Gabapentin mylan 600 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Gabapentin Mylan 600 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 600 mg de gabapentine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Gabapentin Mylan 600 mg: Comprimés blancs à blanc cassé, ovales, biconvexes, non revêtus, biseautés avec un diamètre de 19,1 mm x 9,3 mm et portant l’inscription «MYLAN» d’un côté et «G» à gauche de la partition et «24 “À la droite de la partition de l’autre côté.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Épilepsie

Gabapentin Mylan est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus (voir rubrique 5.1).

Gabapentin Mylan est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec et sans généralisation secondaire chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Traitement de la douleur neuropathique périphérique

Gabapentin Mylan est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique telle que la neuropathie diabétique douloureuse et la névralgie post-herpétique chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour toutes les indications, un schéma de titration pour l’initiation du traitement est décrit dans le tableau 1, qui est recommandé pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus. Les instructions de dosage pour les enfants de moins de 12 ans sont fournies dans un sous-titre distinct plus loin dans cette section.

Tableau 1

TABLEAU DE DOSAGE – TITRATION INITIALE

Jour 1

Jour 2

Jour 3

300 mg une fois par jour

300 mg deux fois par jour

300 mg trois fois par jour

Arrêt de la gabapentine

Conformément à la pratique clinique actuelle, si la gabapentine doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une période minimale d’une semaine, indépendamment de l’indication.

Épilepsie

L’épilepsie nécessite généralement un traitement à long terme. Le dosage est déterminé par le médecin traitant en fonction de la tolérance individuelle et de l’efficacité. Lorsque, de l’avis du clinicien, il est nécessaire de réduire la dose, de l’interrompre ou de la remplacer par un autre médicament, il faut procéder graduellement pendant au moins une semaine.

Adultes et adolescents:

Dans les essais cliniques, l’intervalle de dosage efficace était de 900 à 3600 mg / jour. Le traitement peut être amorcé en administrant 300 mg trois fois par jour (DIT) au jour 1 selon la posologie indiquée au tableau 1. Par la suite, en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée de 300 mg / jour. augmente tous les 2-3 jours jusqu’à une dose maximale de 3600 mg / jour. Un titrage plus lent de la posologie de la gabapentine peut convenir à chaque patient. Le temps minimum pour atteindre une dose de 1800 mg / jour est d’une semaine, pour atteindre 2400 mg / jour est un total de 2 semaines, et pour atteindre 3600 mg / jour est un total de 3 semaines. Des doses allant jusqu’à 4800 mg / jour ont été bien tolérées dans des études cliniques ouvertes à long terme. La dose quotidienne totale doit être divisée en trois doses uniques, l’intervalle de temps maximum entre les doses ne doit pas dépasser 12 heures pour prévenir les convulsions de rupture.

Enfants âgés de 6 ans et plus:

La dose initiale doit être comprise entre 10 et 15 mg / kg / jour et la dose efficace est atteinte par une titration à la hausse sur une période d’environ trois jours. La dose efficace de gabapentine chez les enfants âgés de 6 ans et plus est de 25 à 35 mg / kg / jour. Des doses allant jusqu’à 50 mg / kg / jour ont été bien tolérées dans une étude clinique à long terme. La dose quotidienne totale doit être divisée en trois doses uniques, l’intervalle de temps maximal entre les doses ne doit pas dépasser 12 heures.

Il n’est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques de gabapentine pour optimiser le traitement par la gabapentine. En outre, la gabapentine peut être utilisée en association avec d’autres médicaments antiépileptiques sans se préoccuper de la modification des concentrations plasmatiques de gabapentine ou des concentrations sériques d’autres médicaments antiépileptiques.

Douleur neuropathique périphérique

Adultes

Le traitement peut être initié en titrant la dose comme décrit dans le tableau 1. En variante, la dose initiale est de 900 mg / jour administrée en trois doses égales. Par la suite, en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée par paliers de 300 mg / jour tous les 2-3 jours jusqu’à une dose maximale de 3600 mg / jour. Un titrage plus lent de la posologie de la gabapentine peut convenir à chaque patient. Le temps minimum pour atteindre une dose de 1800 mg / jour est d’une semaine, pour atteindre 2400 mg / jour est un total de 2 semaines, et pour atteindre 3600 mg / jour est un total de 3 semaines.

