à 30 semaines a démontré un profil pharmacocinétique stable et la récupération progressive était constante au fil du temps.

Des niveaux résiduels de 5 à 10% ont été ciblés dans les essais cliniques pour obtenir un contrôle hémorragique pendant la prophylaxie. Les simulations pharmacocinétiques suggèrent que le temps nécessaire pour atteindre l’activité FIX plasmatique à 5% après une seule injection de 50 UI / kg d’IDELVION est de 12,5 jours pour les adultes.

Paramètres pharmacocinétiques pour les sujets atteints d’hémophilie sévère (médiane (min, max)) après une injection unique de 50 UI / kg IDELVION

Paramètres PK

IDELVION (50 (UI / kg))

(N = 22)

IR (IU / dl) / (IU / kg)

1,18 (0,86, 1,86)

C max (IU / dl)

62,7 (40,5, 87,0)

AUC 0-inf (h * UI / dl)

6638 (2810, 9921)

Elimination t 1/2 (h)

95,3 (51,5, 135,7)

CL (ml / h / kg)

0,875 (0,748, 1,294)

IR = récupération incrémentale; AUC = aire sous la courbe de temps d’activité du facteur IX; CL = autorisation ajustée du poids corporel; Elimination t 1/2 = Demi-vie d’élimination

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) d’IDELVION ont été évalués chez des adolescents (de 12 à <18 ans) et des enfants (de 1 à <12 ans) après une injection intraveineuse d’une dose unique de 50 UI / kg. Les paramètres PK (présentés ci-dessous) ont été estimés sur la base de l’activité plasmatique du facteur IX dans le temps, mesurée par le test de coagulation en une étape.

Comparaison des paramètres pharmacocinétiques d’IDELVION par catégorie d’âge (médiane (min, max)) après une injection unique de 50 UI / kg IDELVION

Paramètres PK

De 1 à <6 ans

(N = 12)

6 à <12 ans

(N = 15)

De 12 à <18 ans

(N = 5)

IR (IU / dl) / (IU / kg)

0,968 (0,660, 1,280)

1,07 (0,70, 1,47)

1,11 (0,84, 1,61)

C max (IU / dl)

48,2 (33,0, 64,0)

50,5 (34,9, 73,6)

55,3 (40,5, 80,3)

AUC 0-inf (h * UI / dl)

4301 (2900, 8263)

4718 (3212, 7720)

4804 (2810, 9595)

Elimination t 1/2 (h)

86,2 (72,6, 105,8)

89,3 (62,1, 123,0)

88,8 (51,5, 130,0)

CL a (ml / h / kg)

1,16 (0,61, 1,72)

1,06 (0,65, 1,56)

1,04 (0,52, 1,67)

IR = récupération incrémentale; AUC = aire sous la courbe de temps d’activité du facteur IX; CL = autorisation ajustée du poids corporel; Elimination t 1/2 = Demi-vie d’élimination

Des niveaux résiduels de 5 à 10% ont été ciblés dans les essais cliniques pour obtenir un contrôle hémorragique pendant la prophylaxie. Les simulations pharmacocinétiques suggèrent le temps nécessaire pour atteindre une activité FIX plasmatique de 5% après une injection unique de 50 UI / kg IDELVION à 7 jours pour 1 à 6 ans, 9 jours pour 6 à 12 ans et 11 jours pour 12 à 18 ans de âge).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée, de génotoxicité, de thrombogénicité et de tolérance locale n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucune étude sur la cancérogénicité et la toxicologie de la reproduction n’a été menée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre:

Citrate tri-sodium dihydraté, polysorbate 80, mannitol, saccharose, HCl (pour l’ajustement du pH).

Solvant:

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, diluants ou solvants, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.1.

6.3 Durée de conservation

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

3 années

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

3 années

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

3 années

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

3 années

Après reconstitution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 8 heures entre 2 et 25 ° C). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (250 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (500 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (1000 UI) dans un flacon de 6 ml (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

2,5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Poudre (2000 UI) dans un flacon de 10 ml (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

5 ml de solvant dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon (caoutchouc), un disque (plastique) et un bouchon (aluminium).

Présentations

Chaque pack contient:

IDELVION 250 UI poudre et solvant pour solution injectable:

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 5 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

IDELVION 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 5 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

IDELVION 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 2,5 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 5 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

IDELVION 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon de poudre

1 flacon de 5 ml d’eau pour préparations injectables

1 dispositif de transfert de filtre 20/20

Une boîte intérieure contenant:

1 seringue jetable de 10 ml

1 kit de ponction veineuse

2 tampons d’alcool

1 plâtre non stérile

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions générales

– La solution reconstituée doit être claire ou légèrement opalescente, jaune à incolore. Après la filtration / le retrait (voir ci-dessous), le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

– N’utilisez pas de solutions qui sont couvertes ou qui ont des dépôts.

– La reconstitution et le retrait doivent être effectués dans des conditions aseptiques.

Reconstitution

Amenez le solvant à température ambiante (en dessous de 25 ° C). S’assurer que les capuchons des flacons de produit et de solvant sont retirés et que les bouchons sont traités avec une solution antiseptique et laissés sécher avant d’ouvrir l’emballage de Mix2Vial.

1

1. Ouvrez le Mix2Vial en enlevant le couvercle. Ne retirez pas le Mix2Vial de l’emballage blister!

2

2. Placez le flacon de solvant sur une surface plane et propre et tenez le flacon fermement. Prenez le Mix2Vial avec l’emballage blister et poussez la pointe de l’adaptateur bleu vers le bas à travers le bouchon du flacon de solvant.

3

3. Retirez délicatement l’emballage thermoformé de l’ensemble Mix2Vial en le tenant par la jante et en tirant verticalement vers le haut. Assurez-vous de ne retirer que l’emballage blister et non l’ensemble Mix2Vial.

4

4. Placez le flacon de poudre sur une surface plane et ferme. Inversez le flacon de solvant avec le kit Mix2Vial fixé et poussez la pointe de l’adaptateur transparent vers le bas à travers le bouchon du flacon du produit. Le solvant s’écoulera automatiquement dans le flacon du produit.

5

5. Avec une main, saisissez le côté poudre de l’ensemble Mix2Vial et, de l’autre main, saisissez le côté solvant et dévissez soigneusement l’ensemble dans le sens inverse des aiguilles d’une montre en deux parties.

Jetez le flacon de solvant avec l’adaptateur Mix2Vial bleu attaché.

6

6. Agiter doucement le flacon du produit avec l’adaptateur transparent jusqu’à ce que la substance soit complètement dissoute. Ne pas secouer.

7

7. Aspirer l’air dans une seringue vide et stérile. Pendant que le flacon du produit est en position verticale, connectez la seringue au raccord Luer Lock du Mix2Vial en le vissant dans le sens des aiguilles d’une montre. Injectez de l’air dans le flacon de produit.

Retrait et application

8

8. Tout en maintenant le piston de la seringue enfoncé, retournez le système et aspirez la solution dans la seringue en tirant lentement le piston vers l’arrière.

9

9. Maintenant que la solution a été transférée dans la seringue, tenez fermement le cylindre de la seringue (en maintenant le piston de la seringue vers le bas) et déconnectez l’adaptateur transparent Mix2Vial de la seringue en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Pour l’injection d’IDELVION, seuls les kits d’administration fournis doivent être utilisés car une défaillance du traitement peut survenir suite à l’adsorption du facteur IX sur la surface interne de certains équipements d’injection.

Il faut veiller à ce qu’aucun sang ne pénètre dans la seringue remplie de produit, car il y a un risque que le sang puisse coaguler dans la seringue et des caillots de fibrine pourraient donc être administrés au patient.

La solution IDELVION ne doit pas être diluée.

La solution reconstituée doit être administrée par injection intraveineuse lente. Le taux d’administration doit être déterminé par le niveau de confort du patient, jusqu’à un maximum de 5 ml / min.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

35041 Marburg

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

250 UI: EU / 1/16/1095/001

500 UI: EU / 1/16/1095/002

1000 UI: EU / 1/16/1095/003

2000 UI: EU / 1/16/1095/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11 mai 2016

10. Date de révision du texte

Décembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu