Galantamine 4 mg / ml solution buvable


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1. Nom du médicament

Galantamine 4 mg / ml solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution buvable contient 4 mg de galantamine (sous forme de bromhydrate).

Excipient (s) avec effet connu: 0.33 g Sorbitol / ml, 1.66 mg Methylparahydroxybenzoate / ml, 0.2 mg Propylpara-hydroxybenzoate / ml

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale.

Solution orale claire et incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La galantamine est indiquée pour le traitement symptomatique de la démence légère à modérément sévère de type Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes / Personnes âgées

Avant le début du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être valablement confirmé conformément aux recommandations cliniques en vigueur (voir rubrique 4.4).

Dose de départ

La dose initiale recommandée est de 8 mg / jour (4 mg deux fois par jour) pendant quatre semaines.

Dose d’entretien

• La tolérance et l’administration de galantamine doivent être réévaluées régulièrement, de préférence dans les trois mois suivant le début du traitement. Par la suite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérance du patient doivent être réévalués régulièrement selon les recommandations cliniques actuelles. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère un traitement par la galantamine. L’arrêt de la galantamine doit être envisagé lorsque la preuve d’un effet thérapeutique n’est plus présente ou si le patient ne tolère pas le traitement.

La dose d’entretien initiale est de 16 mg / jour (8 mg deux fois par jour) et les patients doivent être maintenus à raison de 16 mg / jour pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation de la dose d’entretien de 24 mg / jour (12 mg deux fois par jour) doit être envisagée sur une base individuelle après une évaluation appropriée comprenant l’évaluation du bénéfice clinique et de la tolérabilité.

• Chez les patients ne présentant pas de réponse augmentée ou ne tolérant pas 24 mg / jour, une réduction de la dose à 16 mg / jour doit être envisagée.

Retrait de traitement

• Il n’y a pas d’effet rebond après un arrêt brusque du traitement (par exemple en préparation d’une intervention chirurgicale).

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Pour les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml / min, aucun ajustement posologique n’est requis.

L’utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 9 ml / min (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Sur la base d’une modélisation pharmacocinétique, il est recommandé aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) de commencer par une dose de 4 mg une fois par jour, de préférence le matin, pendant au moins une semaine. Par la suite, les patients doivent prendre 4 mg deux fois par jour. pendant au moins 4 semaines. Chez ces patients, les doses quotidiennes ne doivent pas dépasser 8 mg deux fois par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9), l’utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Traitement concomitant

Chez les patients traités avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou du CYP3A4, des réductions de dose peuvent être envisagées (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Galantamine dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

Galantamine solution buvable doit être administré par voie orale deux fois par jour, de préférence avec les repas du matin et du soir. Veiller à un apport hydrique suffisant pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9) et une clairance de la créatinine inférieure à 9 ml / min, la galantamine est contre-indiquée chez ces patients. La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois un dysfonctionnement rénal et hépatique significatif.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Types de démence

La galantamine est indiquée chez les patients atteints de démence légère à modérément sévère de type Alzheimer. Le bénéfice de la galantamine chez les patients présentant d’autres types de démence ou d’autres types de troubles de la mémoire n’a pas été démontré. Dans deux essais cliniques d’une durée de deux ans chez des individus souffrant de troubles cognitifs légers (troubles de la mémoire plus légers ne remplissant pas les critères de la démence d’Alzheimer), la galantamine n’a pas démontré de bénéfice pour ralentir le déclin cognitif ou réduire la conversion clinique en démence. . Le taux de mortalité dans le groupe galantamine était significativement plus élevé que dans le groupe placebo, 14/1026 (1,4%) patients sous galantamine et 3/1022 (0,3%) patients sous placebo. Les décès étaient dus à diverses causes. Environ la moitié des décès dus à la galantamine semblent provenir de diverses causes vasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite). La pertinence de cette découverte pour le traitement des patients atteints de démence d’Alzheimer est inconnue.

Aucune augmentation de la mortalité dans le groupe galantamine n’a été observée dans une étude à long terme, randomisée, contrôlée contre placebo chez 2045 patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupe placebo était significativement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1021 décès (5,5%) chez les patients sous placebo et 33/1024 (3,2%) décès sous galantamine (rapport de risque et intervalle de confiance à 95% de 0,58 [0,37, 0,89], p = 0,011).

Un diagnostic de la démence d’Alzheimer devrait être fait selon les directives actuelles par un médecin expérimenté. Le traitement par galantamine doit être administré sous la supervision d’un médecin et ne doit être instauré que si un soignant est disponible et qu’il surveillera régulièrement la prise de médicaments par le patient.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustulose exanthématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patients recevant de la galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que les patients soient informés des signes de réactions cutanées graves et que l’utilisation de la galantamine soit interrompue dès la première apparition d’une éruption cutanée.

Surveillance du poids

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer perdent du poids. Un traitement par des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine, a été associé à une perte de poids chez ces patients. Pendant le traitement, le poids du patient doit être surveillé.

Conditions nécessitant une attention

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine doit être administrée avec précaution dans les conditions suivantes:

Troubles cardiaques:

En raison de leur action pharmacologique, les cholinomimétiques peuvent avoir des effets vagotoniques sur la fréquence cardiaque (p. Ex. Bradycardie). Le potentiel de cette action peut être particulièrement important chez les patients présentant un «syndrome sinusal» ou d’autres troubles de la conduction cardiaque supraventriculaire ou chez ceux qui utilisent des médicaments réduisant significativement la fréquence cardiaque, comme la digoxine et les bêtabloquants ou pour les patients avec un électrolyte non corrigé. perturbation (par exemple hyperkaliémie, hypokaliémie).

La galantamine doit donc être administrée avec précaution chez les patients présentant des maladies cardiovasculaires, par exemple, un infarctus post-myocardique immédiat, une fibrillation auriculaire d’apparition récente, un bloc cardiaque de second degré ou plus, une angine de poitrine instable ou une insuffisance cardiaque congestive. .

Dans une analyse groupée d’études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de démence d’Alzheimer traités par galantamine, une incidence accrue de certains effets indésirables cardiovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Problèmes gastro-intestinaux:

Les patients présentant un risque accru de développer des ulcères peptiques, par exemple ceux qui ont des antécédents de maladie ulcéreuse ou ceux prédisposés à ces conditions, y compris ceux recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens concomitants (AINS), doivent être surveillés pour les symptômes. L’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez les patients présentant une obstruction gastro-intestinale ou se rétablissant d’une chirurgie gastro-intestinale.

Troubles du système nerveux:

Des convulsions ont été rapportées avec la galantamine (voir rubrique 4.8). L’activité de saisie peut également être une manifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation du tonus cholinergique peut aggraver les symptômes parkinsoniens. Dans une analyse groupée d’études contrôlées contre placebo chez des patients atteints de démence d’Alzheimer traités par galantamine, des événements vasculaires cérébraux ont été observés peu fréquemment (voir rubrique 4.8). Cela devrait être pris en compte lors de l’administration de galantamine à des patients atteints de maladie cérébrovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’asthme sévère ou de maladie pulmonaire obstructive ou d’infections pulmonaires évolutives (p. Ex. Pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires:

L’utilisation de la galantamine n’est pas recommandée chez les patients présentant une obstruction urinaire ou une récupération après une chirurgie de la vessie.

Procédures chirurgicales et médicales: La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exagérer la relaxation du muscle succinylcholinetype pendant l’anesthésie, en particulier en cas de déficience en pseudocholinestérase.

Excipient de Galantamine 4 mg / ml solution buvable:

Ce produit contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le méthyl- / propyl-para-hydroxybenzoate peut provoquer des réactions allergiques (possiblement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

En raison de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas être administrée en concomitance avec d’autres cholinomimétiques (tels que l’ambénonium, le donépézil, la néostigmine, la pyridostigmine, la rivastigmine ou la pilocarpine administrée par voie générale). La galantamine a le potentiel d’antagoniser l’effet des médicaments anticholinergiques. Si des médicaments anticholinergiques tels que l’atropine sont brusquement arrêtés, il existe un risque potentiel que les effets de la galantamine soient exacerbés. Comme prévu avec les cholinomimétiques, une interaction pharmacodynamique est possible avec des médicaments qui réduisent significativement la fréquence cardiaque, tels que la digoxine, les bêta-bloquants, certains inhibiteurs calciques et l’amiodarone. Des précautions doivent être prises avec les médicaments susceptibles de provoquer des torsades de pointes. Dans de tels cas, un ECG devrait être considéré.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exagérer la relaxation musculaire de type succinylcholine pendant l’anesthésie, en particulier en cas de déficience en pseudocholinestérase.

Interactions pharmacocinétiques

Les voies métaboliques multiples et l’excrétion rénale sont impliquées dans l’élimination de la galantamine.

La possibilité d’interactions cliniquement pertinentes est faible. Cependant, la survenue d’interactions significatives peut être cliniquement pertinente dans des cas individuels.

L’administration concomitante avec de la nourriture ralentit le taux d’absorption de la galantamine mais n’affecte pas le degré d’absorption. Il est recommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiser les effets secondaires cholinergiques.

Autres médicaments agissant sur le métabolisme de la galantamine

Des études d’interactions médicamenteuses ont montré une augmentation de la biodisponibilité de la galantamine d’environ 40% pendant l’administration concomitante de paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30% et 12% lors du co-traitement avec le kétoconazole et l’érythromycine (deux inhibiteurs du CYP3A4). Par conséquent, au début du traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple la quinidine, la paroxétine ou la fluoxétine) ou le CYP3A4 (par exemple kétoconazole ou ritonavir), les patients peuvent présenter une incidence accrue d’effets indésirables cholinergiques, principalement des nausées et des vomissements. Dans ces circonstances, en fonction de la tolérabilité, une réduction de la dose d’entretien de la galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, suivie de 10 mg deux fois par jour pendant 12 jours, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la à libération prolongée 16 mg une fois par jour) à l’état d’équilibre.

Effet de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Les doses thérapeutiques de galantamine 24 mg / jour n’ont eu aucun effet sur la cinétique de la digoxine, bien que des interactions pharmacodynamiques puissent se produire (voir aussi les interactions pharmacodynamiques).

Les doses thérapeutiques de galantamine 24 mg / jour n’ont eu aucun effet sur la cinétique et le temps de prothrombine de la warfarine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la galantamine, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la galantamine est excrétée dans le lait maternel humain et il n’y a pas d’études chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, les femmes sous galantamine ne doivent pas allaiter.

La fertilité

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La galantamine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les symptômes incluent des étourdissements et de la somnolence, en particulier pendant les premières semaines après le début du traitement.

4.8 Effets indésirables

Le tableau ci-dessous reflète les données obtenues avec la galantamine dans huit essais cliniques en double aveugle contre placebo (N = 6 502), cinq essais cliniques en ouvert (N = 1 454) et des rapports spontanés après commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées (21%) et des vomissements (11%). Ils sont survenus principalement pendant les périodes de titration, ont duré moins d’une semaine dans la plupart des cas et la majorité des patients ont eu un épisode. La prescription d’anti-émétiques et la garantie d’un apport hydrique adéquat peuvent être utiles dans ces cas.

Estimation de fréquence: Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000).

System Organ Class

Réaction indésirable

La fréquence

très commun

Commun

Rare

Rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Hallucination

Dépression

Hallucination visuelle

Hallucination auditive

Troubles du système nerveux

Syncope

Vertiges

Tremblement

Mal de tête

Somnolence

Léthargie

Paresthésie

Dysgueusie

Hypersomnie

Saisies *

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Troubles cardiaques

Bradycardie

Extrasystoles supraventriculaires

Bloc auriculo-ventriculaire premier degré

Bradycardie sinusale

Palpitations

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissement

La nausée

Douleur abdominale

Douleur abdominale supérieure

La diarrhée

Dyspepsie

Douleur abdominale

Des vomissements

Hépatobiliaire

troubles

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhydrose

Le syndrome de Stevens-Johnson; Pustulose exanthématique aiguë généralisée; Érythème polymorphe

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Faiblesse musculaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Asthénie

Malaise

Enquêtes

Poids diminué

Enzyme hépatique augmentée

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Tomber; Lacération

* Les effets liés à la classe rapportés avec les médicaments antidémiants inhibiteurs de l’acétylcholinestérase comprennent les convulsions / convulsions (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Les signes et les symptômes d’un surdosage significatif de la galantamine devraient être similaires à ceux d’une surdose d’autres cholinomimétiques. Ces effets impliquent généralement le système nerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonction neuromusculaire. En plus de la faiblesse musculaire ou des fasciculations, tout ou partie des signes d’une crise cholinergique peuvent apparaître: nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement, miction, défécation, transpiration, bradycardie, hypotension, collapsus et convulsions. L’augmentation de la faiblesse musculaire associée à des hypersécrétions trachéales et à un bronchospasme peut conduire à un compromis vital des voies respiratoires.

Des cas de torsades de pointes , d’allongement de l’intervalle QT, de bradycardie, de tachycardie ventriculaire et de brève perte de conscience associés à une surdose accidentelle de galantamine ont été rapportés après la commercialisation. Dans un cas où la dose était connue, huit comprimés de 4 mg (32 mg au total) ont été ingérés en une seule journée.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements et sécheresse de la bouche, nausées, vomissements et douleur thoracique sous-sternale) et l’un de 40 mg (vomissements) ont entraîné de courtes hospitalisations pour une récupération complète. Un patient, prescrit 24 mg / jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deux années précédentes, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant 34 jours et développé des hallucinations nécessitant une hospitalisation. Un autre patient, qui a reçu 16 mg / jour de solution buvable, a ingéré par inadvertance 160 mg (40 ml) et a ressenti une sudation, des vomissements, une bradycardie et une quasi-syncope une heure plus tard, nécessitant un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu dans les 24 heures.

Traitement

Comme dans tous les cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être utilisées. Dans les cas graves, les anticholinergiques tels que l’atropine peuvent être utilisés comme antidote général pour les cholinomimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg par voie intraveineuse est recommandée, avec des doses ultérieures basées sur la réponse clinique.

Étant donné que les stratégies de prise en charge des surdoses évoluent continuellement, il est conseillé de contacter un centre antipoison afin de déterminer les dernières recommandations pour la prise en charge d’un surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments anti-démence; Code ATC: N06DA04.

Mécanisme d’action

La galantamine, un alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible de l’acétylcholinestérase. En outre, la galantamine améliore l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteurs nicotiniques, probablement en se liant à un site allostérique du récepteur. En conséquence, une activité accrue dans le système cholinergique associée à une amélioration de la fonction cognitive peut être obtenue chez des patients atteints de démence de type Alzheimer.

Etudes cliniques

Les doses de galantamine efficaces dans les essais cliniques contrôlés contre placebo d’une durée de 5 à 6 mois étaient de 16, 24 et 32 mg / jour. Parmi ces doses, 16 et 24 mg / jour ont été déterminés comme ayant la meilleure relation bénéfice / risque et sont les doses d’entretien recommandées. L’efficacité de la galantamine a été démontrée en utilisant des mesures de résultats évaluant les trois principaux complexes symptomatiques de la maladie et une échelle globale: l’ADAS-Cog (mesure de la cognition basée sur la performance), DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures de base et activités instrumentales de la vie quotidienne), l’inventaire neuropsychiatrique (une échelle qui mesure les troubles du comportement) et le CIBIC-plus (une évaluation globale par un médecin indépendant basée sur un entretien clinique avec le patient et le soignant).

Analyse des répondeurs composites basée sur l’amélioration d’au moins 4 points d’ADAS-Cog / 11 par rapport aux valeurs initiales et CIBIC-plus inchangé + amélioré (1-4) et le score DAD / ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci-dessous.

Traitement

Au moins 4 points d’amélioration par rapport aux valeurs initiales dans ADAS-Cog / 11 et CIBIC-plus Inchangé + Amélioré

Changement de DAD ≥0

GAL-USA-1 et GAL-INT-1 (Mois 6)

Modification de ADCS / ADL-Inventaire ≥0

GAL-USA-10 (Mois 5)

N

n (%) du répondeur

Comparaison avec le placebo

N

n (%) du répondeur

Comparaison avec le placebo

Diff (95% CI)

valeur p

Diff (95% CI)

valeur p

ITT classique

Placebo

422

21 (5,0)

=

273

18 (6,6)

Gal 16 mg / jour

266

39 (14,7)

8.1 (3, 13)

0,003

Gal 24 mg / jour

424

60 (14,2)

9.2 (5, 13)

<0,001

262

40 (15,3)

8,7 (3, 14)

0,002

LOCF traditionnel *

Placebo

412

23 (5,6)

261

17 (6,5)

Gal 16 mg / jour

253

36 (14.2)

7,7 (2, 13)

0,005

Gal 24 mg / jour

399

58 (14,5)

8,9 (5, 13)

<0,001

253

40 (15,8)

9,3 (4, 15)

0,001

# ITT: Intention de traiter

Test de CMH de la différence par rapport au placebo.

* LOCF: Dernière observation reportée.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec maladie cérébrovasculaire

Les résultats d’un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 26 semaines, dans lequel des patients atteints de démence vasculaire et des patients atteints de maladie d’Alzheimer et de maladie cérébrovasculaire concomitante («démence mixte») ont été inclus, indiquent que l’effet symptomatique de la galantamine est maintenu. avec la maladie d’Alzheimer et les maladies cérébrovasculaires concomitantes (voir rubrique 4.4). Dans une analyse de sous-groupe post-hoc, aucun effet statistiquement significatif n’a été observé dans le sous-groupe des patients atteints de démence vasculaire seule.

Dans un second essai de 26 semaines contrôlé par placebo chez des patients atteints de démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique du traitement par galantamine n’a été démontré.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La galantamine est un composé alcalin ayant une constante d’ionisation (pKa 8,2). Il est légèrement lipophile et a un coefficient de partage (Log P) entre n-octanol / solution tampon (pH 12) de 1,09. La solubilité dans l’eau (pH 6) est de 31 mg / ml. La galantamine a trois centres chiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine est partiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement le CYP2D6 et le CYP3A4. Certains des métabolites formés pendant la dégradation de la galantamine se sont révélés actifs in vitro mais n’ont aucune importance in vivo .

Absorption

L’absorption est rapide, avec au maximum environ 1 heure après les deux comprimés et la solution buvable. La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4%. La présence de nourriture retarde le taux d’absorption et réduit la C max d’environ 25%, sans affecter le degré d’absorption (AUC).

Distribution

Le volume de distribution moyen est de 175 L. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, 18%.

Biotransformation

Jusqu’à 75% de la galantamine dosée est éliminée par métabolisme. Des études in vitro indiquent que le CYP2D6 est impliqué dans la formation de l’O-desméthylgalantamine et que le CYP3A4 est impliqué dans la formation de la N-oxyde-galantamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivité totale dans l’urine et les fèces n’étaient pas différents entre les métaboliseurs CYP2D6 pauvres et extensifs. Dans le plasma des métaboliseurs pauvres et extensifs, la galantamine inchangée et son glucuronide représentaient la majeure partie de la radioactivité de l’échantillon. Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine, O-desméthylgalantamine et O-desméthyl-norgalantamine) n’a pu être détecté sous forme non conjuguée dans le plasma de métaboliseurs pauvres et extensifs après une administration unique. La norgalantamine était détectable dans le plasma des patients après plusieurs doses, mais ne représentait pas plus de 10% des taux de galantamine. Des études in vitro ont indiqué que le potentiel d’inhibition de la galantamine par rapport aux formes majeures du cytochrome P450 humain est très faible.

Élimination

La concentration plasmatique de galantamine diminue bi-exponentiellement, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 7-8 h chez les sujets sains. La clairance orale typique dans la population cible est d’environ 200 ml / min avec une variabilité intersubjective de 30% dérivée de l’analyse de la population. Sept jours après une dose orale unique de 4 mg de ³H-galantamine, 90 à 97% de la radioactivité est récupérée dans l’urine et 2,2 à 6,3% dans les fèces. Après perfusion intraveineuse et administration orale, 18 à 22% de la dose ont été excrétés sous forme de galantamine inchangée dans l’urine en 24 heures, avec une clairance rénale de 68,4 ± 22 ml / min, ce qui représente 20 à 25% de la clairance plasmatique totale.

Dose-linéarité

Après administration orale répétée de 12 et 16 mg de galantamine deux fois par jour sous forme de comprimés, les concentrations plasmatiques moyennes et maximales ont fluctué entre 29 et 97 ng / ml et entre 42 et 137 ng / ml. La pharmacocinétique de la galantamine est linéaire dans l’intervalle posologique de 4 à 16 mg deux fois par jour. Chez les patients prenant 12 ou 16 mg deux fois par jour, aucune accumulation de galantamine n’a été observée entre les mois 2 et 6.

Caractéristiques chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer

Les données provenant des essais cliniques chez les patients indiquent que les concentrations plasmatiques de galantamine chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer sont de 30 à 40% plus élevées que chez les sujets jeunes en bonne santé. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la clairance chez les femmes est inférieure de 20% à celle des hommes. Aucun effet majeur de l’âge en soi ou la race ne sont trouvés sur la clairance de la galantamine. La clairance de la galantamine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est inférieure d’environ 25% à celle des métaboliseurs rapides, mais on n’observe aucune bimodalité dans la population. Par conséquent, le statut métabolique du patient n’est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique dans l’ensemble de la population.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

L’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairance de la créatinine, comme cela a été observé dans une étude portant sur des sujets atteints d’insuffisance rénale. Comparativement aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques maximale et minimale ne sont pas augmentées chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml / min. Par conséquent, aucune augmentation des effets indésirables n’est attendue et aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la galantamine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) était comparable à celle observée chez les sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l’ASC et la demi-vie de la galantamine ont été augmentées d’environ 30% (voir rubrique 4.2).

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyennes et les paramètres d’efficacité (changement d’ADAS-Cog11 et de CIBIC-plus au mois 6) n’a été observée dans les grands essais de phase III avec un schéma posologique de 12 et 16 mg deux fois par jour.

Les concentrations plasmatiques chez les patients présentant une syncope se situaient dans la même plage que chez les autres patients à la même dose.

L’apparition de nausées est corrélée à des concentrations plasmatiques maximales plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques suggèrent qu’il n’existe pas de risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré un léger retard de développement chez les rats et les lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez les femelles gravides.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle E 218

Propyl-parahydroxybenzoate E 216

Solution de sorbitol (70%), non cristallisable E 420

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

36 mois

Durée de conservation après première ouverture du conteneur: 3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en verre ambré avec une fermeture en plastique résistant aux enfants (blanc, bouchon à vis en PP), contenant 100 ml de solution buvable.

Une pipette de dosage incluant un porte-pipette est incluse.

La pipette est marquée avec une échelle. La graduation est par étapes de 0,1 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour ouvrir la bouteille et utiliser la pipette:

La bouteille est livrée avec un bouchon à l’épreuve des enfants et doit être ouverte comme suit:

– Poussez le capuchon en plastique vers le bas tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

– Enlever le bouchon dévissé.

Insérez la pipette dans la bouteille.

Tout en tenant l’anneau inférieur, tirez l’anneau supérieur jusqu’à la marque correspondant au nombre de millilitres que vous devez donner.

En tenant l’anneau inférieur, retirez la pipette entière de la bouteille.

Videz la pipette directement dans la bouche ou dans une boisson non alcoolisée en faisant glisser l’anneau supérieur vers le bas et buvez-le immédiatement.

Fermez la bouteille.

Rincer la pipette avec un peu d’eau.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1171

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 août 2010Date du dernier renouvellement: 15/07/2014

10. Date de révision du texte

26/04/2017