Dans le traitement de la douleur neuropathique périphérique telle que la neuropathie diabétique douloureuse et la névralgie post-herpétique, l’efficacité et la sécurité n’ont pas été examinées dans les études cliniques pour des périodes de traitement de plus de 5 mois. Si un patient a besoin d’une posologie de plus de 5 mois pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique, le médecin traitant doit évaluer l’état clinique du patient et déterminer la nécessité d’un traitement supplémentaire.

Instruction pour tous les domaines d’indication

Chez les patients présentant une mauvaise santé générale, c’est-à-dire un faible poids corporel, après une greffe d’organe, etc., la dose doit être ajustée plus lentement, soit en utilisant des dosages plus faibles ou des intervalles plus longs entre les dosages.

Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)

Les patients âgés peuvent nécessiter un ajustement posologique en raison du déclin de la fonction rénale avec l’âge (voir le tableau 2). La somnolence, l’œdème périphérique et l’asthénie peuvent être plus fréquents chez les patients âgés.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

L’adaptation posologique est recommandée chez les patients dont la fonction rénale est compromise, comme décrit dans le Tableau 2 et / ou chez ceux hémodialysés. Gabapentin Mylan peut être utilisé pour suivre les recommandations de dosage pour les patients avec l’insuffisance rénale.

Tableau 2

POSOLOGIE DE LA GABAPENTIN MYLAN CHEZ L’ADULTE EN FONCTION DE LA FONCTION RENALE

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose quotidienne totale a (mg / jour)

≥80

900-3600

50-79

600-1800

30-49

300-900

15-29

150 b -600

<15 c

150 b -300

Une dose quotidienne totale doit être administrée en trois doses divisées. Les doses réduites sont pour les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <79 ml / min).

b À administrer à raison de 300 mg tous les deux jours.

c Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml / min, la dose quotidienne doit être réduite proportionnellement à la clairance de la créatinine (par exemple, les patients ayant une clairance de la créatinine de 7,5 ml / min de 15 ml / min de réception).

Utilisation chez les patients sous hémodialyse

Chez les patients anouriques hémodialysés n’ayant jamais reçu de gabapentine, une dose de charge de 300 à 400 mg, puis de 200 à 300 mg de gabapentine après chacune des 4 heures d’hémodialyse, est recommandée. Les jours sans dialyse, il ne devrait pas y avoir de traitement avec la gabapentine.

Chez les patients insuffisants rénaux subissant une hémodialyse, la dose d’entretien de gabapentin doit être basée sur les recommandations posologiques du tableau 2. En plus de la dose d’entretien, une dose supplémentaire de 200 à 300 mg après chaque traitement d’hémodialyse de 4 heures est recommandée.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

La gabapentine Mylan peut être administrée avec ou sans nourriture et doit être avalée entière avec une quantité suffisante de liquide (p. Ex. Un verre d’eau).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Anaphylaxie

La gabapentine peut causer l’anaphylaxie. Les signes et les symptômes dans les cas signalés comprenaient des difficultés respiratoires, un gonflement des lèvres, de la gorge, de la langue et une hypotension nécessitant un traitement d’urgence. Les patients doivent être avisés d’arrêter la gabapentine et de demander des soins médicaux immédiats s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anaphylaxie.

Idées et comportements suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés d’antiépileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de gabapentine.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Pancréatite aiguë

Si un patient développe une pancréatite aiguë sous traitement par la gabapentine, l’arrêt du traitement par gabapentine doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Saisies

Bien qu’il n’y ait aucune preuve de crises de rebond avec la gabapentine, l’arrêt brusque des anticonvulsivants chez les patients épileptiques peut précipiter l’état de mal épileptique (voir rubrique 4.2).

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises avec la gabapentine.

Comme avec d’autres antiépileptiques, les tentatives de retirer des antiépileptiques concomitants chez des patients réfractaires au traitement sur plus d’un antiépileptique, afin d’atteindre la monothérapie par la gabapentine, ont un faible taux de réussite.

Gabapentin Mylan n’est pas considéré comme efficace contre les crises généralisées primaires telles que les absences et peut aggraver ces crises chez certains patients. Par conséquent, la gabapentine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des convulsions mixtes, y compris les absences.

Vertiges, somnolence, perte de connaissance, confusion et troubles mentaux

Le traitement par gabapentine a été associé à des étourdissements et à de la somnolence, ce qui pourrait augmenter la fréquence des blessures accidentelles (chute) chez les personnes âgées. Des cas de perte de connaissance, de confusion et de troubles mentaux ont également été rapportés après la commercialisation. Par conséquent, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets potentiels du médicament.

Utilisation concomitante avec des opioïdes

Les patients qui ont besoin d’un traitement concomitant avec des opioïdes doivent être soigneusement surveillés afin de détecter les signes de dépression du système nerveux central (SNC), tels que la somnolence, la sédation et la dépression respiratoire. Les patients qui prennent simultanément de la gabapentine et de la morphine peuvent présenter une augmentation des concentrations de gabapentine. La dose de gabapentine ou d’opioïdes doit être réduite de manière appropriée (voir rubrique 4.5).

Dépression respiratoire

La gabapentine a été associée à une dépression respiratoire sévère. Les patients ayant une fonction respiratoire compromise, une maladie respiratoire ou neurologique, une insuffisance rénale, l’utilisation concomitante de dépresseurs du SNC et les personnes âgées pourraient être plus à risque de subir cette réaction indésirable grave. Des ajustements de dose pourraient être nécessaires chez ces patients.

Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)

Aucune étude systématique chez les patients de 65 ans et plus n’a été menée avec la gabapentine. Dans une étude en double aveugle chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques, la somnolence, l’œdème périphérique et l’asthénie se sont manifestés dans un pourcentage légèrement plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les patients plus jeunes. En dehors de ces résultats, les études cliniques dans ce groupe d’âge n’indiquent pas un profil d’événements indésirables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Les effets du traitement par la gabapentine à long terme (plus de 36 semaines) sur l’apprentissage, l’intelligence et le développement chez les enfants et les adolescents n’ont pas été suffisamment étudiés. Les avantages d’un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avec les risques potentiels d’une telle thérapie.

Abus et dépendance

Des cas d’abus et de dépendance ont été signalés dans la base de données post-commercialisation. Évaluer soigneusement les patients pour des antécédents d’abus de drogues et les observer pour d’éventuels signes d’abus de gabapentine, par exemple un comportement de recherche de drogue, l’escalade de la dose, le développement de la tolérance.

Rash médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Des réactions d’hypersensibilité systémiques sévères mettant en jeu le pronostic vital, telles qu’une éruption cutanée avec éosinophilie et des symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées chez des patients prenant des antiépileptiques, y compris la gabapentine (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles qu’une fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. Gabapentin Mylan devrait être arrêté si une étiologie alternative pour les signes ou les symptômes ne peut pas être établie.

Tests de laboratoire

Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus dans la détermination semi-quantitative de la protéine urinaire totale par des tests de bandelettes réactives. Il est donc recommandé de vérifier un tel résultat de test de bandelette positive par des méthodes basées sur un principe analytique différent tel que la méthode Biuret, des méthodes turbidimétriques ou de fixation de colorant, ou d’utiliser ces méthodes alternatives dès le début.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il y a des cas spontanés et des cas documentés de dépression respiratoire et / ou de sédation associés à l’utilisation de la gabapentine et des opioïdes. Dans certains de ces rapports, les auteurs ont considéré cela comme une préoccupation particulière avec la combinaison de gabapentine et d’opioïdes, en particulier chez les patients âgés.

Dans une étude impliquant des volontaires sains (N = 12), une capsule de 60 mg de morphine à libération contrôlée a été administrée 2 heures avant une capsule de gabapentine à 600 mg, l’ASC moyenne de la gabapentine a augmenté de 44% par rapport à la gabapentine sans morphine. Par conséquent, les patients qui nécessitent un traitement concomitant avec des opioïdes doivent être soigneusement surveillés afin de détecter les signes de dépression du SNC, tels que la somnolence, la sédation et la dépression respiratoire, et la dose de gabapentine ou d’opioïde doit être réduite de manière appropriée.

Aucune interaction entre la gabapentine et le phénobarbital, la phénytoïne, l’acide valproïque ou la carbamazépine n’a été observée.

Gabapentin à l’état d’équilibre pharmacocinétique sont similaires pour les sujets en bonne santé et les patients atteints d’épilepsie recevant ces antiépileptiques.

L’administration concomitante de gabapentine et de contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et / ou de l’éthinylestradiol n’influence pas la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’un ou l’autre des composants.

La co-administration de gabapentine avec des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium réduit la biodisponibilité de la gabapentine jusqu’à 24%. Il est recommandé de prendre la gabapentine au plus tôt deux heures après l’administration d’antiacides.

L’excrétion rénale de la gabapentine n’est pas modifiée par le probénécide.

Une légère diminution de l’excrétion rénale de la gabapentine observée lorsque celle-ci est co-administrée avec la cimétidine ne devrait pas avoir d’importance clinique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Le risque de malformations congénitales est multiplié par un facteur de 2 à 3 chez la progéniture des mères traitées par un médicament antiépileptique. Les plus fréquemment rapportés sont la fente labiale, les malformations cardiovasculaires et les anomalies du tube neural. La polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie, il est donc important de pratiquer la monothérapie autant que possible. Des conseils spécialisés devraient être donnés aux femmes qui sont susceptibles de devenir enceintes ou qui sont en âge de procréer et le besoin d’un traitement antiépileptique devrait être examiné lorsqu’une femme envisage de devenir enceinte. Aucun arrêt soudain du traitement antiépileptique ne doit être entrepris, car cela peut entraîner des crises épileptiques, ce qui pourrait avoir de graves conséquences pour la mère et l’enfant. Les retards de développement chez les enfants de mères atteintes d’épilepsie ont rarement été observés. Il n’est pas possible de différencier si le retard de développement est causé par des facteurs génétiques, sociaux, l’épilepsie maternelle ou la thérapie antiépileptique.

Risque lié à la gabapentine

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la gabapentine chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Gabapentin Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à savoir si la gabapentine est associée à un risque accru de malformations congénitales lorsqu’elle est prise pendant la grossesse, à cause de l’épilepsie elle-même et de la présence de médicaments antiépileptiques concomitants pendant chaque grossesse signalée.

Allaitement maternel

La gabapentine est excrétée dans le lait maternel. Comme l’effet sur le nourrisson allaité est inconnu, il faut faire preuve de prudence lorsque la gabapentine est administrée à une mère qui allaite. Gabapentin Mylan ne doit être utilisé chez les femmes qui allaitent que si les avantages l’emportent nettement sur les risques.

La fertilité

Il n’y a pas d’effet sur la fertilité dans les études animales (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La gabapentine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La gabapentine agit sur le système nerveux central et peut causer de la somnolence, des étourdissements ou d’autres symptômes connexes. Même s’ils n’étaient que d’intensité légère ou modérée, ces effets indésirables pourraient être potentiellement dangereux chez les patients conduisant ou opérant des machines. Cela est particulièrement vrai au début du traitement et après l’augmentation de la dose.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques menées sur l’épilepsie (adjonction et monothérapie) et la douleur neuropathique ont été présentés dans une seule liste ci-dessous par classe et fréquence (très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1 / 10), peu fréquent (≥1 / 1000 à < 1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000), très rare (> 1/10 000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles)) . Lorsqu’un effet indésirable a été observé à différentes fréquences dans les études cliniques, il a été assigné à la fréquence la plus élevée signalée.

Les réactions supplémentaires signalées après la commercialisation sont incluses en tant que fréquence Non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles) en italique dans la liste ci-dessous.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système de corps

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

très commun

infection virale

Commun

pneumonie, infection respiratoire, infection des voies urinaires, infection, otite moyenne

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

leucopénie

Pas connu

thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

réactions allergiques (par exemple urticaire )

Pas connu

syndrome d’hypersensibilité, une réaction systémique avec une présentation variable qui peut inclure la fièvre, les éruptions cutanées, l’hépatite, la lymphadénopathie, l’éosinophilie, et parfois d’autres signes et symptômes , l’anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

anorexie, augmentation de l’appétit

Rare

hyperglycémie (le plus souvent observé chez les patients diabétiques)

Rare

hypoglycémie (le plus souvent observé chez les patients diabétiques)

Pas connu

hyponatrémie

Troubles psychiatriques

Commun

hostilité, confusion et labilité émotionnelle, dépression, anxiété, nervosité, pensée anormale

Rare

agitation

Pas connu

hallucinations

Troubles du système nerveux

très commun

somnolence, vertiges, ataxie

Commun

convulsions, hyperkinésies, dysarthrie, amnésie, tremblements, insomnie, céphalées, sensations telles que paresthésie, hypoesthésie, coordination anormale, nystagmus, augmentation, diminution ou absence de réflexes

Rare

Hypokinésie, déficience mentale

Rare

perte de conscience

Pas connu

autres troubles du mouvement (p. ex. choréoathétose, dyskinésie, dystonie)

Troubles oculaires

Commun

troubles visuels tels que l’amblyopie, diplopie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

vertige

Pas connu

acouphène

Troubles cardiaques

Rare

palpitations

Troubles vasculaires

Commun

hypertension, vasodilatation

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

dyspnée, bronchite, pharyngite, toux, rhinite

Rare

dépression respiratoire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

vomissements, nausées, anomalies dentaires, gingivite, diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, sécheresse de la bouche ou de la gorge, flatulence

Pas connu

pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

hépatite, jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

œdème facial, purpura le plus souvent décrit comme des ecchymoses résultant d’un traumatisme physique, éruption cutanée, prurit, acné

Pas connu

Syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, érythème polymorphe, alopécie, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

arthralgie, myalgie, mal de dos, contraction

Pas connu

rhabdomyolyse, myoclonus

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

insuffisance rénale aiguë, incontinence

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

impuissance

Pas connu

hypertrophie mammaire, gynécomastie, dysfonction sexuelle (y compris les changements dans la libido, les troubles de l’éjaculation et l’anorgasmie)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

fatigue, fièvre

Commun

œdème périphérique, démarche anormale, asthénie, douleur, malaise, syndrome grippal

Rare

œdème généralisé

Pas connu

réactions de sevrage (surtout anxiété, insomnie, nausées, douleurs, transpiration), douleurs thoraciques. Des morts soudaines et inexpliquées ont été signalées lorsqu’une relation causale avec le traitement par la gabapentine n’a pas été établie.

Enquêtes

Commun

WBC (nombre de globules blancs) a diminué, gain de poids

Rare

test de la fonction hépatique élevée SGOT (AST), SGPT (ALT) et bilirubine

Pas connu

augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun

blessure accidentelle, fracture, abrasion

Rare

tomber

Sous traitement par la gabapentine, des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés. La causalité avec la gabapentine n’est pas claire (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hémodialysés en raison d’une insuffisance rénale terminale, une myopathie avec des taux élevés de créatine kinase a été rapportée.

Les infections des voies respiratoires, l’otite moyenne, les convulsions et la bronchite ont été rapportées seulement dans les études cliniques chez les enfants. En outre, dans les études cliniques chez les enfants, un comportement agressif et des hyperkinésies ont été fréquemment rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Une toxicité aiguë et potentiellement mortelle n’a pas été observée avec des surdosages en gabapentine pouvant atteindre 49 grammes.

Les symptômes des surdoses comprenaient des vertiges, une double vision, des troubles d’élocution, de la somnolence, une perte de conscience, une léthargie et une légère diarrhée. Tous les patients ont complètement récupéré avec des soins de soutien. Une absorption réduite de la gabapentine à des doses plus élevées peut limiter l’absorption au moment du surdosage et, par conséquent, minimiser la toxicité due aux surdoses.

Des surdosages de gabapentine, en particulier en association avec d’autres dépresseurs du SNC, peuvent entraîner un coma.

Bien que la gabapentine puisse être éliminée par hémodialyse, d’après l’expérience antérieure, elle n’est généralement pas nécessaire. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une hémodialyse peut être indiquée.

Une dose létale orale de gabapentin n’a pas été identifiée chez les souris et les rats ayant reçu des doses aussi élevées que 8000 mg / kg. Les signes de toxicité aiguë chez les animaux comprennent l’ataxie, la respiration laborieuse, le ptosis, l’hypoactivité ou l’excitation.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antiépileptiques, code ATC: N03AX12

Mécanisme d’action

La gabapentine pénètre facilement dans le cerveau et empêche les crises dans un certain nombre de modèles animaux d’épilepsie. La gabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB et ne modifie pas non plus le métabolisme du GABA. Il ne se lie pas aux autres récepteurs neurotransmetteurs du cerveau et n’interagit pas avec les canaux sodiques. La gabapentine se lie avec une forte affinité à la sous-unité ɑ2δ (alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants et il est proposé que la liaison à la sous-unité ɑ2δ puisse être impliquée dans les effets anti-épileptiques chez la gabapentine. Le dépistage à large panel ne suggère aucune autre cible de médicament autre que ɑ2δ.

Les données provenant de plusieurs modèles précliniques indiquent que l’activité pharmacologique de la gabapentine peut être médiée par la liaison à ɑ2δ par une réduction de la libération de neurotransmetteurs excitateurs dans les régions du système nerveux central. Une telle activité peut être à la base de l’activité anti-crise de la gabapentine. La pertinence de ces actions de la gabapentine sur les effets anticonvulsivants chez l’homme reste à établir.

La gabapentine est également efficace dans plusieurs modèles de douleur animale pré-clinique. La liaison spécifique de la gabapentine à la sous-unité ɑ2δ est proposée pour entraîner plusieurs actions différentes pouvant être responsables de l’activité analgésique dans les modèles animaux. Les activités analgésiques de la gabapentine peuvent se produire dans la moelle épinière ainsi que dans les centres cérébraux supérieurs par le biais d’interactions avec des voies descendantes inhibitrices de la douleur. La pertinence de ces propriétés pré-cliniques à l’action clinique chez l’homme est inconnue.

Efficacité clinique et sécurité

Un essai clinique de traitement adjuvant de crises partielles chez des sujets pédiatriques âgés de 3 à 12 ans a montré une différence numérique mais non statistiquement significative dans le taux de réponse de 50% en faveur du groupe gabapentine par rapport au placebo. Des analyses post-hoc supplémentaires des taux de répondeurs par âge n’ont pas révélé d’effet statistiquement significatif de l’âge, que ce soit en tant que variable continue ou dichotomique (groupes d’âge 3-5 et 6-12 ans).

Les données de cette analyse post-hoc supplémentaire sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Réponse (≥ 50% améliorée) selon le traitement et l’âge

Catégorie d’âge

Placebo

Gabapentin

Valeur P

<6 ans

4/21 (19,0%)

4/17 (23,5%)

0.7362

De 6 à 12 ans

17/99 (17,2%)

20/96 (20,8%)

0.5144

* La population en intention de traiter modifiée a été définie comme étant tous les patients randomisés pour étudier des médicaments qui avaient également des journaux de crises évaluables disponibles pendant 28 jours pendant les phases de base et en double aveugle.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales de gabapentine sont observées en 2 à 3 heures. La biodisponibilité de la gabapentine (fraction de dose absorbée) a tendance à diminuer avec l’augmentation de la dose. La biodisponibilité absolue d’une capsule de 300 mg est d’environ 60%. Les aliments, y compris un régime riche en graisses, n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gabapentine.

La pharmacocinétique de la gabapentine n’est pas affectée par une administration répétée. Bien que les concentrations plasmatiques de gabapentine se situaient généralement entre 2 microgrammes / ml et 20 microgrammes / ml dans les études cliniques, ces concentrations n’étaient pas prédictives de l’innocuité ou de l’efficacité. Les paramètres pharmacocinétiques sont donnés dans le tableau 3.

Tableau 3

Résumé des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la gabapentine (% CV) à l’état d’équilibre toutes les huit heures d’administration

Paramètre pharmacocinétique

300 mg

(N = 7)

400 mg

(N = 14)

800 mg

(N = 14)

Signifier

%CV

Signifier

%CV

Signifier

%CV

C max (μg / ml)

4,02

(24)

5,74

(38)

8,71

(29)

t max (hr)

2,7

(18)

2.1

(54)

1.6

(76)

T1 / 2 (hr)

5.2

(12)

10,8

(89)

10,6

(41)

ASC (0-8) μg • h / ml)

24,8

(24)

34,5

(34)

51,4

(27)

Ae% (%)

N / A

N / A

47.2

(25)

34,4

(37)

C max = concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

t max = Temps pour C max

T1 / 2 = Demi-vie d’élimination

ASC (0-8) = aire d’équilibre sous la courbe concentration plasmatique-temps de 0 à 8 heures après l’administration

Ae% = Pourcentage de la dose excrétée inchangée dans l’urine entre 0 et 8 heures après l’administration

NA = Non disponible

Distribution

La gabapentine n’est pas liée aux protéines plasmatiques et a un volume de distribution égal à 57,7 litres. Chez les patients épileptiques, les concentrations de gabapentine dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont d’environ 20% des concentrations plasmatiques minimales correspondantes à l’état d’équilibre. La gabapentine est présente dans le lait maternel des femmes qui allaitent.

Biotransformation

Il n’y a aucune preuve de métabolisme de la gabapentine chez les humains. La gabapentine n’induit pas d’enzymes oxydases à fonction mixte hépatique responsables du métabolisme des médicaments.

Élimination

La gabapentine est éliminée inchangée uniquement par excrétion rénale. La demi-vie d’élimination de la gabapentine est indépendante de la dose et est en moyenne de 5 à 7 heures.

Chez les patients âgés, et chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance plasmatique de la gabapentine est réduite. La constante de vitesse d’élimination de la gabapentine, la clairance plasmatique et la clairance rénale sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.

La gabapentine est retirée du plasma par hémodialyse. Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients dont la fonction rénale est altérée ou qui subissent une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la gabapentine chez les enfants a été déterminée chez 50 sujets en bonne santé âgés de 1 mois à 12 ans. En général, les concentrations plasmatiques de gabapentine chez les enfants de plus de 5 ans sont semblables à celles observées chez les adultes lorsqu’ils sont administrés en mg / kg.

Dans une étude pharmacocinétique portant sur 24 sujets pédiatriques en bonne santé âgés de 1 mois à 48 mois, une exposition inférieure d’environ 30% (CSC), une C max plus faible et une clairance plus élevée par poids corporel ont été observées chez les enfants de plus de 5 ans. années.

Linéarité / non-linéarité

La biodisponibilité de la gabapentine (fraction de la dose absorbée) diminue avec l’augmentation de la dose qui confère une non-linéarité aux paramètres pharmacocinétiques incluant le paramètre de biodisponibilité (F), p. Ex. Ae%, CL / F, Vd / F. La pharmacocinétique de l’élimination (paramètres pharmacocinétiques qui ne comprennent pas F comme CLr et T1 / 2) est mieux décrite par pharmacocinétique linéaire. Les concentrations plasmatiques de gabapentine à l’état d’équilibre sont prévisibles à partir de données à dose unique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Carcinogenèse

La gabapentine a été administrée aux souris à 200, 600 et 2000 mg / kg / jour et à 250, 1000 et 2000 mg / kg / jour pendant deux ans. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs des cellules acineuses pancréatiques n’a été observée que chez les rats mâles à la dose la plus élevée. Les concentrations plasmatiques maximales des rats à 2000 mg / kg sont 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques chez les humains ayant reçu 3 600 mg / jour. Les tumeurs des cellules acineuses pancréatiques chez les rats mâles sont des malignités de bas grade, n’ont pas affecté la survie, n’ont pas métastasé ou envahi les tissus environnants, et étaient similaires à celles observées chez les témoins concomitants. La pertinence de ces tumeurs des cellules acineuses pancréatiques chez les rats mâles à un risque cancérogène chez les humains n’est pas claire.

Mutagenèse

La gabapentine n’a démontré aucun potentiel génotoxique. Il n’était pas mutagène in vitro dans des dosages standards utilisant des cellules bactériennes ou mammaliennes. La gabapentine n’a pas induit d’aberrations chromosomiques structurales dans les cellules de mammifères in vitro ou in vivo et n’a pas induit la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des hamsters.

Affaiblissement de la fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction n’a été observé chez le rat à des doses allant jusqu’à 2 000 mg / kg (environ cinq fois la dose quotidienne maximale chez l’humain exprimée en mg / m2 de surface corporelle).

Tératogenèse

La gabapentine n’a pas augmenté l’incidence des malformations, comparativement aux témoins, chez la progéniture de souris, de rats ou de lapins à des doses allant jusqu’à 50, 30 et 25 fois respectivement, la dose quotidienne quotidienne de 3600 mg (quatre, cinq ou huit fois). , respectivement, la dose quotidienne humaine en mg / m2).

La gabapentine a induit une ossification retardée dans le crâne, les vertèbres, les membres antérieurs et les membres postérieurs chez les rongeurs, ce qui indique un retard de croissance fœtale. Ces effets se sont produits lorsque des souris enceintes ont reçu des doses orales de 1000 ou 3000 mg / kg / jour pendant l’organogenèse et chez des rats ayant reçu 500, 1000 ou 2000 mg / kg avant et pendant l’accouplement et tout au long de la gestation. Ces doses représentent environ 1 à 5 fois la dose humaine de 3 600 mg en mg / m 2 .

Aucun effet n’a été observé chez les souris gravides recevant 500 mg / kg / jour (environ la moitié de la dose quotidienne chez l’humain exprimée en mg / m 2 ).

Une augmentation de l’incidence de l’hydrorétreur et / ou de l’hydronéphrose a été observée chez des rats ayant reçu 2000 mg / kg / jour dans une étude de fertilité et de reproduction générale, 1500 mg / kg / jour dans une étude tératologique et 500, 1000 et 2000 mg / kg / jour dans une étude périnatale et postnatale. L’importance de ces résultats est inconnue, mais ils ont été associés à un retard de développement. Ces doses sont également environ 1 à 5 fois la dose humaine de 3600 mg sur une base de mg / m2.

Dans une étude de tératologie chez le lapin, une incidence accrue de la perte fœtale post-implantation a été observée à des doses administrées à 60, 300 et 1500 mg / kg / jour pendant l’organogenèse. Ces doses représentent environ 1/4 à 8 fois la dose quotidienne quotidienne de 3 600 mg en mg / m 2 chez l’humain.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose

Mannitol

Poloxamère

Crospovidone

Talc

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille blanche en HDPE opaque avec capuchon blanc en polypropylène opaque (PP) contenant un dessicant (gel de silice).

Livré en boîtes de 20, 30, 45, 50, 90 et 100 comprimés.

OPA / Al / PVC – Al blister fourni en boîtes de 20, 30, 45, 50, 60, 90, 100, 200, 250 et 500 comprimés.

Plaquette alvéolée perforée unitaire de type OPA / Al / PVC – Al en boîtes de 90 x 1 et 500 x 1 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Generics [UK] Trading limité en tant que Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1320

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 juillet 2011

Date du dernier renouvellement: 8 mai 2014

10. Date de révision du texte

Août 2017