Ibandronic acid 150 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Ibandronic acid 150 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’acide ibandronique (sous forme de monohydrate de sodium).

Excipients à effet connu:

Contient 108 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés d’acide ibandronique sont des comprimés pelliculés blancs, oblongs, biconvexes, de dimensions d’environ 15,3 x 6,6 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque accru de fracture (voir rubrique 5.1).

Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l’efficacité sur les fractures du col du fémur n’a pas été établie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est un comprimé pelliculé de 150 mg une fois par mois. Le comprimé doit de préférence être pris à la même date chaque mois.

L’acide ibandronique doit être pris après une nuit de jeûne (au moins 6 heures) et 1 heure avant le premier aliment ou boisson (autre que l’eau) du jour (voir rubrique 4.5) ou tout autre médicament oral ou supplémentation (calcium compris).

En cas d’oubli d’une dose, il faut indiquer aux patients de prendre un comprimé de 150 mg le matin après le rappel du comprimé, sauf si le délai avant la prochaine dose prévue est de sept jours. Les patients devraient alors recommencer à prendre leur dose une fois par mois à la date initialement prévue.

Si la prochaine dose prévue est dans les 7 jours, les patients doivent attendre jusqu’à la dose suivante, puis continuer à prendre un comprimé une fois par mois comme prévu initialement.

Les patients ne devraient pas prendre deux comprimés dans la même semaine.

Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et / ou de vitamine D si l’apport alimentaire est insuffisant (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée périodiquement en fonction des avantages et des risques potentiels de l’acide ibandronique sur une base individuelle, en particulier après 5 ans ou plus d’utilisation.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’acide ibandronique n’est pas recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min en raison d’une expérience clinique limitée (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée lorsque la clairance de la créatinine est égale ou supérieure à 30 ml / min.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Population âgée (> 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de l’acide ibandronique chez les enfants de moins de 18 ans, et l’acide ibandronique n’a pas été étudié dans cette population (voir rubrique 5.1 et rubrique 5.2).

Méthode d’administration :

Pour usage oral.

– Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau (180 à 240 ml) pendant que le patient est assis ou debout en position verticale. L’eau avec une forte concentration de calcium ne doit pas être utilisée. S’il y a une préoccupation concernant les niveaux potentiellement élevés de calcium dans l’eau du robinet (eau dure), il est conseillé d’utiliser de l’eau en bouteille avec une faible teneur en minéraux.

– Les patients ne doivent pas s’allonger pendant 1 heure après la prise d’acide ibandronique.

– L’eau est la seule boisson qui doit être prise avec de l’acide ibandronique.

– Les patients ne doivent pas mâcher ou sucer le comprimé, en raison d’un risque d’ulcération oropharyngée

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à l’acide ibandronique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Hypocalcémie

– Anomalies de l’œsophage qui retardent la vidange œsophagienne telles que sténose ou achalasie

– Incapacité de rester debout ou debout pendant au moins 60 minutes

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypocalcémie

L’hypocalcémie existante doit être corrigée avant de commencer le traitement par l’acide ibandronique. D’autres perturbations du métabolisme osseux et minéral devraient également être traitées efficacement. Un apport adéquat en calcium et en vitamine D est important chez tous les patients.

Irritation gastro-intestinale

Les bisphosphonates administrés par voie orale peuvent provoquer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de ces effets irritants possibles et d’un risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, l’acide ibandronique doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles gastro-intestinaux actifs (p. Ex. Œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrites, duodénites ou ulcères). .

Des effets indésirables tels que œsophagite, ulcères oesophagiens et érosions oesophagiennes, parfois graves et nécessitant une hospitalisation, rarement avec saignement ou suivis d’une sténose oesophagienne ou d’une perforation, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Le risque d’effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus important chez les patients qui ne respectent pas les instructions posologiques et / ou qui continuent à prendre des bisphosphonates par voie orale après avoir développé des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Les patients doivent prêter une attention particulière aux instructions posologiques et être en mesure de s’y conformer (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être attentifs à tout signe ou symptôme signalant une éventuelle réaction œsophagienne et les patients doivent cesser d’utiliser l’acide ibandronique et consulter un médecin s’ils développent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou une brûlure d’estomac nouvelle ou aggravée.

