Hyqvia 100 mg / ml, solution pour perfusion sous-cutanée


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

HyQvia 100 mg / ml, solution pour perfusion sous-cutanée

2. Composition qualitative et quantitative

HyQvia est un flacon double composé d’un flacon d’immunoglobuline humaine normale (immunoglobuline 10% ou IG 10%) et d’un flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20).

Immunoglobuline humaine normale (SCIg)

Un ml contient:

Immunoglobuline humaine normale ………………. 100 mg

(pureté d’au moins 98% d’IgG)

Chaque flacon de 25 ml contient: 2,5 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 50 ml contient: 5 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 100 ml contient: 10 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 200 ml contient: 20 g d’immunoglobuline humaine normale

Chaque flacon de 300 ml contient: 30 g d’immunoglobuline humaine normale

Distribution des sous-classes d’IgG (valeurs approximatives):

IgG 1 ≥ 56,9%

IgG 2 ≥ 26,6%

IgG 3 ≥ 3,4%

IgG 4 ≥ 1,7%

La teneur maximale en IgA est de 140 microgrammes / ml.

Produit à partir du plasma de donneurs humains.

Excipients avec des effets connus:

• Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

La hyaluronidase humaine recombinante est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technologie de l’ADN recombinant.

• Sodium (sous forme de chlorure et de phosphate)

La teneur totale en sodium de la hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg / ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion (perfusion).

IG 10% est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle.

La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Thérapie de remplacement chez les adultes, les enfants et les adolescents (0-18 ans) dans:

• Syndromes d’immunodéficience primaire avec altération de la production d’anticorps (voir rubrique 4.4).

• Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), chez qui les antibiotiques prophylactiques ont échoué ou sont contre-indiqués.

• Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récidivantes chez les patients atteints de myélome multiple (MM).

• Hypogammaglobulinémie chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques pré- et post-allogéniques (TCSH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement de remplacement doit être initié et surveillé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’immunodéficience.

Posologie

La dose et le schéma posologique dépendent de l’indication.

Thérapie de remplacement

Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.

Dans le traitement de remplacement, la dose peut devoir être individualisée pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.

Patients naïfs à la thérapie par immunoglobuline

La dose nécessaire pour atteindre un niveau résiduel de 6 g / l est de l’ordre de 0,4 à 0,8 g / kg de poids corporel par mois. L’intervalle de dosage pour maintenir les niveaux d’équilibre varie de 2 à 4 semaines.

Les concentrations minimales doivent être mesurées et évaluées en fonction de l’incidence de l’infection. Pour réduire le taux d’infection, il peut être nécessaire d’augmenter la dose et de viser des concentrations plus élevées (> 6 g / l).

Au début du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement pour les premières perfusions soient progressivement prolongés d’une dose d’une semaine à une dose allant jusqu’à trois ou quatre semaines. La dose mensuelle cumulative d’IG 10% devrait être divisée en 1 semaine, 2 semaines, etc. selon les intervalles de traitement prévus avec HyQvia.

Patients préalablement traités par immunoglobuline administrée par voie intraveineuse

Pour les patients qui passent directement d’une administration intraveineuse d’immunoglobuline ou qui ont déjà reçu une dose intraveineuse d’immunoglobuline, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que le traitement intraveineux antérieur par immunoglobuline. Si les patients suivaient auparavant un schéma posologique de 3 semaines, l’augmentation de l’intervalle à 4 semaines peut être réalisée en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.

Patients préalablement traités par immunoglobuline administrée par voie sous-cutanée

Pour les patients recevant actuellement des immunoglobulines par voie sous-cutanée, la dose initiale d’HyQvia est la même que pour le traitement sous-cutané, mais peut être ajustée à un intervalle de 3 ou 4 semaines. La première perfusion de HyQvia doit être administrée une semaine après le dernier traitement avec l’immunoglobuline précédente.

Population pédiatrique

La posologie chez les enfants et les adolescents (0-18 ans) n’est pas différente de celle des adultes car la posologie pour chaque indication est donnée par le poids corporel et ajustée au résultat clinique de la condition mentionnée ci-dessus. Les données actuellement disponibles sont décrites aux sections 4.8, 5.1 et 5.2.

Méthode d’administration

• Le médicament ne doit être administré que par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.

• Inspecter visuellement les deux composants de HyQvia pour la décoloration et les particules avant l’administration.

• Laisser le produit réfrigéré atteindre la température ambiante avant utilisation. N’utilisez pas d’appareils de chauffage, y compris les micro-ondes.

• Ne pas agiter.

• Ce médicament est composé de deux flacons. Ne pas mélanger les composants de ce médicament.

Chaque flacon d’IG 10% est fourni avec la quantité correspondante appropriée d’hyaluronidase humaine recombinante comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Le contenu complet du flacon de hyaluronidase humaine recombinante doit être administré indépendamment du fait que la totalité de la fiole IG 10% soit administrée.

Les deux composants du médicament doivent être administrés séquentiellement à l’aide de la même aiguille, en commençant par la hyaluronidase humaine recombinante suivie de IG 10%, comme décrit ci-dessous.

Schéma d’administration HyQvia

Hyaluronidase humaine recombinante

Immunoglobuline humaine normale 10%

Volume (ml)

Protéine (grammes)

Volume (ml)

1,25

2,5

25

2,5

5

50

5

dix

100

dix

20

200

15

30

300

Une fuite au site de perfusion peut survenir pendant ou après l’administration sous-cutanée d’immunoglobuline, y compris HyQvia. Envisagez d’utiliser des aiguilles plus longues et / ou plus d’un site de perfusion. Toute modification de la taille de l’aiguille devrait être supervisée par le médecin traitant.

Dans le cas où une perfusion sous-cutanée de HyQvia est utilisée pour un traitement à domicile, la thérapie doit être initiée et surveillée par un médecin expérimenté dans l’orientation des patients pour un traitement à domicile. Le patient recevra des instructions sur les techniques de perfusion, l’utilisation d’une pompe à perfusion ou d’un pousse-seringue, la tenue d’un journal de traitement, la reconnaissance d’éventuels effets indésirables graves et les mesures à prendre en cas de survenue.

HyQvia peut être utilisé pour administrer une dose thérapeutique complète dans un à deux sites jusqu’à toutes les quatre semaines. Ajuster la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, de la durée totale de la perfusion et de la tolérabilité afin que le patient reçoive la même dose hebdomadaire équivalente. Si un patient rate une dose, administrer la dose oubliée dès que possible et reprendre ensuite les traitements prévus, le cas échéant.

Les deux composants de ce médicament doivent être perfusés à l’aide d’une pompe à perfusion à débit variable avec un ensemble d’aiguilles sous-cutanées d’au moins 24 gauge avec la capacité de titrer le flux de haut en bas. Pour la taille du flacon de hyaluronidase humaine recombinante de 1,25 ml, utiliser une aiguille de calibre 18-22 pour retirer le contenu du flacon afin d’empêcher le bouchon de passer à travers ou de carotter; pour toutes les autres tailles de fioles, une aiguille ou un dispositif sans aiguille peut être utilisé pour retirer le contenu du flacon.

Le ou les sites suggérés pour la perfusion du médicament sont l’abdomen moyen et supérieur et les cuisses. Si deux sites sont utilisés, les deux sites de perfusion doivent être sur les côtés contra latéraux du corps. Évitez les proéminences osseuses ou les zones cicatrisées. Le produit ne doit pas être perfusé dans ou autour d’une zone infectée ou fortement enflammée en raison du risque potentiel de propagation d’une infection localisée.

Il est recommandé d’administrer le composant hyaluronidase humain recombinant à un taux constant et de ne pas augmenter le taux d’administration de l’IG 10% au-dessus des taux recommandés, en particulier lorsque le patient vient juste de commencer le traitement par HyQvia.

Premièrement, la dose complète de solution d’hyaluronidase humaine recombinante est perfusée à raison de 1 à 2 ml / minute par site de perfusion ou selon la tolérance. Infuser la dose complète par site d’IG 10% à travers le même jeu d’aiguilles sous-cutanée dans les 10 minutes de la hyaluronidase humaine recombinante.

Les taux de perfusion suivants de l’IG 10% sont recommandés:

Sujets <40 kg

Sujets ≥ 40 kg

Intervalle / Minutes

Première deux perfusion (ml / heure)

Subséquent

2-3 Infusions

(ml / heure)

Deux premières infusions

(ml / heure)

Subséquent

2 à 3 infusions

(ml / heure)

10 minutes

5

dix

dix

dix

10 minutes

dix

20

30

30

10 minutes

20

40

60

120

10 minutes

40

80

120

240

Reste de l’infusion

80

160

240

300

Si le patient tolère les perfusions initiales à la dose complète par site et à la dose maximale, une augmentation du taux de perfusions successives peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.

Pour les instructions sur l’utilisation du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficience en IgA lorsque le patient a des anticorps contre les IgA.

Hypersensibilité systémique connue à l’hyaluronidase ou à l’hyaluronidase humaine recombinante.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Si HyQvia est administré accidentellement dans un vaisseau sanguin, les patients peuvent développer un état de choc.

La vitesse de perfusion recommandée indiquée à la rubrique 4.2 doit être respectée. Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de la période de perfusion, en particulier chez les patients débutant un traitement.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois des immunoglobulines humaines normales ou, dans de rares cas, lorsque l’immunoglobuline humaine normale est activée ou lorsqu’il y a eu un long intervalle depuis la dernière perfusion.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées par:

• perfuser d’abord lentement le produit (voir rubrique 4.2).

• veiller à ce que les patients soient surveillés attentivement pour détecter tout symptôme tout au long de la période de perfusion. En particulier, les patients naïfs à l’immunoglobuline humaine normale, les patients substitués à un produit immunoglobulinique alternatif ou après un long intervalle depuis la dernière perfusion doivent être surveillés pendant la première perfusion et pendant la première heure après la première perfusion, afin de détecter signes défavorables potentiels.

Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration.

• Lorsque le traitement est administré à domicile, le soutien d’une autre personne responsable devrait être disponible pour le traitement des effets indésirables ou pour demander de l’aide en cas de réaction indésirable grave. Les patients en traitement à domicile et / ou leur tuteur doivent également être formés pour détecter les premiers signes de réactions d’hypersensibilité.

En cas de réaction indésirable, soit le taux d’administration doit être réduit ou la perfusion arrêtée. Le traitement requis dépend de la nature et de la gravité de l’effet indésirable. En cas de choc, arrêter immédiatement la perfusion et traiter le patient pour un choc.

Aucun changement chronique de la peau n’a été observé dans les études cliniques. Les patients doivent être avisés de signaler toute inflammation chronique, nodules ou inflammation qui survient au site de perfusion et qui dure plus de quelques jours.

Hypersensibilité à l’IG 10%

Les vraies réactions d’hypersensibilité sont rares. Ils peuvent survenir en particulier chez les patients présentant des anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients porteurs d’anticorps anti-IgA chez lesquels le traitement par IgG sous-cutanée reste la seule option doivent être traités par HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite .

Rarement, l’immunoglobuline humaine normale peut induire une chute de la pression artérielle avec réaction anaphylactique, même chez les patients qui avaient déjà toléré un traitement antérieur par immunoglobuline humaine normale.

• Si le patient présente un risque élevé de réactions allergiques, le produit ne doit être administré que lorsque des soins de soutien sont disponibles pour des réactions menaçant le pronostic vital.

• Les patients doivent être informés des signes précoces d’anaphylaxie / hypersensibilité (urticaire, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante et hypotension).

• Selon la gravité de la réaction associée et la pratique médicale, un prémédication peut prévenir ce type de réaction.

• S’il existe une hypersensibilité connue ou anaphylactique à l’immunoglobuline humaine, il faut le noter dans les dossiers des patients.

Hypersensibilité à la hyaluronidase humaine recombinante

Toute suspicion de réactions allergiques ou anaphylactiques suite à l’administration d’hyaluronidase humaine recombinante nécessite l’arrêt immédiat de la perfusion et un traitement médical standard doit être administré, si nécessaire.

Immunogénicité de la hyaluronidase humaine recombinante

Le développement d’anticorps non neutralisants contre le composant recombinant de l’hyaluronidase humaine a été rapporté chez des patients recevant HyQvia dans des études cliniques. Il existe un potentiel de réaction croisée de ces anticorps avec le PH20 endogène, qui est connu pour être exprimé dans les testicules mâles adultes, l’épididyme et le sperme. On ne sait pas si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique chez les humains.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, y compris un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire ont été associés à l’utilisation d’immunoglobulines. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l’utilisation d’immunoglobulines. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques (âge avancé, hypertension, diabète sucré et antécédents de maladie vasculaire ou d’épisodes thrombotiques, patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou héréditaires, patients ayant une immobilisation prolongée, patients sévèrement hypovolémiques, patients atteints de maladies qui augmentent la viscosité sanguine). Surveiller les signes et les symptômes de la thrombose et évaluer la viscosité sanguine chez les patients à risque d’hyperviscosité. Une thrombose peut également survenir en l’absence de facteurs de risque connus.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d’événements thromboemboliques, y compris l’essoufflement, la douleur et l’enflure d’un membre, les déficits neurologiques focaux et les douleurs thoraciques et doivent être avisés de contacter leur médecin dès l’apparition des symptômes.

L’anémie hémolytique

Les produits d’immunoglobulines contiennent des anticorps dirigés contre des groupes sanguins (par exemple A, B, D) qui peuvent agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme un test positif direct à l’antiglobuline [DAT (test de Coombs)] et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. d’hémolyse.

Insuffisance rénale aiguë

Des effets indésirables rénaux sévères ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par immunoglobuline intraveineuse, en particulier ceux contenant du saccharose (HyQvia ne contient pas de saccharose).

Le syndrome de la méningite aseptique (AMS)

Un syndrome de méningite aseptique a été rapporté en association avec un traitement par immunoglobuline intraveineuse et sous-cutanée; les symptômes commencent habituellement entre plusieurs heures et deux jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes qui comprennent des maux de tête sévères, une raideur de la nuque, de la somnolence, de la fièvre, une photophobie, des nausées et des vomissements. L’arrêt du traitement par immunoglobuline peut entraîner une rémission de l’AMS dans les quelques jours sans séquelles. Les études sur le liquide céphalo-rachidien sont souvent positives avec une pléocytose allant jusqu’à plusieurs milliers de cellules par mm 3 , principalement à partir des séries granulocytaires, et des niveaux élevés de protéines allant jusqu’à plusieurs centaines de mg / dL.

L’AMS peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par immunoglobuline intraveineuse à forte dose (2 g / kg). À partir des données post-commercialisation, aucune corrélation claire de l’AMS avec des doses plus élevées n’a été observée. Des incidences plus élevées d’AMS ont été observées chez les femmes.

Informations importantes concernant certains composants de HyQvia

Ce médicament ne contient pas de sucres.

Le composant IG 10% contient des traces de sodium. La hyaluronidase humaine recombinante contient 4,03 mg de sodium par ml, avec une dose quotidienne maximale d’environ 120 mg. Ceci devrait être pris en considération chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Interférence avec les tests sérologiques

Après la perfusion d’immunoglobulines, l’augmentation transitoire des divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut entraîner des résultats positifs trompeurs dans les tests sérologiques.

La transmission passive d’anticorps dirigés contre les antigènes de surface des érythrocytes (A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques pour les anticorps anti-érythrocytes, par exemple le test direct antiglobuline (DAT, test direct de Coombs).

Les perfusions de produits d’immunoglobulines peuvent conduire à des lectures faussement positives dans les dosages qui dépendent de la détection des β-D-glucanes pour le diagnostic des infections fongiques; Cela peut persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Agents transmissibles

L’immunoglobuline humaine normale et la sérumalbumine humaine (stabilisateur de la hyaluronidase humaine recombinante) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) et pour les virus non enveloppés de l’hépatite A et du parvovirus B19.

Il y a des preuves cliniques rassurantes concernant l’absence de transmission de l’hépatite A ou du parvovirus B19 avec des immunoglobulines et il est également supposé que la teneur en anticorps apporte une contribution importante à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé que chaque fois que HyQvia est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du produit.

Population pédiatrique

Les avertissements et les précautions énumérés s’appliquent aux adultes et aux enfants.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Vaccins virus vivants atténués

L’administration d’immunoglobulines peut altérer pendant une période d’au moins 6 semaines et jusqu’à 3 mois l’efficacité des vaccins viraux vivants atténués tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après l’administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s’écouler avant la vaccination avec des vaccins viraux vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette déficience peut persister jusqu’à 1 an. Par conséquent, les patients recevant un vaccin antirougeoleux doivent faire vérifier leur statut en anticorps.

Population pédiatrique

Les interactions énumérées s’appliquent à la fois aux adultes et aux enfants.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de ce médicament pour une utilisation chez la femme enceinte n’a pas été établie dans des essais cliniques contrôlés et ne doit donc être administré qu’avec prudence aux femmes enceintes et aux mères qui allaitent.

Il a été démontré que les produits d’immunoglobulines traversent le placenta, de plus en plus pendant le troisième trimestre. L’expérience clinique avec des immunoglobulines suggère qu’aucun effet nocif sur le cours de la grossesse, ou sur le fœtus et le nouveau-né ne sont à prévoir.

Des études de développement et de toxicologie de la reproduction ont été menées avec de la hyaluronidase humaine recombinante chez la souris et le lapin. Aucun effet indésirable sur la grossesse et le développement fœtal n’a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, des anticorps maternels dirigés contre la hyaluronidase humaine recombinante ont été transférés à la progéniture in utero. Les effets des anticorps dirigés contre la composante Hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia sur l’embryon humain ou sur le développement du fœtus humain sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.3).

Si une femme tombe enceinte, le médecin traitant devrait l’encourager à participer au registre des grossesses.

Allaitement maternel

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes qui ont une porte d’entrée muqueuse.

La fertilité

Il n’y a actuellement aucune donnée clinique de sécurité pour HyQvia sur la fertilité disponible.

L’expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu’il ne faut pas s’attendre à des effets nocifs de l’IG 10% sur la fertilité.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects de la hyaluronidase humaine recombinante sur le potentiel de reproduction aux doses utilisées pour faciliter l’administration d’IG 10% (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par certaines réactions indésirables associées à HyQvia. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ceux-ci se résolvent avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés de HyQvia étaient des réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées, la fatigue et la pyrexie. La majorité de ces RA étaient légers à modérés.

Immunoglobuline humaine normale

Des effets indésirables tels que des frissons, des maux de tête, des étourdissements, de la fièvre, des vomissements, des réactions allergiques, des nausées, des arthralgies, une pression artérielle basse et une lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Rarement, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n’a montré aucune hypersensibilité à l’administration précédente.

Des réactions locales aux sites de perfusion: gonflement, douleur, rougeur, induration, chaleur locale, démangeaisons, ecchymoses et éruptions cutanées peuvent fréquemment se produire.

Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d’augmentation du taux sérique de créatinine et / ou d’insuffisance rénale aiguë ont été observés avec des immunoglobulines humaines normales, voir rubrique 4.4.

Des réactions thromboemboliques telles qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde ont été rarement observées avec l’administration intraveineuse et sous-cutanée d’immunoglobulines.

Hyaluronidase humaine recombinante

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la commercialisation de l’hyaluronidase humaine recombinante dans des formulations similaires administrées par voie sous-cutanée pour la dispersion et l’absorption de fluides ou de médicaments administrés par voie sous-cutanée ont été des réactions locales bénignes telles que l’érythème et la douleur. L’œdème a été signalé le plus fréquemment en association avec l’administration de liquide sous-cutané à grand volume.

Anticorps dirigés contre la hyaluronidase humaine recombinante

Au total, 13 des 83 sujets ayant participé à l’étude pivotale ont développé un anticorps capable de se lier à l’hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) au moins une fois au cours de l’étude clinique. Ces anticorps n’étaient pas capables de neutraliser la hyaluronidase humaine recombinante. Aucune association temporelle entre les effets indésirables et la présence d’anticorps anti-rHuPH20 n’a pu être démontrée. Il n’y a pas eu d’augmentation de l’incidence ou de la sévérité des effets indésirables chez les patients ayant développé des anticorps dirigés contre la hyaluronidase humaine recombinante.

Liste tabulée des effets indésirables

L’innocuité de HyQvia a été évaluée dans 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients uniques atteints de DIP recevant 3 202 perfusions.

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification des organes du système MedDRA (COS et Preferred Term Level).

Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Fréquence des effets indésirables (ADR) avec HyQvia

MedDRA System Organ Class (SOC)

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissements, nausées, douleurs abdominales (y compris douleur et sensibilité abdominales supérieures et inférieures), diarrhée

Distension abdominale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions locales (total) a :

Douleur au site d’injection (y compris l’inconfort, la sensibilité, la douleur à l’aine)

Réactions locales (total):

Érythème au site de perfusion, gonflement du site de perfusion (y compris gonflement local et œdème), prurit au site de perfusion (y compris prurit vulvovaginal)

Pyrexie, états asthéniques (y compris asthénie, fatigue, léthargie, malaise)

Réactions locales (total):

Décoloration du site de perfusion, hématome au site de perfusion (hématome, hémorragie), masse au site de perfusion (nodule inclus), chaleur au site de perfusion, induration au site de perfusion, œdème gravitationnel / gonflement génital b (y compris œdème génital, scrotum et œdème vulvovaginal)

Œdème (y compris périphérique, gonflement), frissons, hyperhidrose

Sensation de brulure

Enquêtes

Le test direct de Coombs est positif

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, douleur thoracique musculo-squelettique

Arthralgie, mal de dos, douleur aux extrémités

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges migraineux

Paresthésie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème, éruption cutanée (y compris érythémateuse, papuleuse, maculo-papuleuse), prurit, urticaire

Troubles vasculaires

Hypertension, augmentation de la pression artérielle

Troubles rénaux et urinaires

Hémosidérinurie

a Les effets indésirables suivants ne sont pas répertoriés mais également calculés dans la fréquence des réactions locales: sensation de chaleur, paresthésie du site de perfusion.

b Un œdème gravitationnel / gonflement des organes génitaux a été observé après l’administration des quadrants abdominaux inférieurs.

En plus des effets indésirables observés lors des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation (la fréquence de ces réactions n’est pas connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)):

Troubles du système immunitaire: Hypersensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Maladie pseudogrippale, fuite au site d’injection

En plus des réactions défavorables énumérées ci-dessus, les réactions défavorables supplémentaires suivantes ont été annoncées pour les produits d’immunoglobuline administrés par voie sous-cutanée:

Choc anaphylactique, réaction anaphylactique / anaphylactoïde, tremblement, tachycardie, hypotension, bouffées vasomotrices, pâleur, froideur périphérique, dyspnée, paresthésie buccale, gonflement du visage, dermatite allergique, raideur musculo-squelettique, urticaire au site d’injection, éruption cutanée, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les réactions locales observées au cours de l’étude clinique pivotale comprennent un léger gonflement du site (présent dans la plupart des perfusions) en raison des grands volumes perfusés, mais en général, ils ne sont pas considérés comme des effets indésirables sauf s’ils causent un inconfort. Seulement deux cas d’effets indésirables locaux étaient graves, douleur au site de perfusion et gonflement du site de perfusion. Il y a eu deux cas d’œdème génital transitoire, un considéré comme grave, résultant de la diffusion du médicament du site de perfusion dans l’abdomen. Aucun changement cutané n’a été observé et n’a pas été résolu au cours de l’étude clinique.

Population pédiatrique

Les résultats des études cliniques indiquent des profils de sécurité similaires chez les adultes et la population pédiatrique, y compris la nature, la fréquence, la gravité et la réversibilité des effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les conséquences d’un surdosage ne sont pas connues.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique (immunoglobuline humaine normale): sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines humaines normales, code ATC: J06BA

Mécanisme d’action

Le composant IG 10% fournit l’effet thérapeutique de ce médicament. La hyaluronidase humaine recombinante facilite la dispersion et l’absorption de l’IG 10%.

