Granisetron 1 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Granisetron 1 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 1 mg de granisétron (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet connu :

Chaque comprimé contient 55,78 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé blanc à blanc cassé gaufré “GS” d’un côté et clair sur le revers

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés de granisétron sont indiqués chez les adultes pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements aigus associés à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

Granisetron comprimés sont indiqués chez les adultes pour la prévention des nausées et des vomissements retardés associés à la chimiothérapie et la radiothérapie .

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour jusqu’à une semaine après la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose de granisétron doit être administrée dans l’heure précédant le début du traitement.

La dexaméthasone a été utilisée de façon concomitante à des doses allant jusqu’à 20 mg une fois par jour par voie orale.

Dose maximale et durée du traitement

Granisetron est également disponible sous forme d’ampoules pour l’administration intraveineuse. La dose maximale de granisétron administrée par voie orale et / ou intraveineuse sur 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de granisétron chez les enfants n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées et insuffisance rénale

Il n’y a pas de précautions spéciales requises pour son utilisation chez les patients âgés ou chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n’y a aucune preuve à ce jour pour une augmentation de l’incidence des événements indésirables chez les patients atteints de troubles hépatiques. Sur la base de sa cinétique, bien qu’aucun ajustement de la posologie ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avec une certaine prudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

Le granisétron est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme le granisétron peut réduire la motilité intestinale, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration de granisétron.

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG incluant l’allongement de l’intervalle QT ont été rapportées avec le granisétron. Chez les patients présentant des arythmies préexistantes ou des troubles de la conduction cardiaque, cela peut entraîner des conséquences cliniques. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez les patients présentant des comorbidités cardiaques, une chimiothérapie cardiotoxique et / ou des anomalies électrolytiques concomitantes (voir rubrique 4.5).

Une sensibilité croisée entre les antagonistes 5-HT3 (egdolasetron, ondansetron) a été rapportée. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome sérotoninergique avec utilisation d’antagonistes 5-HT3 ont été signalés, soit seuls, mais surtout en association avec d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine-noradrénaline (IRSN). symptômes pseudo-syndrome sérotoninergique est conseillé.

Population pédiatrique

Les preuves cliniques sont insuffisantes pour recommander l’administration de ces comprimés aux enfants.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme pour les autres antagonistes 5-HT3, des cas de modifications de l’ECG, y compris l’allongement de l’intervalle QT, ont été rapportés avec le granisétron. Chez les patients traités simultanément avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et / ou qui sont arythmogènes, ceci peut entraîner des conséquences cliniques (voir rubrique 4.4).

Dans les études menées chez des sujets sains, aucune interaction n’a été mise en évidence entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les médicaments antiulcéreux (cimétidine). De plus, le granisétron n’a montré aucune interaction médicamenteuse apparente avec des chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée chez des patients anesthésiés.

Médicaments sérotoninergiques (ISRS et IRSN): des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN) (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation du granisétron chez les femmes enceintes est limitée. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution , il est préférable d’éviter l’utilisation du granisétron pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si le granisétron ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne doit pas être conseillé pendant le traitement au granisétron.

La fertilité

Chez le rat, le granisétron n’a eu aucun effet nocif sur les performances de reproduction ou la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Granisetron n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour le granisétron sont les céphalées et la constipation, qui peuvent être transitoires. Des modifications de l’ECG incluant l’allongement de l’intervalle QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant des effets indésirables listés est dérivé d’essais cliniques et de données post-commercialisation associés au granisétron et à d’autres antagonistes 5-HT3.

Les catégories de fréquence sont les suivantes:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité, par exemple anaphylaxie, urticaire

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Rare

Réactions extrapyramidales

Rare

Syndrome sérotoninergique (voir également rubriques 4.4 et 4.5)

Troubles cardiaques

Rare

Allongement du QT

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Constipation

Commun

La diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Commun

Transaminases hépatiques élevées *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Téméraire

* Survenus à une fréquence similaire chez les patients recevant un traitement de comparaison

Description des effets indésirables sélectionnés

Comme pour les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG incluant un allongement de l’intervalle QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique (incluant altération de l’état mental, dysfonctionnement autonome et anomalies neuromusculaires) ont été rapportés suite à l’utilisation concomitante de granisétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le granisétron. En cas de surdosage avec les comprimés, un traitement symptomatique doit être administré. Des doses allant jusqu’à 38,5 mg de granisétron en une seule injection ont été rapportées, avec des symptômes de céphalée légère mais aucune autre séquelle rapportée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5HT3). Code ATC: A04AA02.

Mécanismes neurologiques, nausées à médiation par la sérotonine et vomissements

La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable des vomissements après la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont situés dans trois sites: les terminaisons nerveuses vagales dans le tractus gastro-intestinal et les zones de déclenchement des chémorécepteurs situées dans la zone postrema et le noyau tractus solidarius du centre du vomissement dans le tronc cérébral. Les zones de déclenchement du chémorécepteur sont situées à l’extrémité caudale du quatrième ventricule ( zone postrema ). Cette structure manque d’une barrière hémato-encéphalique efficace et détectera les agents émétiques dans la circulation systémique et le liquide céphalo-rachidien. Le centre de vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit des entrées importantes des zones de déclenchement des chimiorécepteurs, et une entrée vagale et sympathique de l’intestin.

Après exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse intestinale, adjacentes aux neurones afférents vagaux sur lesquels se trouvent les récepteurs 5-HT3. La sérotonine libérée active les neurones vagaux via les récepteurs 5-HT3 qui aboutissent finalement à une réponse émétique sévère médiée par la zone de déclenchement des chimiorécepteurs dans la zone postrema .

Mécanisme d’action

Le granisétron est un puissant antagoniste anti-émétique et hautement sélectif des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5- HT 3 ). Des études de liaison radio-ligand ont démontré que le granisétron a une affinité négligeable pour d’autres types de récepteurs, y compris les sites de liaison à la 5-HT et à la dopamine D2.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Granisétron administré par voie orale a été montré pour prévenir les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie du cancer chez les adultes.

Nausées et vomissements post-opératoires

Le granisétron administré par voie orale s’est révélé efficace pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez les adultes.

Propriétés pharmacologiques du granisétron

Une interaction avec des substances neurotropes et d’autres substances actives par son activité sur le cytochrome P450 a été rapportée (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro ont montré que la sous-famille du cytochrome P450 3A4 (impliquée dans le métabolisme de certains des principaux agents narcotiques) n’est pas modifiée par le granisétron. Bien que le kétoconazole ait inhibé l’oxydation en anneau du granisétron in vitro , cette action n’est pas considérée cliniquement pertinente. Bien que l’allongement de l’intervalle QT ait été observé avec les antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir rubrique 4.4), cet effet est d’une telle ampleur et d’une telle ampleur qu’il n’a pas de signification clinique chez les sujets normaux. Néanmoins, il est recommandé de surveiller à la fois l’ECG et les anomalies cliniques chez les patients traités simultanément avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’administration orale est linéaire jusqu’à 2,5 fois la dose recommandée chez les adultes. Il ressort clairement du vaste programme de détermination de la dose que l’efficacité antiémétique n’est pas corrélée sans équivoque avec les doses administrées ou les concentrations plasmatiques de granisétron.

Une augmentation de quatre fois de la dose prophylactique initiale de granisétron n’a fait aucune différence en termes de proportion de patients répondant au traitement ou de la durée du contrôle des symptômes.

Absorption

L’absorption du granisétron est rapide et complète, bien que la biodisponibilité orale soit réduite à environ 60% à la suite du métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale n’est généralement pas influencée par la nourriture.

Distribution

Le granisétron est largement distribué, avec un volume moyen de distribution d’environ 3 l / kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65%.

Biotransformation

Le granisétron est métabolisé principalement dans le foie par oxydation suivie d’une conjugaison. Les principaux composés sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfate et glycuronide.

Bien que des propriétés antiémétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et l’indazoline N-desméthyl granisétron, il est peu probable que ceux-ci contribuent de manière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chez l’homme. Des études in vitro sur les microsomes hépatiques montrent que la principale voie métabolique du granisétron est inhibée par le kétoconazole, suggérant un métabolisme médié par la sous-famille du cytochrome P-450 3A (voir rubrique 4.5).

Élimination

La clairance est principalement due au métabolisme hépatique. L’excrétion urinaire du granisétron inchangé atteint en moyenne 12% de la dose alors que celle des métabolites représente environ 47% de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne chez les patients est d’environ 9 heures, avec une grande variabilité inter-sujets.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les données indiquent que les paramètres pharmacocinétiques après une seule dose intraveineuse sont généralement similaires à ceux observés chez les sujets normaux.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une atteinte hépatique néoplasique, la clairance plasmatique totale d’une dose intraveineuse a été réduite de moitié environ par rapport aux patients sans atteinte hépatique. Malgré ces modifications, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Ces comprimés ne sont pas recommandés chez les enfants.

Les personnes plus âgées

Chez les sujets âgés après des doses intraveineuses uniques, les paramètres pharmacocinétiques se situaient dans la plage des valeurs observées chez les sujets non-âgés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de toxicité pour la reproduction et de génotoxicité. Les études de cancérogénicité n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme lorsqu’il est utilisé à la dose recommandée chez l’humain. Cependant, lorsqu’il est administré à des doses plus élevées et sur une période prolongée, le risque de cancérogénicité ne peut être exclu.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que le granisétron a le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque via le blocage des canaux potassiques HERG. Il a été démontré que le granisétron bloque les canaux sodiques et potassiques, ce qui affecte potentiellement la dépolarisation et la repolarisation en prolongeant les intervalles PR, QRS et QT. Ces données aident à clarifier les mécanismes moléculaires par lesquels certains des changements ECG (en particulier QT et QRS) associés à cette classe d’agents se produisent. Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle ou de la trace ECG. Si des changements se produisent, ils sont généralement sans signification clinique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Monohydrate de lactose

Cellulose, microcristalline

Hypromellose

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Manteau de film:

Dioxyde de titane (E171)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

36 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce produit ne nécessite aucune condition de stockage spéciale.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium PVC / PVDC dans une boîte en carton et flacon en PEHD avec bouchon PE contenant 1,2,4,5,6,7,10,14,20,28,30,50,90,100,150,200,250 et 500 comprimés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Generics [UK] Limitée

T / A Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0688

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

26/10/2005

10. Date de révision du texte

02/2017