Bien qu’aucun risque accru n’ait été observé dans les essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux avec utilisation de bisphosphonates par voie orale ont été rapportés après commercialisation, certains étant graves et présentant des complications.

Étant donné que les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et les bisphosphonates sont tous deux associés à une irritation gastro-intestinale, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été très rarement rapportée chez les patients recevant de l’acide ibandronique pour ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d’un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous ouverts dans la bouche.

Un examen dentaire avec dentisterie préventive et une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est recommandé avant le traitement par l’acide ibandronique 150 mg chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développer une ONJ chez un patient:

– Activité du médicament inhibant la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé d’administration par voie parentérale) et dose cumulative de traitement de résorption osseuse

– Cancer, états comorbides (ex: anémie, coagulopathies, infection), tabagisme

– Thérapies concomitantes: corticostéroïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou

– Mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, prothèses mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives, par exemple extractions dentaires

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, subir des examens dentaires de routine et signaler immédiatement tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure ou la non guérison des plaies ou des écoulements pendant le traitement par l’acide ibandronique. Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives ne doivent être pratiquées qu’après un examen minutieux et doivent être évitées à proximité de l’administration d’acide ibandronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent l’ONJ doit être établi en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal expert en ONJ. L’interruption temporaire du traitement par l’acide ibandronique doit être envisagée jusqu’à ce que la maladie disparaisse et que les facteurs de risque contributeurs soient atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du canal auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates infections de l’oreille

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur à partir juste en dessous du trochanter inférieur à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Insuffisance rénale

En raison de l’expérience clinique limitée, l’acide ibandronique n’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min (voir rubrique 5.2).

Intolérance au galactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction médicament-produit alimentaire

La biodisponibilité orale de l’acide ibandronique est généralement réduite en présence de nourriture. En particulier, les produits contenant du calcium, y compris le lait et d’autres cations multivalents (tels que l’aluminium, le magnésium, le fer), sont susceptibles d’interférer avec l’absorption de l’acide ibandronique, ce qui est cohérent avec les études animales. Par conséquent, les patients doivent jeûner pendant une nuit (au moins 6 heures) avant de prendre de l’acide ibandronique et continuer à jeun pendant 1 heure après la prise d’acide ibandronique (voir rubrique 4.2).

Interactions avec d’autres médicaments

Les interactions métaboliques ne sont pas considérées comme probables, car l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et n’a pas induit le système hépatique du cytochrome P450 chez le rat (voir rubrique 5.2). L’acide ibandronique est éliminé par excrétion rénale seulement et ne subit pas de toute biotransformation.

Compléments de calcium, antiacides et certains médicaments oraux contenant des cations multivalents

Les suppléments de calcium, les antiacides et certains médicaments oraux contenant des cations multivalents (tels que l’aluminium, le magnésium, le fer) sont susceptibles d’interférer avec l’absorption de l’acide ibandronique. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre d’autres médicaments par voie orale pendant au moins 6 heures avant de prendre l’acide ibandronique et pendant 1 heure après la prise d’acide ibandronique.

Acide acétylsalicylique et AINS

L’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les bisphosphonates étant associés à une irritation gastro-intestinale, des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante (voir rubrique 4.4).

Anti-H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons

Parmi plus de 1500 patients inclus dans l’étude BM 16549 comparant les schémas posologiques mensuels et quotidiens d’acide ibandronique, 14% et 18% des patients ont utilisé des inhibiteurs de l’histamine (H2) ou des inhibiteurs de la pompe à protons après un et deux ans respectivement. Parmi ces patients, l’incidence des événements gastro-intestinaux supérieurs chez les patients traités par l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois était similaire à celle observée chez les patients traités par l’acide ibandronique à raison de 2,5 mg par jour.

Chez les volontaires sains de sexe masculin et les femmes ménopausées, l’administration intraveineuse de ranitidine a entraîné une augmentation de la biodisponibilité de l’acide ibandronique d’environ 20%, probablement en raison de la réduction de l’acidité gastrique. Cependant, puisque cette augmentation est dans la variabilité normale de la biodisponibilité de l’acide ibandronique, aucun ajustement posologique n’est considéré nécessaire lorsque l’acide ibandronique est administré avec des antagonistes H2 ou d’autres substances actives qui augmentent le pH gastrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’acide ibandronique ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées et ne doit pas être pris par des femmes en âge de procréer.

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’acide ibandronique chez les femmes enceintes. Des études chez le rat ont montré une certaine toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Des études chez des rates en lactation ont démontré la présence de faibles taux d’acide ibandronique dans le lait après l’administration intraveineuse.

L’acide ibandronique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de l’acide ibandronique chez l’homme. Dans les études sur la reproduction chez les rats par voie orale, l’acide ibandronique a diminué la fertilité. Dans les études sur des rats utilisant la voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la fertilité à des doses quotidiennes élevées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base du profil pharmacodynamique et pharmacocinétique et des effets indésirables rapportés, il est attendu que l’acide ibandronique ait une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves signalés sont les suivants: réaction / choc anaphylactique, fractures atypiques du fémur, ostéonécrose de la mâchoire, irritation gastro-intestinale, inflammation oculaire (voir paragraphe «Description des effets indésirables sélectionnés» et rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont l’arthralgie et les symptômes pseudo-grippaux. Ces symptômes sont généralement associés à la première dose, généralement de courte durée, d’intensité légère ou modérée, et disparaissent habituellement pendant la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures correctives (voir le paragraphe «Maladie pseudogrippale»).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau 1, une liste complète des effets indésirables connus est présentée. L’innocuité du traitement oral par l’acide ibandronique 2,5 mg par jour a été évaluée chez 1251 patients traités dans 4 études cliniques contrôlées par placebo, la grande majorité des patients provenant de l’étude pivot de trois ans sur les fractures (MF4411).

Dans une étude de deux ans chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose (BM 16549), l’innocuité globale de l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois et de l’acide ibandronique 2,5 mg par jour était similaire. La proportion globale de patients ayant présenté un effet indésirable était de 22,7% et 25,0% pour l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois après un et deux ans, respectivement. La plupart des cas n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement.

Les réactions défavorables sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000) <1/1 000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions indésirables survenues chez des femmes ménopausées recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois ou 2,5 mg d’acide ibandronique par jour dans les études de phase III BM16549 et MF4411 et après leur commercialisation.

System Organ Class

Commun

Rare

Rare

Très rare

Troubles du système immunitaire

Exacerbation de l’asthme

Réaction d’hypersensibilité

Réaction anaphylactique / choc * †

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Troubles oculaires

Inflammation oculaire * †

Problèmes gastro-intestinaux*

Oesophagite Gastrite, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, nausées

Oesophagite y compris les ulcérations oesophagiennes ou sténoses et dysphagie, Vomissements, Flatulence

Duodénite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Angioedème, Oedème du visage, Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson †, Érythème polymorphe †, Dermatite bulleuse †

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique, crampe musculaire, raideur musculo-squelettique

Mal au dos

Fractures atypiques subtrochantériennes et diaphysaires fémorales †

Ostéonécrose de la mâchoire * †

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Grippe comme maladie *

Fatigue

* Voir plus d’informations ci-dessous

† Identifié dans l’expérience post-marketing.

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions indésirables gastro-intestinales

Les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, y compris les patients présentant un ulcère gastroduodénal sans saignement récent ou une hospitalisation, et les patients souffrant de dyspepsie ou de reflux contrôlés par des médicaments ont été inclus dans l’étude de traitement une fois par mois. Pour ces patients, il n’y avait pas de différence dans l’incidence des événements indésirables gastro-intestinaux supérieurs avec le régime de 150 mg une fois par mois par rapport au régime de 2,5 mg par jour.

Maladie pseudogrippale

La maladie pseudo-grippale comprend les événements signalés comme une réaction de phase aiguë ou des symptômes tels que la myalgie, l’arthralgie, la fièvre, les frissons, la fatigue, la nausée, la perte d’appétit ou la douleur osseuse.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que l’acide ibandronique (voir rubrique 4.4). Des cas d’ONJ ont été rapportés dans le cadre post-marketing de l’acide ibandronique.

Inflammation oculaire

Des cas d’inflammation oculaire tels que l’uvéite, l’épisclérite et la sclérite ont été rapportés avec l’acide ibandronique. Dans certains cas, ces événements ne se sont pas résolus jusqu’à ce que l’acide ibandronique soit arrêté.

Réaction anaphylactique / choc

Des cas de réaction / choc anaphylactique, y compris des événements mortels, ont été signalés chez des patients traités par l’acide ibandronique par voie intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage avec l’acide ibandronique.

Cependant, en se basant sur la connaissance de cette classe de composés, un surdosage par voie orale peut entraîner des effets indésirables gastro-intestinaux (tels que maux d’estomac, dyspepsie, oesophagite, gastrite ou ulcère) ou une hypocalcémie. Le lait ou les antiacides doivent être administrés pour lier l’acide ibandronique, et tout effet indésirable doit être traité de façon symptomatique. En raison du risque d’irritation œsophagienne, les vomissements ne doivent pas être induits et le patient doit rester entièrement droit.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05BA06

Mécanisme d’action

L’acide ibandronique est un bisphosphonate très puissant appartenant au groupe des bisphosphonates contenant de l’azote, qui agit sélectivement sur le tissu osseux et inhibe spécifiquement l’activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n’interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L’acide ibandronique entraîne des gains nets progressifs de la masse osseuse et une diminution de l’incidence des fractures en réduisant le taux élevé de renouvellement osseux vers les taux préménopausiques chez les femmes ménopausées.

Effets pharmacodynamiques

L’action pharmacodynamique de l’acide ibandronique est l’inhibition de la résorption osseuse. In vivo , l’acide ibandronique prévient la destruction osseuse induite expérimentalement par l’arrêt de la fonction gonadique, des rétinoïdes, des tumeurs ou des extraits tumoraux. Chez les jeunes rats (à croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui entraîne une augmentation de la masse osseuse normale par rapport aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l’acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l’activité ostéoclastique. Chez les rats en croissance, il n’y avait aucune preuve de minéralisation altérée, même à des doses supérieures à 5 000 fois la dose requise pour le traitement de l’ostéoporose.

Des administrations quotidiennes et intermittentes (avec des intervalles prolongés sans dose) chez le rat, le chien et le singe ont été associées à la formation d’un nouvel os de qualité normale et ont maintenu ou augmenté la résistance mécanique même à des doses toxiques. Chez l’homme, l’efficacité de l’administration quotidienne et intermittente avec un intervalle sans dose de 9 à 10 semaines d’acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), dans lequel l’acide ibandronique a démontré une efficacité anti-fracturaire.

Dans les modèles animaux, l’acide ibandronique a produit des changements biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant la suppression des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (comme la déoxypyridinoline et les N-télopeptides réticulés du collagène de type I).

Dans une étude de phase 1 de bioéquivalence menée chez 72 femmes ménopausées recevant 150 mg par voie orale tous les 28 jours pour un total de quatre doses, une inhibition du CTX sérique après la première dose a été observée 24 heures après l’administration (inhibition médiane 28%), avec une inhibition maximale médiane (69%) observée 6 jours plus tard. Après les troisième et quatrième doses, l’inhibition maximale médiane 6 jours après la dose était de 74% avec une réduction à une inhibition médiane de 56% observée 28 jours après la quatrième dose. Sans autre dosage, il y a une perte de suppression des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

Efficacité clinique

Des facteurs de risque indépendants, par exemple une DMO basse, l’âge, l’existence de fractures antérieures, des antécédents familiaux de fractures, un haut taux de renouvellement osseux et un faible indice de masse corporelle doivent être pris en compte pour identifier les femmes présentant un risque accru de fractures ostéoporotiques.

Acide ibandronique 150 mg une fois par mois

Densité minérale osseuse (DMO)

On a montré que l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois était au moins aussi efficace que l’acide ibandronique 2,5 mg par jour à l’augmentation de la DMO dans une étude multicentrique en double aveugle de deux ans (BM 16549) de femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose (score TMO de la colonne vertébrale lombaire ci-dessous -2,5 SD au départ). Cela a été démontré à la fois dans l’analyse primaire à un an et dans l’analyse confirmatoire à deux ans (tableau 2).

Tableau 2: Changement relatif moyen du rachis lombaire, de la hanche totale, du col fémoral et de la DMO du trochanter après un an (analyse primaire) et deux ans de traitement (population selon le protocole) dans l’étude BM 16549.

Données d’un an dans l’étude BM 16549

Données sur deux ans dans l’étude BM 16549

Changements relatifs moyens par rapport à la ligne de base% [IC 95%]

acide ibandronique 2,5 mg par jour

(N = 318)

acide ibandronique 150 mg une fois par mois

(N = 320)

acide ibandronique 2,5 mg par jour

(N = 294)

acide ibandronique 150 mg une fois par mois

(N = 291)

Rachis lombaire L2-L4 BMD

3,9 [3,4, 4,3]

4,9 [4,4, 5,3]

5,0 [4,4, 5,5]

6,6 [6,0, 7,1]

DMO totale de la hanche

2,0 [1,7, 2,3]

3,1 [2,8, 3,4]

2,5 [2,1, 2,9]

4,2 [3,8, 4,5]

Col fémoral BMD

1,7 [1,3, 2,1]

2,2 [1,9, 2,6]

1,9 [1,4, 2,4]

3,1 [2,7, 3,6]

Trochanter BMD

3,2 [2,8, 3,7]

4,6 [4.2, 5.1]

4,0 [3,5, 4,5]

6,2 [5,7, 6,7]

En outre, l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois s’est avéré supérieur à l’acide ibandronique 2,5 mg par jour pour des augmentations de la DMO du rachis lombaire dans une analyse prospectivement planifiée à un an, p = 0,002 et à deux ans, p <0,001.

À un an (analyse primaire), 91,3% (p = 0,005) des patients recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois présentaient une augmentation de la DMO du rachis lombaire supérieure ou égale à la valeur initiale (répondeurs BMD) contre 84,0% des patients sous acide ibandronique 2,5. mg par jour. À deux ans, 93,5% (p = 0,004) et 86,4% des patients recevant l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois ou l’acide ibandronique 2,5 mg par jour, respectivement, étaient des répondeurs.

Pour la DMO totale de la hanche, 90,0% (p <0,001) des patients recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois et 76,7% des patients recevant 2,5 mg d’acide ibandronique par jour présentaient une DMO totale supérieure ou égale à la valeur initiale à un an. À deux ans, 93,4% (p <0,001) des patients recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois et 78,4% des patients recevant 2,5 mg d’acide ibandronique par jour présentaient des augmentations de la DMO totale de la hanche supérieures ou égales.

Lorsque l’on considère un critère plus rigoureux, combinant à la fois la DMO lombaire et la DMO totale de la hanche, 83,9% (p <0,001) et 65,7% des patients recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois ou 2,5 mg d’acide ibandronique par jour an. À deux ans, 87,1% (p <0,001) et 70,5% des patients répondaient à ce critère dans les groupes 150 mg par mois et 2,5 mg par jour, respectivement.

Marqueurs biochimiques du turn-over osseux

Des réductions cliniquement significatives des taux sériques de CTX ont été observées à tous les points temporels mesurés, soit les mois 3, 6, 12 et 24. Après un an (analyse primaire), la variation médiane par rapport au départ était de -76% pour l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois. -67% pour l’acide ibandronique 2,5 mg par jour. À deux ans, la variation relative médiane était de -68% et de -62%, respectivement dans les groupes recevant 150 mg par jour et 2,5 mg par jour.

À un an, 83,5% (p = 0,006) des patients recevant 150 mg d’acide ibandronique une fois par mois et 73,9% des patients recevant 2,5 mg d’acide ibandronique par jour ont été identifiés comme répondeurs (défini comme une diminution ≥50% par rapport aux valeurs initiales). À deux ans, 78,7% (p = 0,002) et 65,6% des patients ont été identifiés comme répondeurs dans les bras 150 mg par mois et 2,5 mg par jour, respectivement.

Selon les résultats de l’étude BM 16549, l’acide ibandronique 150 mg une fois par mois devrait être au moins aussi efficace pour prévenir les fractures que l’acide ibandronique à raison de 2,5 mg par jour.

Acide ibandronique 2,5 mg par jour

Dans l’étude initiale randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur fracture (MF 4411), une diminution statistiquement significative et médicalement significative de l’incidence de nouvelles fractures vertébrales morphométriques et cliniques radiographiques a été démontrée (tableau 3). Dans cette étude, l’acide ibandronique a été évalué à des doses orales de 2,5 mg par jour et 20 mg par intermittence comme un régime exploratoire. L’acide ibandronique a été pris 60 minutes avant le premier aliment ou boisson de la journée (période de jeûne post-dose). L’étude a inclus des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, présentant une DMO lombaire de 2 à 5 SD inférieure à la moyenne préménopausique (T-score) d’au moins une vertèbre [L1-L4], et qui avait une à quatre fractures vertébrales répandues. Tous les patients ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. L’efficacité a été évaluée chez 2 928 patients. L’administration d’acide ibandronique à raison de 2,5 mg par jour a montré une réduction statistiquement significative et médicalement pertinente de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales. Ce régime a réduit l’apparition de nouvelles fractures vertébrales radiographiques de 62% (p = 0,0001) au cours de la durée de trois ans de l’étude. Une réduction du risque relatif de 61% a été observée après 2 ans (p = 0,0006). Aucune différence statistiquement significative n’a été atteinte après 1 an de traitement (p = 0,056). L’effet anti-fracture était constant pendant toute la durée de l’étude. Il n’y avait aucune indication d’un déclin de l’effet au fil du temps .

L’incidence des fractures vertébrales cliniques a également été significativement réduite de 49% (p = 0,011). Le fort effet sur les fractures vertébrales s’est également traduit par une réduction statistiquement significative de la perte de taille par rapport au placebo (p <0,0001).

L’effet du traitement de l’acide ibandronique a été évalué davantage dans une analyse de la sous-population de patients qui présentaient au départ un score T de DMO de la colonne lombaire inférieur à -2,5. La réduction du risque de fracture vertébrale était très semblable à celle observée dans l’ensemble de la population.

Tableau 3: Résultats de l’étude de fracture sur 3 ans MF 4411 (%, IC 95%)

Placebo

(N = 974)

acide ibandronique 2,5 mg par jour

(N = 977)

Réduction relative des risques

Nouvelles fractures vertébrales morphométriques

62% (40,9, 75,1)

Incidence de nouvelles fractures vertébrales morphométriques

9,56% (7,5, 11,7)

4,68% (3,2,6,2)

Réduction relative du risque de fracture vertébrale clinique

49% (14,03, 69,49)

Incidence de la fracture vertébrale clinique

5,33% (3,73, 6,92)

2,75% (1,61, 3,89)

DMO – variation moyenne par rapport à la colonne vertébrale lombaire de référence à l’année 3

1,26% (0,8, 1,7)

6,54% (6,1, 7,0)

DMO – variation moyenne par rapport à la hanche totale de référence à l’année 3

-0,69%

(-1.0, -0.4)

3,36%

(3,0, 3,7)

Tableau 4: Résultats de l’étude de fracture de 3 ans MF 4411 (%, IC 95%) chez les patients ayant un score T de DMO de la colonne vertébrale lombaire inférieur à -2,5 à la base

Placebo

(N = 587)

acide ibandronique 2,5 mg par jour

(N = 575)

Réduction relative des risques

Nouvelles fractures vertébrales morphométriques

59% (34,5, 74,3)

Incidence de nouvelles fractures vertébrales morphométriques

12,54% (9,53, 15,55)

5,36% (3,31, 7,41)

Réduction relative du risque de fracture vertébrale clinique

50% (9,49, 71,91)

Incidence de la fracture vertébrale clinique

6,97% (4,67, 9,27)

3,57% (1,89, 5,24)

DMO – variation moyenne par rapport à la colonne vertébrale lombaire de référence à l’année 3

1,13% (0,6, 1,7)

7,01% (6,5, 7,6)

DMO – variation moyenne par rapport à la hanche totale de référence à l’année 3

-0,70% (-1,1, -0,2)

3,59% (3.1, 4.1)

Dans l’ensemble de la population de patients de l’étude MF4411, aucune réduction n’a été observée pour les fractures non vertébrales; cependant, l’acide ibandronique quotidien semble efficace dans une sous-population à risque élevé (T-score de DMO du col du fémur <-3,0). réduction du risque de fracture vertébrale de 69%.

Un traitement quotidien par 2,5 mg a entraîné une augmentation progressive de la DMO au niveau des vertèbres et des vertèbres non vertébrales du squelette.

L’augmentation de la DMO de la colonne vertébrale lombaire sur trois ans par rapport au placebo était de 5,3% et de 6,5% par rapport au départ. Les augmentations au niveau de la hanche par rapport à la ligne de base étaient de 2,8% au niveau du col fémoral, de 3,4% au niveau de la hanche totale et de 5,5% au niveau du trochanter.

Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux (tels que le CTX urinaire et l’ostéocalcine sérique) ont montré le profil attendu de suppression aux niveaux préménopausiques et ont atteint une suppression maximale sur une période de 3 à 6 mois.

Une réduction cliniquement significative de 50% des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse a été observée dès un mois après le début du traitement par l’acide ibandronique 2,5 mg.

Après l’arrêt du traitement, il y a un retour aux taux de pré-traitement pathologique de la résorption osseuse élevée associée à l’ostéoporose post-ménopausique.

L’analyse histologique des biopsies osseuses après deux et trois ans de traitement de femmes ménopausées a montré une ossature de qualité normale et aucune indication de défaut de minéralisation.

Population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

L’acide ibandronique n’a pas été étudié dans la population pédiatrique, par conséquent, aucune donnée d’efficacité ou d’innocuité n’est disponible pour cette population de patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les principaux effets pharmacologiques de l’acide ibandronique sur l’os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques réelles, comme le démontrent diverses études chez l’animal et l’homme.

Absorption

L’absorption de l’acide ibandronique dans le tractus gastro-intestinal supérieur est rapide après l’administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose jusqu’à 50 mg par voie orale, avec des augmentations proportionnelles à la dose observées au-dessus de cette dose. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) à jeun et la biodisponibilité absolue était d’environ 0,6%. Le degré d’absorption est altéré lorsqu’il est pris avec de la nourriture ou des boissons (autres que de l’eau ordinaire). La biodisponibilité est réduite d’environ 90% lorsque l’acide ibandronique est administré avec un petit-déjeuner standard par rapport à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun. Il n’y a pas de réduction significative de la biodisponibilité à condition que l’acide ibandronique soit pris 60 minutes avant le premier repas de la journée. La biodisponibilité et les gains de DMO sont réduits lorsque les aliments ou les boissons sont pris moins de 60 minutes après l’ingestion de l’acide ibandronique.

Distribution

Après une exposition systémique initiale, l’acide ibandronique se lie rapidement à l’os ou est excrété dans l’urine. Chez l’homme, le volume de distribution apparent est d’au moins 90 l et la dose atteignant l’os est estimée à 40-50% de la dose circulante. La liaison protéique dans le plasma humain est d’environ 85% – 87% (déterminée in vitro à des concentrations thérapeutiques), et il existe donc un faible potentiel d’interaction avec d’autres médicaments dû au déplacement.

Biotransformation

Il n’y a aucune preuve que l’acide ibandronique est métabolisé chez les animaux ou les humains.

Élimination

La fraction absorbée de l’acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50% chez les femmes ménopausées) et le reste est éliminé inchangé par le rein. La fraction non absorbée de l’acide ibandronique est éliminée inchangée dans les fèces.

La gamme des demi-vies apparentes observées est large, la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Comme les valeurs calculées sont en grande partie fonction de la durée de l’étude, de la dose utilisée et de la sensibilité du test, la demi-vie terminale réelle est susceptible d’être sensiblement plus longue, comme c’est le cas avec d’autres bisphosphonates. Les taux plasmatiques précoces chutent rapidement pour atteindre 10% des valeurs maximales dans les 3 et 8 heures suivant l’administration intraveineuse ou orale respectivement.

La clairance totale de l’acide ibandronique est faible avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml / min. La clairance rénale (environ 60 mL / min chez les femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60% de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre les clairances totales et rénales apparentes est considérée comme reflétant l’absorption par l’os.

La voie de sécrétion semble ne pas inclure les systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l’excrétion d’autres substances actives. De plus, l’acide ibandronique n’inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et n’induit pas le système hépatique du cytochrome P450 chez le rat.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Le genre

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’acide ibandronique sont similaires chez les hommes et les femmes.

Course

Il n’y a aucune preuve de différences interethniques cliniquement pertinentes entre les Asiatiques et les Caucasiens dans la disposition de l’acide ibandronique. Il existe peu de données disponibles sur les patients d’origine africaine.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La clairance rénale de l’acide ibandronique chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale est linéairement liée à la clairance de la créatinine.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr égale ou supérieure à 30 ml / min), comme le montre l’étude BM 16549 où la majorité des patients présentaient une insuffisance rénale légère à modérée.

Les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr inférieure à 30 ml / min) recevant quotidiennement 10 mg d’acide ibandronique par voie orale pendant 21 jours présentaient des concentrations plasmatiques 2 à 3 fois plus élevées que les sujets ayant une fonction rénale normale et une clairance totale de l’acide ibandronique de 44 ml / min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg, les autorisations totales, rénales et non rénales ont diminué respectivement de 67%, 77% et 50% chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère, mais aucune réduction de la tolérabilité associée à l’augmentation de l’exposition n’a été observée. En raison de l’expérience clinique limitée, l’acide ibandronique n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4). La pharmacocinétique de l’acide ibandronique n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et traités par une autre méthode que l’hémodialyse. La pharmacocinétique de l’acide ibandronique chez ces patients est inconnue et l’acide ibandronique ne devrait pas être utilisé dans ces circonstances.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques pour l’acide ibandronique chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Le foie n’a pas de rôle significatif dans la clairance de l’acide ibandronique qui n’est pas métabolisé mais qui est éliminé par l’excrétion rénale et par l’absorption dans l’os. Par conséquent, l’ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population âgée (voir rubrique 4.2)

Dans une analyse multivariée, l’âge n’a pas été considéré comme un facteur indépendant de l’un des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l’âge, c’est le seul facteur à prendre en considération (voir la section sur l’insuffisance rénale).

Population pédiatrique (voir la section 4.2 et la section 5.1)

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’acide ibandronique dans ces groupes d’âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des effets toxiques, par exemple des signes de lésions rénales, ont été observés chez les chiens uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Mutagénicité / Cancérogénicité:

Aucune indication de potentiel cancérogène n’a été observée. Les tests de génotoxicité n’ont révélé aucune preuve d’activité génétique pour l’acide ibandronique.

Toxicité pour la reproduction:

Aucun effet toxique ou tératogène fœtal direct de l’acide ibandronique n’a été observé chez les rats et les lapins traités par voie orale et aucun effet indésirable sur le développement de la descendance F 1 n’a été observé chez les rats à une exposition extrapolée d’au moins 35 fois supérieure à l’exposition humaine.

Dans les études sur la reproduction chez le rat par voie orale, les effets sur la fertilité ont consisté en une augmentation des pertes préimplantatoires à des doses de 1 mg / kg / jour et plus. Dans les études de reproduction chez le rat par voie intraveineuse, l’acide ibandronique a diminué la numération des spermatozoïdes à des doses de 0,3 et 1 mg / kg / jour et diminué la fertilité chez les mâles à 1 mg / kg / jour et chez les femelles à 1,2 mg / kg / jour. Les effets indésirables de l’acide ibandronique dans les études de toxicité pour la reproduction chez le rat ont été observés avec les bisphosphonates en tant que classe. Ils comprennent une diminution du nombre de sites d’implantation, une interférence avec l’accouchement naturel (dystocie) et une augmentation des variations viscérales (syndrome du bassin urétéral).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Cellulose silicifiée, microcristalline

Crospovidone type A

Valeur K de la copovidone 28

Stéarylfumarate de sodium

Manteau de comprimé:

Opadry blanc 02H28525 composé de:

Hypromellose 2910/5 cP (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Propylène glycol

Talc

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés Ibandronic acid 150 mg sont fournis en plaquettes thermoformées (OPA / Aluminium / PVC / Aluminium) contenant 1 ou 3 comprimés.

Conditionnements: 1, 3 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. La libération de produits pharmaceutiques dans l’environnement devrait être minimisée.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0550

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15/07/2011

10. Date de révision du texte

19 août 2016