L’immunoglobuline humaine normale contient principalement de l’immunoglobuline G (IgG) avec un large spectre d’anticorps opsonisants et neutralisants contre des agents infectieux.

L’immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. Il est généralement préparé à partir de plasma humain regroupé d’au moins 1000 dons. Il a une distribution de sous-classes d’IgG étroitement proportionnelle à celle dans le plasma humain natif. Des doses adéquates d’immunoglobulines humaines normales peuvent rétablir des niveaux d’IgG anormalement bas dans la plage normale.

La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané en dépolymérisant temporairement le hyaluronane. L’hyaluronane est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l’hyaluronidase, une enzyme naturelle. Contrairement aux composants structuraux stables de la matrice interstitielle, l’hyaluronane a un renouvellement très rapide avec une demi-vie d’environ 0,5 jour. La hyaluronidase humaine recombinante de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est rétablie dans les 24 à 48 heures.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de HyQvia ont été évaluées dans une étude de phase 3 (160603) chez 83 patients atteints de PID. Les patients ont été traités avec HyQvia à des intervalles de traitement de 3 ou 4 semaines pendant un total de 12 mois (après une brève période de titration). La dose d’HyQvia était basée sur le traitement antérieur par intraveineuse IG 10% (320 à 1000 mg / kg de poids corporel / 4 semaines) et a été adaptée individuellement, assurant des niveaux d’IgG adéquats tout au long de l’étude.

Les résultats de l’étude ont montré un taux d’infections bactériennes graves, aiguës et validées par an lors du traitement par HyQvia de 0,025 (limite supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 99% 0,046). Le taux global d’infections était moins élevé pendant l’administration de HyQvia que pendant les trois mois d’administration intraveineuse d’IG 10%: l’estimation ponctuelle du taux annualisé de toutes les infections était de 2,97 (IC 95%: 2,51 à 3,47) pour HyQvia et 4,51 (95% IC: 3,50 à 5,69) pour les perfusions intraveineuses d’IG à 10%.

Presque tous les sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia que pour l’administration intraveineuse. Soixante-dix-huit (78) des 83 sujets (94%) ont eu la même posologie de 3 ou 4 semaines alors que l’un a diminué de 4 à 3 semaines, un de 4 à 2 semaines et un de 3 à 2 semaines (2 sujets période de titration).

Le nombre médian de sites de perfusion par mois pour HyQvia était de 1,09, ce qui est légèrement inférieur au nombre médian de sites de perfusion intraveineuse IG 10% utilisés dans cette étude (1,34) et considérablement inférieur au nombre médian de sites de perfusion dans l’étude de administration sous-cutanée d’IG 10% (21,43).

66 patients ayant achevé l’étude pivotale de phase 3 ont participé à une étude d’extension (160902) pour l’évaluation de l’innocuité à long terme, de la tolérance et de l’efficacité de HyQvia dans les PID. L’exposition globale combinée des patients atteints de DIP dans les deux études était de 187,69 patients-années; l’exposition la plus longue pour les adultes était de 3,8 ans et de 3,3 ans pour les patients pédiatriques.

Population pédiatrique

HyQvia a été évalué chez 24 patients pédiatriques, dont 13 patients âgés de 4 à 12 ans et 11 entre 12 et 18 ans traités jusqu’à 3,3 ans avec une expérience globale d’innocuité équivalente à 48,66 années-patients (comme décrit dans la section Efficacité clinique et sécurité). Aucune différence appréciable dans les effets pharmacodynamiques ou l’efficacité et la sécurité de HyQvia ont été observées entre les patients pédiatriques et les adultes. Voir les sections 4.2 et 4.8.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec HyQvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’immunodéficience primaire comme modèle de thérapie de remplacement. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration sous-cutanée de HyQvia, les concentrations sériques maximales d’IgG sont atteintes dans la circulation du receveur après environ 3 à 5 jours.

Les données provenant des essais cliniques de HyQvia montrent que les concentrations sériques minimales d’IgG peuvent être maintenues par des schémas posologiques de 320 à 1 000 mg / kg de poids corporel / 4 semaines administrés à des intervalles de 3 ou 4 semaines.

La pharmacocinétique de HyQvia a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique chez des patients âgés de 12 ans et plus atteints de DIP. Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau ci-dessous, en comparaison avec les données pour l’administration intraveineuse d’IG 10% obtenues dans la même étude.

Les complexes IgG et IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Paramètres pharmacocinétiques de HyQvia par rapport à l’administration intraveineuse d’IG 10%

Paramètre

HyQvia

Médiane (95% Cl)

N = 60

IVIG 10%

Médiane (95% Cl)

N = 68

C max [g / l]

15,5 (14,5; 17)

21,9 (20,7; 23,9)

C min [g / l]

10.4 (9.4 à 11.2)

10,1 (9,5 à 10,9)

AUC par semaine [g * jours / l]

90,52 (83,8 à 9)

93,9 (89,1 à 102,1)

T max [jours]

5,0 (3,3 à 5,1)

0,1 (0,1 à 0,1)

Clairance apparente ou clairance [ml / kg / jour]

1,6 (1,4 à 1,79)

1,4 (1,2 à 1,4)

Demi-vie terminale [jours]

45,3 (41,0 à 60,2)

35,7 (32,4 à 40,4)

Population pédiatrique

Dans l’étude clinique avec HyQvia, aucune différence dans les concentrations minimales d’IgG plasmatiques n’a été observée entre les patients adultes et les patients pédiatriques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les immunoglobulines sont des constituants normaux du corps humain.

L’innocuité de l’IG 10% a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité. Les études sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction chez les animaux sont impraticables en raison de l’induction et de l’interférence par le développement d’anticorps dirigés contre des protéines hétérologues.

Des études animales à long terme visant à évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène de la hyaluronidase humaine recombinante n’ont pas été menées. Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez les souris, les lapins et les singes cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante et à la hyaluronidase spécifique de l’espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cobayes mâles et femelles immunisés pour produire des anticorps anti-hyaluronidase. Cependant, les anticorps dirigés contre la hyaluronidase n’ont pas influencé la reproduction après l’immunisation de souris, de lapins, de moutons ou de singes cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la hyaluronidase humaine recombinante sur la fertilité humaine sont inconnus.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Flacon d’immunoglobuline humaine normale (IG 10%)

Glycine

Eau pour les injections

Fiole humaine recombinante d’hyaluronidase (rHuPH20)

Chlorure de sodium

Phosphate de sodium dibasique

Albumine humaine

Acide éthylènediaminetétra-acétique (EDTA) disodique

Chlorure de calcium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon d’immunoglobuline humaine normale (IG 10%)

25, 50, 100, 200 ou 300 ml de solution dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle).

Fiole humaine recombinante d’hyaluronidase (rHuPH20)

1,25, 2,5, 5, 10 ou 15 ml de solution dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle).

Taille du paquet:

Un flacon d’IG 10% et un flacon de hyaluronidase humaine recombinante dans une unité de flacon double.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante avant utilisation. N’utilisez pas d’appareils de chauffage, y compris les micro-ondes.

IG 10% est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La hyaluronidase humaine recombinante est une solution limpide et incolore.

Les flacons doivent être inspectés visuellement pour détecter les particules et la décoloration avant l’administration. Les solutions qui sont troubles ou qui ont des dépôts ne devraient pas être utilisées.

Ne pas secouer.

Ne pas mélanger les composants de HyQvia avant l’administration.

Ne pas utiliser de dispositifs d’accès à la fiole ventilée pour retirer la hyaluronidase humaine recombinante des flacons.

Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et l’administration de HyQvia. Dans les cas où plus d’un flacon de médicament IG 10% ou de hyaluronidase humaine recombinante est nécessaire pour obtenir la dose requise de perfusion, l’hyaluronidase humaine IG 10% et / ou recombinante doit être préparée séparément dans des contenants de solution appropriés avant l’administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A-1221 Vienne, Autriche

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/840/001

EU / 1/13/840/002

EU / 1/13/840/003

EU / 1/13/840/004

EU / 1/13/840/005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 mai 2013

10. Date de révision du texte

Mars 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.