Giotrif 20 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 20 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire : Un comprimé pelliculé contient 118 mg de lactose (monohydraté).

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 30 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire : Un comprimé pelliculé contient 176 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 40 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire : Un comprimé pelliculé contient 235 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Un comprimé pelliculé contient 50 mg d’afatinib (sous forme de dimaléate).

Excipient à effet notoire : Un comprimé pelliculé contient 294 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe et à bords biseautés portant l’inscription «T20» d’un côté et le logo de la société Boehringer Ingelheim de l’autre.

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, rond, biconvexe et à bords biseautés portant l’inscription «T30» d’un côté et le logo de la société Boehringer Ingelheim de l’autre.

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu clair, rond, biconvexe et biseauté portant l’inscription «T40» d’un côté et le logo de la société Boehringer Ingelheim de l’autre.

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé bleu foncé, ovale et biconvexe portant l’inscription «T50» d’un côté et le logo de la société Boehringer Ingelheim de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

GIOTRIF en monothérapie est indiqué pour le traitement de

• Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) Patients adultes n’ayant jamais reçu de TKI et atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (CPNPC) avec mutation (s) EGFR activatrice (s);

• CBNPC localement avancé ou métastatique d’histologie malpighienne évoluant avec ou après une chimiothérapie à base de platine (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par GIOTRIF doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Le statut mutationnel EGFR doit être établi avant l’instauration du traitement par GIOTRIF (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour.

Ce médicament doit être pris sans nourriture. Les aliments ne doivent pas être consommés pendant au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de ce médicament (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Le traitement par GIOTRIF doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’il ne soit plus toléré par le patient (voir le tableau 1 ci-dessous).

Dose escalade

Une augmentation de dose jusqu’à un maximum de 50 mg / jour peut être envisagée chez les patients qui tolèrent une dose initiale de 40 mg / jour (absence de diarrhée, éruption cutanée, stomatite et autres effets indésirables de grade CTCAE> 1) au premier cycle traitement (21 jours pour le CPNPC positif pour la mutation de l’EGFR et 28 jours pour le NSCLC squameux). La dose ne doit pas être augmentée chez les patients présentant une réduction de dose antérieure. La dose quotidienne maximale est de 50 mg.

Ajustement de dose pour les réactions défavorables

Les effets indésirables symptomatiques (par exemple diarrhée sévère / persistante ou réactions cutanées indésirables) peuvent être gérés avec succès par l’interruption du traitement et la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par GIOTRIF comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Tableau 1: Informations sur l’ajustement de la dose pour les effets indésirables

CTCAE aRéactions indésirables

Dosage recommandé

Grade 1 ou Grade 2

Pas d’interruption b

Aucun ajustement de la dose

Grade 2 ( C prolongé ou intolérable) ou Grade ≥ 3

Interruption jusqu’au Grade 0/1 b

Reprendre avec une réduction de dose de 10 mg

un Critères Communs de Terminologie NCI pour les Événements Défavorables

b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (par exemple le lopéramide) doivent être pris immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu’à la cessation des selles molles.

c > 48 heures de diarrhée et / ou> 7 jours d’éruption cutanée

d Si le patient ne peut pas tolérer 20 mg / jour, l’arrêt définitif de GIOTRIF doit être envisagé

La maladie pulmonaire interstitielle (PID) doit être envisagée si un patient présente une aggravation ou une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu en attendant l’évaluation. Si le diagnostic de pneumopathie interstitielle est posé, il convient d’interrompre l’administration de GIOTRIF et d’initier le traitement approprié si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Dose oubliée

Si une dose est manquée, elle devrait être prise dans la même journée dès que le patient se souvient. Cependant, si la prochaine dose prévue est due dans les 8 heures, la dose oubliée doit être sautée.

Utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

Si les inhibiteurs de la P-gp doivent être pris, ils doivent être administrés en doses échelonnées, c’est-à-dire que la dose d’inhibiteur de la P-gp doit être prise aussi loin que possible de la dose de GIOTRIF. Cela signifie de préférence 6 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés deux fois par jour) ou 12 heures (pour les inhibiteurs de la P-gp administrés une fois par jour) à l’exception de GIOTRIF (voir rubrique 4.5).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’exposition à l’afatinib a été augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Les ajustements de la dose initiale ne sont pas nécessaires chez les patients avec un DFGe léger (DFGe 60-89 mL / min / 1,73m²), modéré (DFGe 30-59 mL / min / 1,73m²) ou sévère (DFGe 15-29 mL / min / 1,73) m²) insuffisance rénale. Surveiller les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 mL / min / 1,73 m²) et ajuster la dose de GIOTRIF si elle n’est pas tolérée.

Le traitement par GIOTRIF chez les patients ayant un DFGe <15 mL / min / 1,73m² ou sous dialyse n’est pas recommandé.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’exposition à l’afatinib n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir rubrique 5.2). Des ajustements de la dose initiale ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Ce médicament n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Le traitement dans cette population n’est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de GIOTRIF dans la population pédiatrique dans l’indication de NSCLC. Par conséquent, le traitement des enfants ou des adolescents avec ce médicament n’est pas recommandé.

Méthode d’administration

Ce médicament est destiné à un usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. S’il n’est pas possible d’avaler des comprimés entiers, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d’eau potable non gazéifiée. Aucun autre liquide ne devrait être utilisé. Le comprimé doit être laissé tomber dans l’eau sans l’écraser, et agiter de temps en temps jusqu’à 15 minutes jusqu’à ce qu’il soit brisé en très petites particules. La dispersion doit être consommée immédiatement. Le verre doit être rincé avec environ 100 ml d’eau qui doivent également être consommés. La dispersion peut également être administrée par un tube gastrique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’afatinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut de mutation de l’EGFR

Lors de l’évaluation du statut mutationnel EGFR d’un patient, il est important qu’une méthodologie bien validée et robuste soit choisie pour éviter les déterminations faussement négatives ou faussement positives.

La diarrhée

Une diarrhée, y compris une diarrhée sévère, a été rapportée pendant le traitement par GIOTRIF (voir rubrique 4.8). La diarrhée peut entraîner une déshydratation avec ou sans insuffisance rénale qui, dans de rares cas, a entraîné la mort. La diarrhée survient habituellement au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 s’est le plus souvent produite au cours des six premières semaines de traitement.

La prise en charge proactive de la diarrhée, y compris une hydratation adéquate associée à des médicaments antidiarrhéiques, en particulier au cours des six premières semaines du traitement, est importante et devrait commencer dès les premiers signes de diarrhée. Des médicaments antidiarrhéiques (par exemple le lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée à la dose maximale recommandée recommandée. Les médicaments antidiarrhéiques doivent être facilement accessibles aux patients afin que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et se poursuivre jusqu’à ce que les selles molles cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption et une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par GIOTRIF (voir rubrique 4.2). Les patients qui deviennent déshydratés peuvent nécessiter l’administration d’électrolytes et de liquides intraveineux.

Événements indésirables liés à la peau

Des éruptions cutanées / acné ont été rapportées chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.8). En général, les éruptions cutanées se manifestent par une éruption érythémateuse ou acnéiforme légère ou modérée, qui peut survenir ou s’aggraver dans les zones exposées au soleil. Pour les patients exposés au soleil, il est conseillé de porter des vêtements de protection et d’utiliser un écran solaire. Une intervention précoce (comme des émollients, des antibiotiques) de réactions dermatologiques peut faciliter le traitement continu par GIOTRIF. Les patients présentant des réactions cutanées sévères peuvent également nécessiter une interruption temporaire du traitement, une réduction de la posologie (voir rubrique 4.2), une intervention thérapeutique supplémentaire et l’orientation vers un spécialiste ayant une expertise dans la prise en charge de ces effets dermatologiques.

Des affections cutanées bulleuses, bulleuses et exfoliatives ont été rapportées, y compris de rares cas évocateurs d’un syndrome de Stevens-Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique. Le traitement par ce médicament doit être interrompu ou arrêté si le patient développe des affections bulleuses, bulleuses ou exfoliantes sévères (voir rubrique 4.8).

Sexe féminin, poids corporel inférieur et insuffisance rénale sous-jacente

Une exposition plus élevée à l’afatinib a été observée chez les femmes, les patients ayant un poids corporel plus faible et ceux présentant une insuffisance rénale sous-jacente (voir rubrique 5.2). Cela pourrait entraîner un risque plus élevé de développer des réactions indésirables, notamment une diarrhée, une éruption cutanée / acné et une stomatite. Une surveillance plus étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

Maladie pulmonaire interstitielle (GIA)

Des cas d’effets indésirables de type ILD ou ILD (tels que infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des décès, ont été signalés chez des patients recevant GIOTRIF pour le traitement du CPNPC. Des effets indésirables de type ILD ont été rapportés chez 0,7% des patients traités par GIOTRIF dans tous les essais cliniques (y compris 0,5% des patients avec CTCAE Grade ≥ 3 effets indésirables de type ILD). Les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle n’ont pas été étudiés.

Une évaluation minutieuse de tous les patients présentant un début aigu et / ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée afin d’exclure la GIP. Le traitement par ce médicament doit être interrompu en attendant l’examen de ces symptômes. En cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle, GIOTRIF doit être définitivement arrêté et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique sévère

Des cas d’insuffisance hépatique, y compris de décès, ont été rapportés pendant le traitement par ce médicament chez moins de 1% des patients. Chez ces patients, les facteurs confusionnels ont inclus une maladie hépatique préexistante et / ou des comorbidités associées à la progression de la malignité sous-jacente. Des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante. Dans les essais pivots, des élévations d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) de grade 3 ont été observées chez 2,4% (LUX-Lung-3) et 1,6% (LUX-Lung 8) des patients dont les tests hépatiques normaux ont été traités avec 40 mg. /journée. Dans l’étude LUX-Lung-3, les élévations du taux d’ALAT / ASAT de grade 3 étaient environ 3,5 fois plus élevées chez les patients ayant des tests hépatiques de base anormaux. Il n’y a pas eu d’élévation des ALAT / ASAT de grade 3 chez les patients ayant des tests hépatiques de référence anormaux dans LUX-Lung 8 (voir rubrique 4.8). Une interruption de la dose peut s’avérer nécessaire chez les patients présentant une aggravation de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pendant la prise de GIOTRIF, le traitement doit être interrompu.

Kératite

Les symptômes tels que l’inflammation aiguë ou aggravée des yeux, le larmoiement, la sensibilité à la lumière, la vision floue, la douleur oculaire et / ou les yeux rouges doivent être rapidement signalés à un spécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement doit être interrompu ou interrompu. Si la kératite est diagnostiquée, les avantages et les risques de la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L’utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération (voir rubrique 4.8).

Fonction ventriculaire gauche

La dysfonction ventriculaire gauche a été associée à l’inhibition de HER2. Sur la base des données d’essais cliniques disponibles, il n’y a aucune indication que ce médicament provoque une réaction indésirable sur la contractilité cardiaque. Cependant, ce médicament n’a pas été étudié chez des patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche anormale (FEVG) ou présentant des antécédents cardiaques significatifs. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques et ceux ayant des affections pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, y compris une évaluation de la FEVG au départ et pendant le traitement, doit être envisagée. Chez les patients qui développent des signes / symptômes cardiaques pertinents pendant le traitement, la surveillance cardiaque, y compris l’évaluation de la FEVG, devrait être envisagée.

Chez les patients présentant une fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement, une consultation cardiaque ainsi qu’une interruption ou un arrêt du traitement doivent être envisagées.

Interactions P-glycoprotéine (P-gp)

Un traitement concomitant avec des inducteurs puissants de la P-gp peut diminuer l’exposition à l’afatinib (voir rubrique 4.5).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des conditions héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions avec les systèmes de transport de drogues

Effets de la P-gp et des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) sur l’afatinib

Des études in vitro ont démontré que l’afatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Lorsque l’inhibiteur puissant de la P-gp et de la BCRP ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 3 jours) a été administré 1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, l’exposition à l’afatinib a augmenté de 48% (aire sous la courbe )) et 39% (concentration plasmatique maximale (C max )). En revanche, lorsque le ritonavir était administré simultanément ou 6 heures après 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilité relative de l’afatinib était de 119% (ASC0 -∞ ) et de 104% (C max ) et de 111% (ASC0 -∞ ) et 105% ( C max ), respectivement. Par conséquent, il est recommandé d’administrer des inhibiteurs puissants de la gp-P (incluant, mais sans s’y limiter, le ritonavir, la cyclosporine A, le kétoconazole, l’itraconazole, l’érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et l’amiodarone). 12 heures de distance de GIOTRIF (voir rubrique 4.2).

Effets des inducteurs de la P-gp sur l’afatinib

Un traitement préalable à la rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours), puissant inducteur de la P-gp, a réduit l’exposition plasmatique à l’afatinib de 34% (ASC0 -∞ ) et de 22% (C max ) après administration d’un dose de 40 mg de GIOTRIF. Les inducteurs puissants de la P-gp (y compris, mais sans s’y limiter, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ) peuvent diminuer l’exposition à l’afatinib (voir rubrique 4.4).

Effets de l’afatinib sur les substrats de la P-gp

Basé sur des données in vitro , l’afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, sur la base des données cliniques, il est considéré comme improbable que le traitement par GIOTRIF entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d’autres substrats de la P-gp.

Interactions avec BCRP

Des études in vitro ont indiqué que l’afatinib est un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP. L’afatinib peut augmenter la biodisponibilité des substrats BCRP administrés par voie orale (y compris, mais sans s’y limiter, la rosuvastatine et la sulfasalazine).

Effet alimentaire sur l’afatinib

L’administration concomitante d’un repas riche en graisses avec GIOTRIF a entraîné une diminution significative de l’exposition à l’afatinib d’environ 50% par rapport à la C max et de 39% par rapport à l’ASC 0-∞ . Ce médicament doit être administré sans nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Par mesure de précaution, il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceintes pendant le traitement par GIOTRIF. Des méthodes contraceptives adéquates doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Grossesse

Mécaniquement, tous les médicaments ciblant l’EGFR peuvent potentiellement nuire au fœtus.

Les études chez l’animal avec l’afatinib n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Des études chez l’animal n’ont montré aucun signe de tératogénicité allant jusqu’à des niveaux de doses létalement maternels inclusivement. Les effets indésirables ont été limités aux doses toxiques. Cependant, les expositions systémiques chez les animaux se situaient soit dans une plage similaire soit en dessous des niveaux observés chez les patients (voir rubrique 5.3).

Il n’y a pas ou peu de données concernant l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Le risque pour les humains est donc inconnu. Si elle est utilisée pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant ou après l’administration de GIOTRIF, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion de l’afatinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Sur cette base, il est probable que l’afatinib soit excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Les mères doivent être avisées contre l’allaitement pendant la prise de ce médicament.

La fertilité

Des études de fertilité chez l’homme n’ont pas été réalisées avec l’afatinib. Les données toxicologiques non cliniques disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs à des doses plus élevées. Par conséquent, un effet indésirable de ce médicament sur la fertilité humaine ne peut être exclu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

GIOTRIF a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pendant le traitement, des effets indésirables oculaires (conjonctivite, sécheresse oculaire, kératite) ont été rapportés chez certains patients (voir rubrique 4.8) pouvant affecter la capacité des patients à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les types d’effets indésirables (ADR) étaient généralement associés au mode d’action inhibiteur de l’EGFR de l’afatinib. Le résumé de tous les effets indésirables est présenté au tableau 2. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée et les effets indésirables cutanés (voir rubrique 4.4) ainsi que la stomatite et la paronychie (voir également tableaux 3, 4 et 5). Dans l’ensemble, la réduction de la dose (voir rubrique 4.2) a entraîné une diminution de la fréquence des effets indésirables fréquents.

Chez les patients traités par GIOTRIF 40 mg une fois par jour, 57% des patients de l’essai LUX-Lung 3 et 25% des patients de l’essai LUX-Lung 8 ont vu leur dose réduite en raison d’effets indésirables. L’arrêt dû à la diarrhée et aux éruptions cutanées / acné était de 1,3% et de 0% dans LUX-Lung 3 et de 3,8% et de 2,0% dans LUX-Lung 8, respectivement.

Des effets indésirables de type ILD ont été rapportés chez 0,7% des patients traités par l’afatinib. Des affections cutanées bulleuses, bulleuses et exfoliatives ont été rapportées, y compris de rares cas évocateurs d’un syndrome de Stevens-Johnson et d’une nécrolyse épidermique toxique, bien que dans ces cas il y ait eu des étiologies alternatives potentielles (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 2 résume les fréquences des effets indésirables associés à tous les essais NSCLC et de l’expérience post-commercialisation avec des doses quotidiennes de 40 mg ou 50 mg de GIOTRIF en monothérapie. Les termes suivants sont utilisés pour classer les ADR par fréquence: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: Résumé des réactions indésirables par catégorie de fréquence

Système de corps

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Infections et infestations

Paronychie 1

Cystite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Hypokaliémie

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

Troubles oculaires

Conjonctivite

Oeil sec

Kératite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Rhinorrhée

Maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Stomatite 2

La nausée

Vomissement

Dyspepsie

Cheilitis

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Alanine aminotransférase accrue

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 3

Dermatite acnéiforme 4

Prurit 5

Peau sèche 6

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Troubles des ongles 8

Le syndrome de Stevens-Johnson 7

Nécrolyse épidermique toxique 7

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale / Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Enquêtes

Poids diminué

1 Comprend Paronychia, infection des ongles, infection du lit d’ongle

2 Comprend la stomatite, la stomatite aphteuse, l’inflammation muqueuse, l’ulcération de la bouche, l’érosion de la muqueuse buccale, l’érosion muqueuse, l’ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférés

4 Comprend l’acné, l’acné pustuleuse, la dermatite acnéiforme

5 Comprend le prurit, le prurit généralisé

6 Comprend la peau sèche, la peau gercée

7 Basé sur l’expérience post-marketing

8 Comprend le trouble des ongles, l’onycholyse, la toxicité des ongles, l’onychoclase, l’ongle de l’ongle, la dissection des ongles, l’onychomadèse, la décoloration des ongles, la dystrophie des ongles, la formation des ongles et l’onychogryphose

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF survenant chez au moins 10% des patients des essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 7 sont résumés par les grades 3 et 4 du National Cancer Institute – Critères de toxicité courante (NCI-CTC).

Tableau 3: Effets indésirables très courants dans le cadre du procès LUX-Lung 3

GIOTRIF

(40 mg / jour)

N = 229

Pemetrexed / cisplatine

N = 111

Grade NCI-CTC

Toute note

3

4

Toute note

3

4

Terme privilégié MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie 1

57,6

11,4

0

0

0

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

20,5

3.1

0

53.2

2,7

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

13,1

0

0

0,9

0,9

0

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Stomatite 2

Cheilitis

95,2

69,9

12,2

14,4

8.3

0

0

0,4

0

15,3

13.5

0,9

0

0,9

0

0

0

0

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 3

Dermatite acnéiforme 4

Peau sèche 5

Prurit 6

70,3

34,9

29,7

19,2

14

2,6

0,4

0,4

0

0

0

0

6.3

0

1.8

0,9

0

0

0

0

0

0

0

0

Enquêtes

Poids diminué

10.5

0

0

9.0

0

0

1 Comprend Paronychia, infection des ongles, infection du lit d’ongle

2 Comprend la stomatite, la stomatite aphteuse, l’inflammation muqueuse, l’ulcération de la bouche, l’érosion de la muqueuse buccale, l’érosion muqueuse, l’ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférés

4 Comprend l’acné, l’acné pustuleuse, la dermatite acnéiforme

5 Comprend la peau sèche, la peau gercée

6 Comprend le prurit, le prurit généralisé

Tableau 4: Effets indésirables très fréquents dans le procès LUX-Lung 7

GIOTRIF

(40 mg / jour)

N = 160

Gefitinib

N = 159

Grade NCI-CTC

Toute note

3

4

Toute note

3

4

Terme privilégié MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie 1

57,5

1,9

0

17,0

0,6

0

Cystite 2

11,3

1,3

0

7,5

1,3

0,6

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

27,5

1,3

0

24.5

1,9

0

Hypokaliémie 3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rhinorrhée 4

19,4

0

0

7,5

0

0

Épistaxis

18,1

0

0

8.8

0

0

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

90,6

13,8

0,6

64.2

3.1

0

Stomatite 5

64,4

4,4

0

27,0

0

0

La nausée

25,6

1,3

0

27,7

1,3

0

Vomissement

19,4

0,6

0

13,8

2,5

0

Dyspepsie

10,0

0

0

8.2

0

0

Troubles hépatobiliaires

Alanine aminotransférase accrue

11,3

0

0

27,7

8.8

0,6

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 6

80,0

7,5

0

67,9

3.1

0

Peau sèche

32.5

0

0

39,6

0

0

Prurit 7

25,6

0

0

25,2

0

0

Dermatite acnéiforme 8

23,8

1,9

0

32,1

0,6

0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

13,8

0

0

6.3

0

0

Enquêtes

Poids diminué

10,0

0,6

0

5,7

0,6

0

1 Comprend Paronychia, infection des ongles, infection du lit d’ongle

2 Comprend une cystite, une infection des voies urinaires

3 Comprend Hypokaliémie, diminution du potassium sanguin

4 Comprend la rhinorrhée, l’inflammation nasale

5 Comprend la stomatite, la stomatite aphteuse, l’inflammation muqueuse, l’ulcération de la bouche, l’érosion des muqueuses

6 Comprend un groupe de termes préférés impulsifs

7 Comprend le prurit, le prurit généralisé

8 Comprend Dermatite acnéiforme, Acné

Anomalies du test de la fonction hépatique

Des anomalies du test de la fonction hépatique (notamment des taux élevés d’ALT et d’AST) ont été observées chez les patients recevant GIOTRIF 40 mg. Ces élévations étaient principalement transitoires et n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement. Des élévations des ALAT de grade 2 (> 2,5 à 5,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN)) sont survenues chez <8% des patients traités par ce médicament. Des élévations de grade 3 (> 5,0 à 20,0 fois la LSN) sont survenues chez <4% des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique 4.4).

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables très fréquents chez les patients traités par GIOTRIF et survenant chez au moins 10% des patients de l’essai LUX-Lung 8 sont résumés dans le tableau 5 du National Cancer Institute – Critères de toxicité courante (NCI-CTC).

Tableau 5: Effets indésirables très fréquents lors du procès LUX-Lung 8 *

GIOTRIF

(40 mg / jour)

N = 392

Erlotinib

N = 395

Grade NCI-CTC

Toute note

3

4

Toute note

3

4

Terme privilégié MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infections et infestations

Paronychie 1

11,0

0.5

0

5.1

0,3

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

24,7

3.1

0

26,1

2,0

0

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Stomatite 2

La nausée

74,7

30,1

20,7

9,9

4.1

1,5

0,8

0

0

41,3

10,6

16.2

3,0

0.5

1.0

0,3

0

0,3

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 3

Dermatite acnéiforme 4

60,7

14,0

5.4

1,3

0

0

56,7

18,0

8.1

2,5

0

0

* Déclaration de la fréquence des patients avec tous les EI de causalité

1 Comprend Paronychia, infection des ongles, infection du lit d’ongle

2 Comprend la stomatite, la stomatite aphteuse, l’inflammation muqueuse, l’ulcération de la bouche, l’érosion de la muqueuse buccale, l’érosion muqueuse, l’ulcération de la muqueuse

3 Comprend un groupe de termes préférés

4 Comprend l’acné, l’acné pustuleuse, la dermatite acnéiforme

Anomalies du test de la fonction hépatique

Des anomalies du test de la fonction hépatique (notamment des taux élevés d’ALT et d’AST) ont été observées chez les patients recevant GIOTRIF 40 mg. Ces élévations étaient principalement transitoires et n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement. Des élévations des ALAT de grade 2 sont survenues chez 1% et 3% des patients traités par GIOTRIF (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Symptômes

La plus forte dose d’afatinib étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient principalement d’origine dermatologique (éruption cutanée / acné) et gastro-intestinale (en particulier diarrhée). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant ingéré 360 mg d’afatinib (dans le cadre d’un mélange de médicaments) a été associé à des effets indésirables tels que nausées, vomissements, asthénie, vertiges, maux de tête, douleurs abdominales et élévation de l’amylase (<1,5 fois la LSN) . Les deux individus se sont rétablis de ces événements indésirables.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique au surdosage avec ce médicament. En cas de surdosage suspecté, GIOTRIF doit être arrêté et un traitement symptomatique doit être initié.

Si cela est indiqué, l’élimination de l’afatinib non absorbé peut être réalisée par des vomissements ou un lavage gastrique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE13.

Mécanisme d’action

L’afatinib est un bloqueur de la famille ErbB puissant et sélectif, irréversible. L’afatinib se lie de manière covalente et bloque de façon irréversible la signalisation de tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4.

Effets pharmacodynamiques

Une signalisation ErbB aberrante déclenchée par des mutations du récepteur, et / ou une amplification, et / ou une surexpression du ligand du récepteur contribue au phénotype malin. La mutation en EGFR définit un sous-type moléculaire distinct du cancer du poumon.

Dans les modèles de maladie non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l’afatinib en tant qu’agent unique bloque efficacement la signalisation du récepteur ErbB, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale ou une régression tumorale. Les tumeurs NSCLC avec des mutations EGFR activatrices communes (Del 19, L858R) et plusieurs mutations EGFR moins communes dans l’exon 18 (G719X) et l’exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l’afatinib dans des contextes non cliniques et cliniques. Une activité non clinique et / ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs NSCLC avec des mutations d’insertion dans l’exon 20.

L’acquisition d’une mutation T790M secondaire est un mécanisme majeur de la résistance acquise à l’afatinib et le dosage génique de l’allèle contenant T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs des patients lors de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblés sur le T790M peuvent être considérés comme une option de traitement de prochaine ligne. D’autres mécanismes potentiels de résistance à l’afatinib ont été suggérés précliniquement et l’amplification du gène MET a été observée cliniquement.

Efficacité clinique et sécurité

GIOTRIF chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec des mutations de l’EGFR

LUX-Lung 3

En première ligne, l’efficacité et l’innocuité de GIOTRIF chez des patients atteints d’un CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation EGFR (stade IIIB ou IV) ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, randomisé et mondial. Les patients ont été examinés pour la présence de 29 mutations EGFR différentes en utilisant une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: kit de mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou jusqu’à 6 cycles de pemetrexed / cisplatine. Parmi les patients randomisés, 65% étaient des femmes, l’âge médian était de 61 ans, le statut de performance ECOG de base était de 0 (39%) ou 1 (61%), 26% étaient caucasiens et 72% asiatiques. 89% des patients avaient des mutations EGFR communes (Del 19 ou L858R).

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS) par un examen indépendant; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie globale et le taux de réponse objective. Au moment de l’analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5%) dans le groupe afatinib et 70 patients (60,9%) dans le groupe chimiothérapie ont présenté un événement contribuant à l’analyse PFS, à savoir la progression de la maladie ou la mort. Les résultats d’efficacité sont fournis dans la figure 1, tableaux 6 et 7.

LUX-Lung 6

L’efficacité et l’innocuité de GIOTRIF chez des patients asiatiques présentant un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique positif au stade IIIB / IV EGFR ont été évaluées dans un essai ouvert, multicentrique, randomisé. Semblable à LUX-Lung 3, les patients avec NSCLC non traités précédemment ont été examinés pour les mutations EGFR en utilisant TheraScreen ® : Kit de mutation EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65% étaient des femmes, l’âge médian était de 58 ans et tous les patients appartenaient à l’ethnie asiatique. Les patients avec des mutations EGFR communes représentaient 89% de la population étudiée.

Le critère d’évaluation principal était la SSP, évaluée par un examen indépendant central. les critères d’évaluation secondaires comprenaient l’OS et l’ORR.

Les deux essais ont démontré une amélioration significative de la survie sans progression des patients porteurs d’une mutation de l’EGFR traités par GIOTRIF par rapport à la chimiothérapie. Les résultats d’efficacité sont résumés sur la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7 montre les résultats dans les sous-groupes de patients avec deux mutations EGFR communes – Del 19 et L858R.

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP par revue indépendante par groupe de traitement dans l’essai LUX-Lung 3 (population globale)

Tableau 6: Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs pemetrexed / cisplatine (LUX-Lung 3) gemcitabine / cisplatine (LUX-Lung 6) (Revue indépendante)

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

GIOTRIF

(N = 230)

Pemetrexed / cisplatine

(N = 115)

GIOTRIF

(N = 242)

Gemcitabine / cisplatine

(N = 122)

Survie sans progression

Mois (médian)

11.2

6,9

11,0

5,6

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

0,58

(0,43-0,78)

0,28

(0,20-0,39)

p-valeur 1

0,0002

<0.0001

Taux de PFS de 1 an

48,1%

22,0%

46,7%

2,1%

Taux de réponse objectif (CR + PR) 2

56,5%

22,6%

67,8%

23,0%

Rapport de cotes (OR)

(IC à 95%)

4,80

(2.89-8.08)

7,57

(4,52-12,68)

p-valeur 1

<0.0001

<0.0001

Survie globale (OS)

Mois (médian)

28,2

28,2

23,1

23.5

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

0,88

(0.66-1.17)

0,93

(0,72-1,22)

p-valeur 1

0.3850

0.6137

1 valeur p pour PFS / OS basée sur un test stratifié de log-rank; valeur p pour le taux de réponse objectif basé sur la régression logistique

2 CR = réponse complète; PR = réponse partielle

Tableau 7: Résultats de l’efficacité de la PFS et OS de GIOTRIF vs pemetrexed / cisplatine (LUX-Lung 3) gemcitabine / cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes prédéfinis de mutation EGFR Del 19 et L858R (revue indépendante)

LUX-Lung 3

LUX-Lung 6

Del19

GIOTRIF

(N = 112)

Pemetrexed / cisplatine

(N = 57)

GIOTRIF

(N = 124)

Gemcitabine / cisplatine

(N = 62)

Survie sans progression

Mois (médian)

13,8

5,6

13,1

5,6

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

0,26

(0,17-0,42)

0,20

(0.13-0.33)

p-valeur 1

<0.0001

<0.0001

Survie globale (OS)

Mois (médian)

33,3

21,1

31,4

18,4

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

0,54

(0,36-0,79)

0,64

(0,44-0,94)

p-valeur 1

0,0015

0.0229

L858R

GIOTRIF

(N = 91)

Pemetrexed / cisplatine

(N = 47)

GIOTRIF

(N = 92)

Gemcitabine / cisplatine

(N = 46)

Survie sans progression

Mois (médian)

10,8

8.1

9,6

5,6

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

0,75

(0.48-1.19)

0,31

(0.19-0.52)

p-valeur 1

0.2191

<0.0001

Survie globale (OS)

Mois (médian)

27,6

40,3

19,6

24,3

Rapport de risque (HR)

(IC à 95%)

1,30

(0,80-2,11)

1,22

(0,81-1,83)

p-valeur 1

0,2919

0.3432

1 valeur p pour PFS / OS basée sur un test de log-rank stratifié

Dans le sous-groupe prédéfini de mutations communes (Del 19 et L858R) pour GIOTRIF et chimiothérapie, la SSP médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR 0,48; IC 95% 0,35-0,66; p <0,0001; N = 307) dans LUX-Lung 3 et 11,0 mois contre 5,6 mois (HR 0,24; IC 95% 0,17-0,35; p <0,0001; N = 324) dans LUX-Lung 6, respectivement.

Le bénéfice de la SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et d’un délai de détérioration retardé (voir Tableau 8). Les scores moyens au fil du temps pour la qualité de vie globale, l’état de santé global et le fonctionnement physique, cognitif, social et émotionnel étaient significativement meilleurs pour GIOTRIF.

Tableau 8: Résultats des symptômes de GIOTRIF par rapport à la chimiothérapie dans les essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

LUX-Lung 3

La toux

Dyspnée

Douleur

% des patients ont amélioré

67% contre 60%;

p = 0,2133

65% contre 50%;

p = 0,0078

60% contre 48%;

p = 0,0427

Retard du temps médian à la détérioration (mois) a, b

27,0 contre 8,0

HR 0,60; p = 0,0062

10,4 contre 2,9

HR 0,68; p = 0,0129

4.2 contre 3.1

HR 0,83; p = 0.1882

LUX-Lung 6

La toux

Dyspnée

Douleur

% des patients ont amélioré

76% contre 55%;

p = 0,0003

71% contre 48%;

p <0,0001

65% contre 47%;

p = 0,0017

Retard du temps médian à la détérioration (mois) a, b

31,1 contre 10,3

HR 0,46; p = 0,0001

7,7 contre 1,7

HR 0,53; p <0,0001

6,9 contre 3,4

HR 0,70; p = 0,0220

une valeur présentée pour GIOTRIF vs chimiothérapie, valeur p basée sur la régression logistique

b p-value pour le temps de détérioration basé sur un test stratifié de log-rank

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 était un essai de phase II sur un seul bras chez 129 patients n’ayant jamais reçu de TKI EGFR et présentant un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV avec des mutations de l’EGFR. Les patients ont été recrutés en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c’est-à-dire après échec d’un traitement de chimiothérapie antérieur). Chez 61 patients traités en première ligne, le TRG confirmé était de 65,6% et le TCR de 86,9% selon une revue indépendante. La SSP médiane était de 12,0 mois par un examen indépendant. L’efficacité était également élevée dans le groupe de patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure (N = 68, ORR 57,4%, médiane PFS par examen indépendant 8 mois). La SG médiane mise à jour pour les première et deuxième lignes était de 31,7 mois et de 23,6 mois, respectivement.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 est un essai randomisé de phase IIb, ouvert et mondial, qui étudie l’efficacité et l’innocuité de GIOTRIF chez des patients atteints d’adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec des mutations de l’EGFR en première intention. Les patients ont été examinés pour la présence de mutations EGFR activatrices (Del 19 et / ou L858R) en utilisant le kit TheraScreen ® EGFR RGQ PCR, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1: 1) pour recevoir GIOTRIF ® 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut mutationnel EGFR (Del 19, L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui, non).

Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes, l’âge médian était de 63 ans, 16% des patients avaient des métastases cérébrales, le score de base de l’ECOG était 0 (31%) ou 1 (69%), 57% asiatique et 43% étaient non-asiatiques. Les patients avaient un échantillon de tumeur avec une mutation EGFR classée comme une délétion de l’exon 19 (58%) ou des substitutions de l’exon 21 L858R (42%).

Les points d’extrémité co-primaires comprennent PFS par examen indépendant et OS. Les critères secondaires comprennent ORR et DCR. GIOTRIF a significativement amélioré la SSP et l’ORR chez les patients porteurs d’une mutation EGFR par rapport au géfitinib. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Résultats d’efficacité de GIOTRIF par rapport au géfitinib (LUX-Lung 7) basé sur l’analyse primaire en août 2015.

GIOTRIF

(N = 160)

Gefitinib

(N = 159)

Rapport de risque / Rapport de cotes

(IC à 95%)

valeur p 2

PFS médiane (mois), population générale de l’essai

Taux de PFS à 18 mois

Taux de PFS sur 24 mois

11,0

27%

18%

10,9

15%

8%

HR 0,73

(0,57-0,95)

0,0165

OS médian (mois) 1 , population générale d’essai

Vivant à 18 mois

Vivant à 24 mois

27,9

71%

61%

24.5

67%

51%

HR 0,86

(0.66, 1.12)

0.2580

Taux de réponse objectif (CR + PR) 3

70%

56%

OU 1.87

(1.12, 2.99)

0.0083

1 Résultats OS basés sur l’analyse OS primaire en avril 2016 à des taux d’événements de 109 (68,1%) et 117 (73,6%) dans les groupes GIOTRIF et géfitinib, respectivement

2 valeur p pour PFS / OS basée sur un test de log-rank stratifié; Valeur p pour le taux de réponse objectif basé sur la régression logistique stratifiée

3 CR = réponse complète; PR = réponse partielle

Le risque relatif de SSP pour les patients avec mutations DEL 19 et mutations L858R était de 0,76 (IC 95% [0,55, 1,06], p = 0,1071) et 0,71 (IC 95% [0,47, 1,06], p = 0,0856) respectivement pour l’afatinib vs géfitinib.

GIOTRIF chez les patients avec NSCLC d’histologie squameuse

L’efficacité et l’innocuité de GIOTRIF en traitement de deuxième intention chez les patients atteints d’un CPNPC avancé d’histologie malpighienne ont été étudiées dans le cadre d’une étude ouverte de phase III randomisée en phase III, LUX-Lung 8. Patients ayant reçu au moins 4 cycles de traitement à base de platine. Les paramètres de première ligne ont ensuite été randomisés 1: 1 pour GIOTRIF 40 mg ou 150 mg d’erlotinib jusqu’à la progression. La randomisation a été stratifiée par race (Asie de l’Est vs Asie non orientale). Le critère d’évaluation principal était la SSP; OS était le paramètre secondaire clé. Les autres paramètres secondaires comprenaient ORR, DCR, modification de la taille de la tumeur et HRQOL.

Parmi les 795 patients randomisés, la majorité étaient des hommes (84%), des blancs (73%), des fumeurs actuels ou anciens (95%) avec un indice de performance de base ECOG 1 (67%) et ECOG 0 (33%).

GIOTRIF de deuxième intention a significativement amélioré la survie sans progression et la SG des patients atteints de CPNPC squameux par rapport à l’erlotinib. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse primaire de la SG, y compris tous les patients randomisés, sont résumés dans la figure 2 et le tableau 10.

Tableau 10: Résultats d’efficacité de GIOTRIF vs erlotinib dans LUX-Lung 8, basé sur l’analyse primaire de l’OS, y compris tous les patients randomisés

GIOTRIF

(N = 398)

Erlotinib

(n = 397)

Rapport de risque / Rapport de cotes

(IC à 95%)

valeur p 2

PFS

Mois (médian)

2,63

1,94

HR 0,81

(0,69, 0,96)

0.0103

OS

Mois (médian)

Vivant à 12 mois

Vivant à 18 mois

7,92

36,4%

22,0%

6,77

28,2%

14,4%

HR 0,81

(0,69, 0,95)

0,0077

Taux de réponse objectif (CR + PR) 1

5,5%

2,8%

OU 2.06

(0,98, 4,32)

0.0551

Durée de la réponse Mois (médiane)

7.29

3,71

1 CR = réponse complète; PR = réponse partielle

2 valeur p pour PFS / OS basée sur un test de log-rank stratifié; valeur p pour le taux de réponse objectif basé sur la régression logistique

Le risque global de survie chez les patients de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95%: 0,55; 0,85) et de 0,95 (IC à 95%: 0,76; 1,19) chez les patients de 65 ans et plus.

Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier pour OS par groupe de traitement dans LUX Lung 8

Le bénéfice de la SSP s’est accompagné d’une amélioration des symptômes liés à la maladie et d’un délai de détérioration retardé (voir Tableau 11).

Tableau 11: Résultats des symptômes pour GIOTRIF vs erlotinib dans l’essai LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

La toux

Dyspnée

Douleur

% de patients améliorés a, c

43% contre 35%;

p = 0,0294

51% contre 44%;

p = 0.0605

40% contre 39%;

p = 0,7752

Retard du temps à la détérioration (mois) b, c

4,5 contre 3,7

HR 0,89; p = 0,2562

2,6 contre 1,9

HR 0,79; p = 0,0078

2,5 contre 2,4

HR 0,99; p = 0,8690

une valeur présentée pour GIOTRIF vs erlotinib, valeur p basée sur la régression logistique

b p-value pour le temps de détérioration basé sur un test stratifié de log-rank

c Les valeurs p n’étaient pas ajustées pour la multiplicité

L’efficacité dans les tumeurs EGFR-négatives n’a pas été établie.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des essais avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications NSCLC (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de GIOTRIF, des Cmax d’afatinib ont été observés environ 2 à 5 heures après l’administration. Les valeurs de C max et d’AUC 0- increased augmentent légèrement plus que proportionnellement dans la gamme de doses de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L’exposition systémique à l’afatinib est diminuée de 50% (C max ) et de 39% (ASC 0-∞ ) lorsqu’elle est administrée avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun. Sur la base des données pharmacocinétiques de population dérivées des essais cliniques dans divers types de tumeurs, une diminution moyenne de 26% de l’ASC , ss a été observé lorsque la nourriture était consommée dans les 3 heures précédant ou 1 heure après la prise de GIOTRIF. Par conséquent, les aliments ne doivent pas être consommés pendant au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de GIOTRIF (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution

La liaison in vitro de l’afatinib aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 95%. L’afatinib se lie aux protéines à la fois de manière non covalente (liaison protéique traditionnelle) et de manière covalente.

Biotransformation

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable pour l’afatinib in vivo . Les adduits covalents aux protéines étaient les principaux métabolites circulants de l’afatinib.

Élimination

Chez l’homme, l’excrétion de l’afatinib se fait principalement par les fèces. Après l’administration d’une solution orale de 15 mg d’afatinib, 85,4% de la dose ont été récupérés dans les fèces et 4,3% dans l’urine. Le composé d’origine, l’afatinib, représentait 88% de la dose récupérée. L’afatinib est éliminé avec une demi-vie effective d’environ 37 heures. Ainsi, les concentrations plasmatiques d’afatinib à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 8 jours suivant l’administration répétée de l’afatinib, ce qui a entraîné une accumulation de 2,77 fois (AUC 0-∞ ) et de 2,11 fois (C max ). Chez les patients traités par l’afatinib pendant plus de 6 mois, une demi-vie terminale de 344 h a été estimée.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Moins de 5% d’une dose unique d’afatinib est excrétée par les reins. L’exposition à l’afatinib chez des sujets atteints d’insuffisance rénale a été comparée à celle de volontaires sains après une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (n = 8, DFGe 30-59 mL / min / 1,73m², selon la formule de modification de l’alimentation dans la maladie rénale [MDRD]) avaient une exposition de 101% (C max ) et 122% (ASC 0-tz ) en comparaison de leurs contrôles sains. Les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (n = 8, DFGe 15-29 mL / min / 1,73m², selon la formule MDRD) avaient une exposition de 122% (C max ) et de 150% (ASC 0-tz ) par rapport à leur contrôles sains. Sur la base de cet essai et de l’analyse pharmacocinétique de population de données issues d’essais cliniques portant sur divers types de tumeurs, il a été conclu que les ajustements de la dose initiale chez les patients légers (eGFR 60-89 mL / min / 1,73m²) -59 mL / min / 1,73m²), ou une insuffisance rénale sévère (eGFR 15-29 mL / min / 1,73m²) ne sont pas nécessaires, mais les patients présentant une atteinte sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières» ci-dessous). section 4.2). GIOTRIF n’a pas été étudié chez les patients dont le DFGe était <15 mL / min / 1,73m² ou sous dialyse.

Insuffisance hépatique

L’afatinib est éliminé principalement par excrétion biliaire / fécale. Les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ont présenté une exposition similaire à celle des volontaires sains après une dose unique de 50 mg de GIOTRIF. Ceci concorde avec les données de pharmacocinétique de population issues d’essais cliniques portant sur divers types de tumeurs (voir «Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières» ci-dessous). Aucun ajustement de la dose initiale ne semble nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique de l’afatinib n’a pas été étudiée chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubrique 4.4).

Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières

Une analyse de pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints de cancer (764 avec NSCLC) recevant GIOTRIF en monothérapie. Aucun ajustement de la dose initiale n’a été jugé nécessaire pour l’une des covariables suivantes testées.

Âge

Aucun effet significatif de l’âge (intervalle: 28 ans – 87 ans) sur la pharmacocinétique de l’afatinib n’a pu être observé.

Poids

Exposition au plasma (AUC , ss ) a augmenté de 26% chez un patient de 42 kg (2,5 e centile) et de 22% chez un patient de 95 kg (97,5 e percentile) par rapport à un patient de 62 kg (poids médian des patients chez l’ensemble des patients population).

Le genre

Les patientes avaient une exposition plasmatique supérieure de 15% (ASC , ss , poids corporel corrigé) que les patients masculins.

Course

La race n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’afatinib sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, y compris chez les patients des groupes raciaux asiatiques, blancs et noirs. Les données sur les groupes raciaux noirs étaient limitées.

Insuffisance rénale

L’exposition à l’afatinib a augmenté modérément avec l’abaissement de la clairance de la créatinine (CrCL, calculé selon Cockcroft Gault), c’est-à-dire pour un patient avec une CLCr de 60 mL / min ou une exposition de 30 mL / min (ASC , ss ) à l’afatinib ont respectivement augmenté de 13% et 42%, et diminué de 6% et 20% pour un patient avec CrCL de 90 mL / min ou 120 mL / min, respectivement, comparé à un patient avec le CrCL de 79 mL / min (CrCL médian des patients dans la population globale de patients analysés).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, tels qu’identifiés par des tests hépatiques anormaux, n’étaient pas en corrélation avec un changement significatif de l’exposition à l’afatinib. Il y avait peu de données disponibles sur l’insuffisance hépatique modérée et grave.

Autres caractéristiques du patient / facteurs intrinsèques

Les autres caractéristiques des patients / facteurs intrinsèques ayant un impact significatif sur l’exposition à l’afatinib ont été: le score de performance ECOG, les taux de lactate déshydrogénase, les taux de phosphatases alcalines et les protéines totales. Les tailles d’effet individuelles de ces covariables ont été considérées comme non pertinentes sur le plan clinique. Les antécédents de tabagisme, la consommation d’alcool (données limitées) ou la présence de métastases hépatiques n’ont pas eu d’impact significatif sur la pharmacocinétique de l’afatinib.

Autres informations sur les interactions médicamenteuses

Interactions avec les systèmes de transport d’absorption de drogues

Les données in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à l’inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3 sont jugées peu probables.

Interactions avec les enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Chez l’homme, il a été constaté que les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l’afatinib. Environ 2% de la dose d’afatinib a été métabolisée par FMO3 et la N-déméthylation dépendante du CYP3A4 était trop faible pour être détectée quantitativement. L’afatinib n’est pas un inhibiteur ou un inducteur des enzymes CYP. Par conséquent, il est peu probable que ce médicament interagisse avec d’autres médicaments modulateurs ou métabolisés par les enzymes CYP.

Effet de l’inhibition de l’UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) sur l’afatinib

Les données in vitro indiquent que les interactions médicamenteuses avec l’afatinib dues à l’inhibition de l’UGT1A1 sont jugées improbables.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration orale de doses uniques à des souris et à des rats a indiqué un faible potentiel toxique aigu de l’afatinib. Dans les études de doses répétées jusqu’à 26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez les miniporcs, les principaux effets ont été identifiés dans la peau (changements cutanés, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat), le tractus gastro-intestinal (diarrhée, érosions gastriques, épithéliums). atrophie chez les rats et les miniporcs) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). En fonction de la découverte, ces changements sont survenus à des expositions inférieures, dans la plage ou au-dessus des niveaux cliniquement pertinents. De plus, dans divers organes, une atrophie à médiation pharmacodynamique de l’épithélium a été observée chez les deux espèces.

Toxicité de reproduction

Sur la base du mécanisme d’action, tous les médicaments ciblant l’EGFR, y compris GIOTRIF, peuvent être nocifs pour le fœtus. Les études de développement embryo-fœtal réalisées sur l’afatinib n’ont révélé aucune indication de tératogénicité. L’exposition systémique totale (ASC) était soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat), soit inférieure (0,3 fois chez le lapin) par rapport aux concentrations chez les patients.

L’afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rats au jour 11 de la lactation a été excrété dans le lait maternel des mères.

Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles jusqu’à la dose maximale tolérée n’a révélé aucun impact significatif sur la fertilité. L’exposition systémique totale (ASC 0-24 ) chez les rats mâles et femelles était inférieure ou égale à celle observée chez les patients (1,3 fois et 0,51 fois, respectivement).

Une étude chez le rat jusqu’à la dose maximale tolérée n’a révélé aucun impact significatif sur le développement pré- / postnatal. L’exposition systémique totale (ASC 0-24 ) la plus élevée chez les rats femelles était inférieure à celle observée chez les patients (0,23 fois).

Phototoxicité

Un test in vitro 3T3 a montré que l’afatinib peut avoir un potentiel de phototoxicité.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec GIOTRIF.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Crospovidone type A

Stéarate de magnésium (E470b)

Film-revêtement

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 et 50 mg comprimés pelliculés

Hypromellose (E464)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Polysorbate 80 (E433)

Carmin d’indigo (E132) hydroxyde d’aluminium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité et de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée perforée en PVC / PVDC. Chaque blister est emballé avec un sachet déshydratant dans une pochette en aluminium laminé et contient 7 x 1 comprimés pelliculés. Boîtes de 7 x 1, 14 x 1 ou 28 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

GIOTRIF 20 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/879/001

EU / 1/13/879/002

EU / 1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/879/004

EU / 1/13/879/005

EU / 1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/879/007

EU / 1/13/879/008

EU / 1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg comprimés pelliculés

EU / 1/13/879/010

EU / 1/13/879/011

EU / 1/13/879/012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 septembre 2013

10. Date de révision du texte

07/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu