Fotivda 1340mcg gélules


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Fotivda 890 microgram gélules

Fotivda 1340 microgrammes gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Fotivda 890 microgram gélules

Chaque gélule contient du chlorhydrate de tivozanib monohydraté équivalent à 890 microgrammes de tivozanib.

Excipients à effet connu

Chaque gélule contient des traces de tartrazine (E102) (8-12% de la composition de l’encre d’impression jaune) (voir rubrique 4.4).

Fotivda 1340 microgrammes gélules

Chaque gélule contient du chlorhydrate de tivozanib monohydraté équivalent à 1340 microgrammes de tivozanib.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Fotivda 890 microgram gélules

Capsule dure avec capuchon opaque bleu foncé et corps opaque jaune vif, imprimé avec de l’encre jaune “TIVZ” sur le capuchon et avec de l’encre bleu foncé “LD” sur le corps.

Fotivda 1340 microgrammes gélules

Capsule dure avec un capuchon opaque jaune vif et un corps opaque jaune vif, imprimé avec de l’encre bleu foncé “TIVZ” sur le capuchon et avec de l’encre bleu foncé “SD” sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Fotivda est indiqué pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé (RCC) et pour les patients adultes qui sont porteurs de VEGFR et inhibiteurs de la voie mTOR après progression de la maladie après un traitement antérieur par cytokine pour le RCC avancé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Fotivda doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation de thérapies anticancéreuses.

Posologie

La dose recommandée de tivozanib est de 1340 microgrammes une fois par jour pendant 21 jours, suivie d’une période de repos de 7 jours pour un cycle de traitement complet de 4 semaines.

Ce programme de traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Pas plus d’une dose de Fotivda doit être prise par jour.

Modification de dose

La survenue d’effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire et / ou une réduction de la dose du traitement par tivozanib (voir rubrique 4.4). Dans l’étude pivotale, la dose a été réduite pour les événements de grade 3 et interrompue pour les événements de grade 4.

Lorsque la réduction de la dose est nécessaire, la dose de tivozanib peut être réduite à 890 microgrammes une fois par jour avec le schéma de traitement normal de 21 jours d’administration, suivi d’une période de repos de 7 jours.

Dose oubliée

Dans le cas d’une dose oubliée, une dose de remplacement ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée. La dose suivante doit être prise à la prochaine heure prévue.

En cas de vomissement, une dose de remplacement ne doit pas être prise; la dose suivante doit être prise à la prochaine heure prévue.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du tivozanib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Il n’y a pas d’utilisation pertinente du tivozanib dans la population pédiatrique dans l’indication carcinome rénal avancé.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison d’une expérience limitée et chez les patients dialysés car il n’y a pas d’expérience du tivozanib dans cette population de patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Tous les patients doivent subir des tests de la fonction hépatique, y compris l’aminotransférase (ALT), l’aspartate aminotransférase (AST), la bilirubine et la phosphatase alcaline (AP), pour déterminer la fonction hépatique avant et pendant le traitement par le tivozanib.

Le Tivozanib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne doivent être traités qu’avec une capsule de tivozanib 1340 microgrammes tous les deux jours car ils peuvent être exposés à un risque accru d’effets indésirables dû à une exposition accrue à la dose de 1340 microgrammes par jour (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de tivozanib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le Tivozanib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée avec une surveillance étroite de la tolérabilité.

Méthode d’administration

Fotivda est à usage oral.

Fotivda peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d’eau et ne doivent pas être ouvertes.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypertension

Dans les études cliniques sur le tivozanib, une hypertension (y compris une hypertension sévère persistante) est survenue (voir rubrique 4.8). Chez environ un tiers des patients, l’hypertension s’est développée au cours des 2 premiers mois de traitement. La pression artérielle doit être bien contrôlée avant l’instauration du traitement par le tivozanib. Pendant le traitement, les patients doivent être surveillés pour l’hypertension et traités au besoin avec un traitement anti-hypertenseur selon la pratique médicale standard. En cas d’hypertension persistante malgré l’utilisation d’un traitement antihypertenseur, la dose de tivozanib doit être réduite, ou le traitement doit être interrompu et réamorcé à une dose plus faible une fois la tension artérielle contrôlée, selon le jugement clinique (voir rubrique 4.2). L’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’hypertension sévère persistante, de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir ci-dessous) ou d’autres complications de l’hypertension. Les patients recevant un médicament antihypertenseur doivent toujours être surveillés pour l’hypotension quand le tivozanib est interrompu ou arrêté.

Evénements thromboemboliques artériels

Lors d’études cliniques sur le tivozanib, des événements thromboemboliques artériels (ATE) sont survenus (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque d’ATE comprennent les maladies malignes, l’âge> 65 ans, l’hypertension, le diabète sucré, le tabagisme, l’hypercholestérolémie et les maladies thromboemboliques antérieures. Le Tivozanib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu une ATE dans les 6 mois précédant l’initiation de l’étude clinique. Le Tivozanib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou ayant des antécédents de ces événements (tels que l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral).

Evénements thromboemboliques veineux

Dans les études cliniques sur le tivozanib, des événements thromboemboliques veineux (TEV) ont été rapportés, y compris une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque de TEV comprennent une chirurgie majeure, des traumatismes multiples, des TEV antérieures, un âge avancé, l’obésité, une insuffisance cardiaque ou respiratoire et une immobilité prolongée. Le Tivozanib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu une TEV au cours des 6 mois précédant l’initiation de l’étude clinique. La décision de prendre un traitement, en particulier chez les patients à risque de TEV, devrait être fondée sur l’évaluation individuelle des bienfaits et des risques pour les patients.

Insuffisance cardiaque

Lors d’études cliniques avec le tivozanib en monothérapie dans le traitement des patients atteints de RCC, une insuffisance cardiaque a été rapportée (voir rubrique 4.8). Les signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque doivent être surveillés périodiquement tout au long du traitement par le tivozanib. La prise en charge des événements d’insuffisance cardiaque peut nécessiter une interruption temporaire ou l’arrêt définitif et / ou une réduction de la dose du traitement par tivozanib, ainsi qu’un traitement des causes sous-jacentes potentielles de l’insuffisance cardiaque, par exemple l’hypertension.

Hémorragie

Lors d’études cliniques sur le tivozanib, des événements hémorragiques ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Le Tivozanib doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque ou qui ont des antécédents de saignement. Si un saignement nécessite une intervention médicale, le tivozanib doit être temporairement interrompu.

Protéinurie

Une protéinurie a été rapportée dans des études cliniques sur le tivozanib (voir rubrique 4.8). La surveillance de la protéinurie avant le début du traitement et périodiquement tout au long du traitement est recommandée. Pour les patients développant une protéinurie de grade 2 (> 1,0-3,4 g / 24 heures) ou de grade 3 (≥ 3,5 g / 24 heures) (Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables [NCI CTCAE]), la dose de tivozanib doit être réduit ou le traitement temporairement interrompu. Si le patient développe une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique), le tivozanib doit être arrêté. Les facteurs de risque de protéinurie comprennent l’hypertension artérielle.

Hépatotoxicité

Lors d’études cliniques avec le tivozanib, des élévations des taux d’ALT, d’AST et de bilirubine ont été rapportées (voir rubrique 4.8). La majorité des élévations d’AST et d’ALT n’étaient pas accompagnées d’élévations concomitantes de la bilirubine. L’AST, l’ALT, la bilirubine et l’AP doivent être surveillés avant le début du traitement par le tivozanib et périodiquement tout au long de celui-ci, en raison du risque potentiel d’hépatotoxicité (voir rubrique 4.2).

Le Tivozanib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne doivent être traités qu’avec une capsule de tivozanib 1340 microgrammes tous les deux jours, car ils peuvent être exposés à un risque accru d’effets indésirables dû à une exposition accrue à la dose de 1340 microgrammes par jour (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de tivozanib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le Tivozanib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée avec une surveillance étroite de la tolérabilité.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Dans les études cliniques, un cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été confirmé après traitement par le tivozanib (voir rubrique 4.8). PRES est un trouble neurologique qui peut se manifester par des maux de tête, des convulsions, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. L’imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de PRES. Le Tivozanib doit être arrêté chez les patients développant des signes ou des symptômes de PRES. L’innocuité de la ré-initiation du traitement par le tivozanib chez les patients ayant déjà eu une PRES n’est pas connue et le tivozanib ne doit être utilisé qu’avec prudence chez ces patients.

Réaction de la peau du pied

Lors d’études cliniques sur le tivozanib, une réaction cutanée de la main au pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été rapportée. La plupart des événements survenus dans les cinq études de monothérapie du carcinome rénal étaient de grade CTC 1 ou 2 (≥ 3% de CTC ont été observés chez <2% des patients traités par tivozanib) et aucun événement grave (voir rubrique 4.8). La prise en charge des patients atteints de HFSR peut inclure des thérapies topiques pour soulager les symptômes en tenant compte de l’interruption temporaire et / ou de la réduction de la dose de traitement ou, dans les cas graves ou persistants, l’arrêt définitif du traitement.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études cliniques avec le tivozanib, un allongement de l’intervalle QT / QTc a été rapporté (voir rubrique 4.8 et section 5.1). L’allongement de l’intervalle QT / QTc peut entraîner un risque accru d’arythmie ventriculaire. Il est recommandé d’utiliser le tivozanib avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou d’autres maladies cardiaques préexistantes et chez ceux recevant d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Une surveillance de base et périodique des électrocardiogrammes et le maintien des électrolytes (par exemple calcium, magnésium, potassium) dans la plage normale est recommandé.

Perforation gastro-intestinale / fistule

Il est recommandé de surveiller périodiquement les symptômes de perforation gastro-intestinale ou de fistule tout au long du traitement par le tivozanib et d’utiliser le tivozanib avec précaution chez les patients à risque de perforation gastro-intestinale ou de fistule.

Complications de la cicatrisation

Pour des raisons de précaution, l’interruption temporaire du traitement par tivozanib est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures. La décision de reprendre le traitement par tivozanib après une intervention chirurgicale doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate.

Hypothyroïdie

Dans les études cliniques avec le tivozanib, une hypothyroïdie a été rapportée (voir rubrique 4.8). L’hypothyroïdie a été observée à tout moment pendant le traitement par le tivozanib, se manifestant dès l’apparition du traitement dans les deux mois suivant l’instauration du traitement. Les facteurs de risque d’hypothyroïdie comprennent les antécédents d’hypothyroïdie et l’utilisation de médicaments anti-thyroïdiens. La fonction thyroïdienne doit être surveillée avant le début du traitement par le tivozanib et périodiquement tout au long de celui-ci. L’hypothyroïdie devrait être traitée selon la pratique médicale standard.

Patients âgés

La dysphonie, la diarrhée, la fatigue, le poids ont diminué, l’appétit a diminué et l’hypothyroïdie est survenue plus fréquemment chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les professionnels de la santé doivent savoir que les patients âgés peuvent être exposés à un risque accru de réactions indésirables.

Tartrazine

Les gélules de Fotivda 890 microgrammes contiennent de la tartrazine (E102) qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Contre-indication d’utilisation concomitante

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) sont contre-indiquées. Si un patient prend déjà du millepertuis, il faut l’arrêter avant de commencer le traitement par tivozanib. L’effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement par le millepertuis (voir rubrique 4.3).

Inducteurs puissants du CYP3A4

Lors d’une étude clinique chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 1340 microgrammes de tivozanib et d’un puissant inducteur du CYP3A4 à l’état d’équilibre (600 mg de rifampine une fois par jour) a réduit la demi-vie moyenne du tivozanib de 121 à 54 heures. associée à une diminution de la dose unique d’ASC 0-∞ de 48% par rapport à l’ASC 0-∞ en l’absence de rifampicine. La C max moyenne et l’ASC 0-24 heures n’ont pas été significativement affectées (augmentation de 8% et diminution de 6% respectivement). Les effets cliniques des inducteurs puissants du CYP3A4 sur l’administration quotidienne répétée de tivozanib n’ont pas été étudiés, mais le délai moyen pour atteindre l’état d’équilibre et la concentration sérique moyenne de tivozanib à l’état d’équilibre peuvent être réduits en raison de la réduction de la demi-vie. Il est recommandé d’administrer le tivozanib en concomitance avec des inducteurs puissants du CYP3A4, s’il est utilisé, avec précaution.

Les inducteurs modérés du CYP3A4 ne devraient pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au tivozanib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Lors d’une étude clinique chez des volontaires sains, la co-administration de tivozanib avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour), n’a eu aucune influence sur les concentrations sériques de tivozanib (C max ou ASC); par conséquent, il est peu probable que l’exposition au tivozanib soit modifiée par les inhibiteurs du CYP3A4.

Médicaments pour lesquels l’absorption intestinale est restreinte par la BCRP

Le Tivozanib inhibe la protéine BCRP du transporteur in vitro , mais la pertinence clinique de cette découverte est inconnue (voir rubrique 5.2). Des précautions doivent être prises si le tivozanib est co-administré avec la rosuvastatine. Alternativement, une statine non soumise à une restriction de l’absorption intestinale par la BCRP doit être envisagée. Les patients prenant un substrat oral de BCRP avec une interaction d’efflux cliniquement pertinente dans l’intestin devraient s’assurer qu’une fenêtre temporelle appropriée (par exemple 2 heures) est appliquée entre l’administration de tivozanib et le substrat de BCRP.

Contraceptifs

On ignore actuellement si le tivozanib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux devraient ajouter une méthode de barrière (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement par le tivozanib. Les partenaires féminins des patients masculins sous tivozanib doivent également éviter la grossesse. Des méthodes efficaces de contraception doivent être utilisées par les patients masculins et féminins et leurs partenaires pendant le traitement, et pendant au moins un mois après la fin du traitement. On ignore actuellement si le tivozanib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux devraient ajouter une méthode de barrière.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du tivozanib chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le Tivozanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si le tivozanib est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en recevant le tivozanib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué au patient.

Allaitement maternel

On ignore si le tivozanib est excrété dans le lait maternel, mais le potentiel existe. En raison du risque d’effets indésirables à médiation par le tivozanib chez les nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter pendant qu’elles prennent le tivozanib.

La fertilité

Des études chez l’animal indiquent que la fertilité masculine et féminine peut être affectée par le traitement par le tivozanib (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le Tivozanib peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils présentent une asthénie, de la fatigue et / ou des étourdissements pendant le traitement par tivozanib (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données regroupées de 674 patients atteints d’un RCC avancé qui ont continué à recevoir le tivozanib en traitement initial dans les cinq études de base en monothérapie ont été évaluées dans l’évaluation globale de l’innocuité et de la tolérabilité du tivozanib.

L’effet indésirable grave le plus important est l’hypertension.

Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le grade, sont l’hypertension (47,6%), la dysphonie (26,9%), la fatigue (25,8%) et la diarrhée (25,5%).

Dans les cinq études de base en monothérapie, le tivozanib a été arrêté chez 20 patients (3%) en raison d’effets indésirables, le plus souvent dus à l’hypertension (0,4%), à l’hypertension sévère persistante (0,3%) ou à un infarctus aigu du myocarde (0,3% ). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction ou une interruption de la dose de tivozanib ont été l’hypertension (4,7%), la diarrhée (3,1%) et la fatigue (1,8%).

Chez les patients recevant le tivozanib comme traitement initial, il y a eu trois effets indésirables avec décès; l’un était une hypertension non contrôlée dans le cadre d’un surdosage soupçonné (voir la section 4.9) et deux ont été signalés simplement comme la mort.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables survenant chez les patients qui ont continué à recevoir le tivozanib en traitement initial dans les cinq études en monothérapie sur les RCC ont été regroupés et listés ci-dessous par classe d’organes du système MedDRA (SOC) et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Dans chaque SOC, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Liste tabulée des effets indésirables (présentés à l’aide des fréquences pour les événements indésirables de causalité totale)

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Infection fongique

Éruption pustuleuse

Sang et lymphatique

troubles du système

Anémie

Thrombocytopénie

Hémoglobine augmentée

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Goitre 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Anorexie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Neuropathie périphérique 2

Vertiges

Dysgeusie 3

Attaque ischémique transitoire

Troubles de la mémoire 4

Syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) 5

Troubles oculaires

Déficience visuelle 6

Lacrimation accrue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Acouphène

Oreille congestion

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde (aigu) / ischémie 7

Angine de poitrine

Tachycardie 8

Œdème pulmonaire

Insuffisance coronarienne

Électrocardiogramme QT prolongé

Troubles vasculaires

Hypertension

Hémorragie 9

Thromboembolie artérielle 10

Thromboembolie veineuse 11

Hypertension sévère persistante 12

Flushing 13

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 14

Dysphonie

La toux

Épistaxis

Rhinorrhée

Congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale 15

La nausée

La diarrhée

Stomatite 16

Pancréatite 17

Dysphagie 18

Vomissement

Reflux gastro-oesophagien

Distension abdominale

Glossite 19

Gingivite 20

Dyspepsie

Constipation

Bouche sèche

Flatulence

L’ulcère duodénal

Troubles hépatobiliaires

ALT augmenté / AST augmenté de 21

Gamma-glutamyltransférase augmentée

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire / Réaction cutanée du pied (PPE / HFS)

Exfoliation de la peau

Érythème 22

Prurit 23

Alopécie

Rash 24

Acné 25

Peau sèche

Urticaire

Dermatite 26

Hyperhidrose

Xeroderma

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Arthralgie

Myalgie

Douleur thoracique musculo-squelettique

Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

La créatinine sanguine a augmenté

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur 27

Asthénie

Fatigue

Douleur thoracique 28

Frissons 29

Pyrexie

Œdème périphérique

Inflammation muqueuse

Enquêtes

Poids diminué

Amylase augmentée

Lipase augmentée

L’hormone stimulant la thyroïde sanguine a augmenté

Les réactions défavorables des études cliniques sont présentées en utilisant des fréquences pour tous les événements défavorables de causalité.

Les termes suivants ont été combinés:

1 Goitre incluant le goitre et le goitre nodulaire toxique

2 Neuropathie périphérique incluant hyperaesthésie, hypoesthésie, mononeuropathie, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique et paresthésie

3 Dysgeusie incluant l’ageusie, la dysgueusie et l’hypogueusie

4 Déficience de la mémoire, y compris l’amnésie et les troubles de la mémoire

5 Dans les cinq études en monothérapie avec RCC, aucun effet indésirable n’a été observé chez les patients traités par le tivozanib. Un patient a présenté une PRES de grade 4 et une hypertension dans l’étude AV-951-09-901.

6 Déficience visuelle, y compris une acuité visuelle réduite, une vision floue et une déficience visuelle

7 Infarctus du myocarde (aiguë) / ischémie, y compris infarctus aigu du myocarde, ischémie et infarctus du myocarde

8 Tachycardie, y compris tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie et tachycardie paroxystique

Hémorragie, hémorragie surrénale, hémorragie anale, hémorragie utérine, hémorragie duodénale, hémorragie gingivale, hématémèse, hémoptysie, anémie hémorragique, gastrite érosive hémorragique, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie buccale, hémorragie pulmonaire et hémorragie respiratoire

10 Thromboembolie artérielle, y compris un infarctus aigu du myocarde, une thrombose artérielle, une thrombose de l’artère iliaque, un accident ischémique cérébral, un infarctus du myocarde et une attaque ischémique transitoire

11 Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde, embolie veineuse et embolie pulmonaire

12 Hypertension sévère persistante, y compris une crise hypertensive

13 Rinçage incluant rinçage et rinçage à chaud

14 Dyspnée, y compris dyspnée et dyspnée d’effort

15 Douleurs abdominales, y compris gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale plus faible, douleur abdominale supérieure et rigidité abdominale

16 Stomatite, y compris l’inconfort oral, les troubles buccaux et la stomatite

17 Pancréatite incluant pancréatite et pancréatite aiguë

18 Dysphagie incluant dysphagie, odynophagie et douleur oropharyngée

19 Glossite incluant la glossite et la glossodynie

20 La gingivite, y compris les saignements gingivaux, les troubles gingivaux, les douleurs gingivales et la gingivite

21 Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) / augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST), y compris augmentation de l’ALT et augmentation de l’AST

22 Érythème, y compris érythème, érythème généralisé et érythème palmaire

23 Prurit incluant prurit généralisé et prurit

24 Éruptions cutanées, y compris éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse.

25 Acné, y compris l’acné et la dermatite acnéiforme

26 Dermatite incluant dermatite et dermatite bulleuse

27 Douleur, y compris douleur osseuse, douleur cancéreuse, douleur au flanc, douleur à l’aine, douleur buccale, douleur, douleur aux extrémités et douleur tumorale

28 Douleur thoracique, y compris douleur thoracique et douleur thoracique non cardiaque

29 Frissons, y compris les frissons et l’hypothermie

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypertension

L’hypertension a été rapportée comme un effet indésirable chez 47,6% des patients recevant le tivozanib comme traitement initial; Dans 23,0% des cas, l’hypertension était de type CTC ≥ 3. Une hypertension artérielle persistante sévère («crise hypertensive») était un effet indésirable chez 1,0%, CTC de grade 3 ou plus élevé chez 0,9%. Un patient est décédé à la suite d’une hypertension incontrôlée dans le cadre d’un surdosage soupçonné.

Syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)

PRES (également connu sous le nom de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)) a été confirmé chez un patient non-RCC après environ 8 semaines sous tivozanib. PRES est un trouble neurologique qui peut présenter des maux de tête, des convulsions, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente (voir rubrique 4.4).

Thromboembolie veineuse

Une embolie pulmonaire a été rapportée chez des patients (0,7%) recevant le tivozanib en tant que traitement initial dans les cinq études de monothérapie de RCC en monothérapie, avec une majorité de grade CTC ≥ 3 (voir rubrique 4.4). Une thrombose veineuse profonde a également été rapportée chez deux patients (0,3%) et était de grade CTC ≥ 3 chez un patient (0,1%) recevant un traitement initial par le tivozanib.

Evénements thromboemboliques artériels

Les effets indésirables thromboemboliques artériels chez les patients recevant le tivozanib en traitement initial étaient: AVC ischémique (1,0%), infarctus du myocarde (0,7%), accident ischémique transitoire (0,7%) et infarctus aigu du myocarde (0,4%), dont la majorité était au moins CTC Grade 3, plus thrombose de l’artère iliaque (0,1%). Aucun décès dû à des effets indésirables thromboemboliques artériels n’a été observé chez les patients recevant le tivozanib comme traitement initial, mais un infarctus du myocarde chez un patient traité par tivozanib de deuxième intention a eu une issue fatale.

Insuffisance cardiaque

Un œdème pulmonaire a été rapporté chez deux patients (0,3%) recevant le tivozanib en traitement initial dans les cinq études de base en monothérapie sur RCC. Les deux événements étaient de grade CTC 3 (voir rubrique 4.4).

QT / QTc prolongation

Une prolongation de l’intervalle QT a été rapportée chez deux patients (CTC Grade 2 et Grade 3) dans l’étude sur l’innocuité cardiaque du tivozanib, aucune de ces réactions n’étant considérée comme sérieuse (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.1).

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie a été signalée comme un effet indésirable chez 5,6% des patients pendant le traitement initial et était dans tous les cas de grade 2 ou moins. Il a été signalé comme grave chez un patient.

Hémorragie

Des effets indésirables hémorragiques ont été rapportés dans les études de monothérapie de base pendant le traitement initial (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration mentionné à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Deux patients ont reçu des doses excessives de tivozanib au cours des études en monothérapie. Un patient ayant des antécédents d’hypertension a présenté une hypertension incontrôlée aggravée qui a été fatale après avoir pris 3 doses de 1340 microgrammes de tivozanib en une journée (4020 microgrammes au total). Aucun effet indésirable n’a été observé par le deuxième patient qui a pris 2 doses de 1340 microgrammes de tivozanib en une journée (2680 microgrammes au total).

La tension artérielle doit être bien contrôlée avant l’instauration du traitement par le tivozanib et les patients doivent être soumis à une surveillance de l’hypertension pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

En cas de surdosage suspecté, le tivozanib doit être arrêté et le patient doit être soumis à une surveillance de l’hypertension et traité au besoin par un traitement antihypertenseur standard.

Il n’y a aucun traitement ou antidote spécifique pour le surdosage de tivozanib.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE34

Mécanisme d’action

Le Tivozanib bloque de manière puissante et sélective les 3 récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR) et bloque diverses réponses biochimiques et biologiques induites par le VEGF in vitro, y compris la phosphorylation induite par le ligand VEGF des trois VEGFR 1, 2 et 3 prolifération de cellules endothéliales humaines. La kinase la plus puissante inhibée est c-kit qui est 8 fois moins sensible à l’inhibition par le tivozanib comparé à VEGFR 1, 2 et 3. Le VEGF est un facteur mitogène puissant qui joue un rôle central dans l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire des tissus tumoraux. En bloquant l’activation du VEGFR induite par le VEGF, le tivozanib inhibe l’angiogenèse et la perméabilité vasculaire dans les tissus tumoraux, conduisant à l’inhibition de la croissance tumorale in vivo .

Efficacité clinique

L’efficacité du tivozanib dans le traitement du RCC avancé a été étudiée dans l’étude clinique randomisée suivante.

Étude AV-951-09-301

Cette étude clinique contrôlée était une étude internationale randomisée de phase 3, multicentrique, ouverte, comparant le tivozanib au sorafénib chez des patients atteints de RCC avancé. Cinq cent dix-sept (517) patients présentant un CCR récidivant ou métastatique avec un composant cellulaire clair ont été randomisés (1: 1) pour recevoir le tivozanib 1340 microgrammes une fois par jour selon un calendrier de 3 semaines de traitement suivi d’une semaine de congé (annexe 3 / 1) ou sorafenib 400 mg deux fois par jour. L’étude a inclus des patients qui avaient tous subi une néphrectomie antérieure, et qui n’avaient reçu aucun traitement antérieur ou pas plus d’un traitement systémique antérieur dans le cadre métastatique (immunothérapie / chimiothérapie); un traitement antérieur avec VEGF ou une thérapie ciblée mécaniste de la Rapamycine (mTOR) n’était pas autorisé. La permutation au groupe tivozanib a été permise selon les critères d’évaluation de la réponse à la tumeur solide (RECIST) définis par le protocole d’une étude d’extension distincte sur le sorafénib.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) par examen radiologique indépendant en aveugle; les paramètres secondaires clés comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRG) par examen radiologique indépendant.

La population en intention de traiter (ITT) comprenait 517 patients, 260 randomisés pour le tivozanib et 257 randomisés pour le sorafenib. Les caractéristiques démographiques et morbides initiales étaient généralement bien équilibrées entre les groupes tivozanib et sorafénib en termes d’âge (âge moyen 58,2 ans vs 58,4 ans respectivement), sexe (71,2% vs 73,5% hommes respectivement), race (95,8% vs 96,9% blancs respectivement ), la région géographique (88,1% vs 88,7% de l’Europe centrale / orientale respectivement) et le traitement préalable pour le RCC métastatique (69,6% vs 70,8% naïf de traitement respectivement). Pour les 30% de patients recevant un traitement antérieur, le traitement prédominant était l’interféron alpha en monothérapie, qui a été reçu par 75 patients du groupe tivozanib et 62 patients du groupe sorafénib.

Le Tivozanib a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP et de l’ORR par rapport au sorafénib par un examen radiologique indépendant (Tableau 2 et Figure 1).

Figure 1: Graphique de Kaplan-Meier de survie sans progression, revue radiologique indépendante (population ITT)

Tableau 2: Analyse de l’efficacité par examen radiologique indépendant (population ITT)

Tivozanib

Sorafenib

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

Valeur P (test de classement du journal)

Survie sans progression [médiane, mois (IC de 95%)], population ITT

N = 260

11,9

(9.3, 14.7)

N = 257

9.1

(7.3, 9.5)

0,797

(0,639, 0,993) a

0,042 b

Taux de réponse objectif (IC 95%), population ITT

N = 260

33,1%

(27.4, 39.2)

N = 257

23,3%

(18,3, 29,0)

0,014 c

Survie sans progression, aucun traitement préalable pour le sous-groupe métastatique RCC [médiane, mois (IC à 95%)]

N = 181

12,7

(9.1, 15.0)

N = 181

9.1

(7.3, 10.8)

0,756

(0,580, 0,985) d

0,037 e

Survie sans progression, un traitement antérieur pour le sous-groupe de la maladie métastatique [médiane, mois (IC de 95%)]

N = 78

11,9

(8.0, 16.6)

N = 76

9.1

(7.2, 11.1)

0,877

(0,587, 1,309) d

0,520 e

un rapport de risque pour le groupe bras tivozanib vs. bras sorafénib, basé sur le modèle stratifié de risques proportionnels de Cox. Les facteurs de stratification sont le nombre de traitements antérieurs (0 ou 1) et le nombre de sites / organes métastatiques impliqués (1 ou ≥ 2). En supposant des risques proportionnels, un rapport de risque inférieur à 1 indique une réduction du taux de risque en faveur du tivozanib;

b p-value basé sur un test de log-rank stratifié. Les facteurs de stratification sont le nombre de traitements antérieurs (0 ou 1) et le nombre de sites / organes métastatiques impliqués (1 ou ≥ 2);

c valeur p basée sur la statistique stratifiée Cochran-Mantel-Haenszel (CMH). Les facteurs de stratification sont le nombre de traitements antérieurs (0 ou 1) et le nombre de sites / organes métastatiques impliqués (1 ou ≥ 2);

d Ratio de risque pour le bras sous tivozanib vs sous-groupe du bras sorafénib, basé sur le modèle de risques proportionnels de Cox non stratifié. En supposant des risques proportionnels, un rapport de risque inférieur à 1 indique une réduction du taux de risque en faveur du tivozanib;

Valeur p pour les analyses de sous-groupes basées sur un test de log-rank non stratifié.

La SG était un paramètre secondaire clé dans l’étude pivotale et l’analyse comprenait des données provenant de tous les patients randomisés, y compris ceux qui ont progressé sous sorafenib et qui ont croisé pour recevoir le tivozanib dans le cadre de l’étude d’extension. Dans la population ITT, il y avait une petite différence numérique entre les deux bras en termes de survie globale. la SG médiane était de 28,2 mois (IC à 95% 22,5, 33,0) dans le groupe traité par le tivozanib comparativement à 30,8 mois (IC à 95%: 28,4, 33,3) dans le groupe sorafénib (RR = 1,147, p = 0,276).

Patients âgés

Dans une étude clinique contrôlée (AV-951-09-301), dans laquelle 25% des patients recevant le tivozanib avaient ≥ 65 ans, aucune différence globale n’a été observée dans l’efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Dans les études de base sur les CCR, certains effets indésirables sont survenus plus fréquemment chez les personnes âgées (voir rubrique 4.4).

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude sur l’innocuité cardiaque menée auprès de 50 patients atteints de tumeurs solides avancées traitées au tivozanib à 1340 microgrammes par jour pendant 21 jours, la variation moyenne du QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 6,8 ms le jour 21 de l’administration. La variation maximale de l’intervalle QTcF par rapport au départ était de 9,3 ms (IC à 90%: 5, 13,6), 2,5 heures après l’administration au jour 21. Le changement de tendance central pour tous les jours mesurés était de 2,2 ms. Aucun sujet n’avait un nouveau changement de plus de 500 ms de QTcF; 2 patients (4%) avaient des valeurs QTcF> 480 ms. Un sujet (2%) avait un changement de plus de 60 ms par rapport au départ de l’intervalle QTcF et 6 sujets (12%) avaient un changement de 30 ms à 60 ms par rapport au départ (voir rubrique 4.4 et section 4.8).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le tivozanib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du carcinome rénal avancé (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de tivozanib, les concentrations sériques maximales sont atteintes après environ 2 à 24 heures. Après une dose unique de 1340 microgrammes, la Cmax moyenne était de 10,2 à 25,2 ng / mL chez les sujets sains et chez les patients. Une dose unique d’ASC 0-inf chez des volontaires sains recevant 1340 microgrammes de tivozanib était de 1950 à 2491 ng.hr / mL. Après une administration quotidienne de 1340 microgrammes de tivozanib pendant 21 ou 28 jours chez des patients atteints de CCR, la C max était de 67,5 à 94,3 ng / mL et l’ASC 0-24 de 1 180 à 1 641 ng.hr / mL. L’exposition est proportionnelle à la dose entre 890 et 1340 microgrammes et la dose liée à la gamme plus large de 450 mg et 1790 microgrammes. L’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 6 à 7 fois l’exposition observée aux doses uniques. La clairance est similaire entre les doses aiguës et chroniques, ce qui indique qu’il n’y a pas de changement de la PK en fonction du temps.

Lorsque le tivozanib a été évalué dans une étude d’effet alimentaire chez des sujets sains, un repas riche en graisses a diminué les concentrations sériques maximales (C max ) de 23,4% par rapport à l’état à jeun. Il n’y avait aucun effet de la nourriture sur l’exposition globale (AUC). Sur la base de ces données, le tivozanib peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Des études de liaison protéique in vitro ont montré que le tivozanib est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Aucune dépendance à la concentration de la liaison aux protéines plasmatiques n’a été observée dans l’intervalle de 0,1 à 5 μmol / L de tivozanib. L’albumine est le principal composant de liaison du tivozanib dans le plasma humain. Des études in vitro ont montré que le tivozanib n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la pompe d’efflux multidrogue, la P-glycoprotéine. Des études in vitro suggèrent que le tivozanib est un inhibiteur de la BCRP intestinale.

Biotransformation

Des études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP3A4 et le CYP1A1 sont capables de métaboliser le tivozanib. Le tivozanib inchangé est la principale forme circulante de la molécule et aucun métabolite majeur n’a été détecté dans le sérum à une exposition égale ou supérieure à 10% de l’exposition totale à la radioactivité. Comme le CYP1A1 est principalement exprimé dans les tissus extra-hépatiques tels que le poumon et l’intestin, il a été considéré comme improbable que cette isoforme soit largement impliquée dans le métabolisme hépatique.

Des études in vitro ont montré que les métabolites du tivozanib peuvent subir une biotransformation induite par l’UGT via les voies UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 et UGT1A10. La N-glucoronidation directe du tivozanib était une voie mineure du métabolisme in vitro .

Élimination

Après une administration chronique de tivozanib chez des patients atteints de CCR pendant 21 jours, suivie de 7 jours sans administration de tivozanib, le tivozanib C min est d’environ 16,0 à 30,9 ng / mL.

Dans les études évaluant la phase terminale d’élimination, le tivozanib avait un t ½ moyen de 4,5 à 5,1 jours. Après l’administration d’une dose orale unique de [ 14 C] tivozanib, environ 79% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces et environ 12% dans l’urine sous forme de métabolites. Il n’y avait pas de tivozanib inchangé dans l’urine, ce qui indique que le tivozanib ne subit pas d’excrétion rénale. Le [ 14 C] Tivozanib était le principal produit lié aux médicaments dans les fèces. Il n’y avait pas de métabolites [ 14 C] présents dans les fèces à plus de 10% de la dose.

Populations spéciales

Âge, sexe et race

Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge, du sexe ou de la race sur la pharmacocinétique du tivozanib.

Insuffisance hépatique

Les résultats d’une étude à dose unique visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité du tivozanib chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique montrent que le tivozanib a été éliminé plus lentement chez les sujets de classe moyenne (Child-Pugh Class B) ou sévère (Child- Pugh Classe C) atteinte hépatique. L’exposition au Tivozanib a été augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (ASC0 mean moyenne de 4,0 fois) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (ASC0 mean moyenne de 2,6 fois). Aucune augmentation significative de l’exposition n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (ASC0 mean moyenne de 1,2 fois). Le Tivozanib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la dose réduite à une capsule de 1340 microgrammes tous les deux jours. Le Tivozanib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Des études cliniques sur le tivozanib ont été menées chez des patients atteints d’un RCC dont la concentration sérique de créatinine était ≤ 2 fois supérieure à la limite supérieure de la normale, y compris chez ceux ayant déjà subi une néphrectomie. Bien que l’impact d’une nouvelle altération de la fonction rénale sur l’élimination globale du tivozanib soit inconnu, une étude clinique a montré que le tivozanib inchangé n’est pas excrété dans l’urine, ce qui indique que le tivozanib ne subit pas d’excrétion rénale. l’exposition, aucune adaptation de dose n’est exigée dans les patients avec l’affaiblissement rénal léger ou modéré. L’expérience de l’utilisation de tivozanib chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est limitée et il est conseillé de faire preuve de prudence.

Etudes CYP et UGT in vitro

Des études in vitro avec le tivozanib indiquent qu’il ne s’agit pas d’un inducteur de l’enzyme CYP. Des études in vitro menées sur des microsomes et des hépatocytes hépatiques humains évaluant l’activité de CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 suggèrent que le tivozanib est un inhibiteur faible du CYP2B6 et du CYP2C8. Sur la base de la CI50 in vitro et de la C max non liée in vivo , il est peu probable que le tivozanib interagisse de manière cliniquement pertinente avec des substances actives qui sont métabolisées par ces voies enzymatiques.

Des études menées in vitro ont montré que le tivozanib n’est pas un puissant inhibiteur des activités métaboliques de l’UGT (UDP-glucuronosyltransférase) et que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont peu probables avec les médicaments métabolisés par ces voies.

Transporteur in vitro

Des études in vitro ont montré que le tivozanib n’est ni un substrat ni un inhibiteur des protéines de transport MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 et BSEP. De plus, le tivozanib n’était pas un inhibiteur in vitro des OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K ou du substrat de MRP2 et de BCRP.

Le Tivozanib inhibe la protéine de transport BCRP in vitro , à des concentrations qui sont susceptibles de restreindre l’effet de l’activité de la BCRP intestinale in vivo .

5.3 Données de sécurité précliniques

Les réactions défavorables non observées dans les études cliniques, mais observées chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition cliniques et avec une pertinence possible pour l’utilisation clinique étaient les suivantes.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat, des anomalies ont été observées dans les incisives en croissance (dents fragiles minces, perte de dents, malocclusions) à des doses environ deux fois supérieures à la dose humaine équivalente calculée et une hypertrophie 7 fois plus grande que la dose équivalente humaine calculée. Il a été démontré que le Tivozanib provoque une hypertrophie des plaques de croissance, l’absence de corps jaunes actifs et l’absence de follicules en phase terminale chez les macaques de Buffon à des doses produisant des expositions équivalentes à celles observées à la dose clinique recommandée.

Reproduction, mutagenèse, altération de la fertilité

Le Tivozanib peut nuire à la fertilité humaine. Dans des études non cliniques évaluant les paramètres d’accouplement et de fertilité chez les rats mâles, des doses> 2 fois supérieures à la dose clinique recommandée, ont produit une augmentation du poids de l’épididyme et des testicules associée à l’infertilité. Des poids testiculaires accrus ont été observés à une dose 7 fois plus élevée que la dose clinique recommandée. Chez les rats femelles, une augmentation des fœtus non viables a été notée à une dose 0,7 fois plus élevée que la dose clinique recommandée, tandis que des doses ≥ 2 fois plus élevées que la dose clinique recommandée ont provoqué l’infertilité.

Il a été démontré que le Tivozanib était tératogène, embryotoxique et foetotoxique chez les rates gravides à des doses 5 fois inférieures à la dose clinique recommandée (d’après une dose de 60 kg chez l’humain). Des études chez des lapines gravides n’ont montré aucun effet sur la santé maternelle ou le développement embryonnaire du fœtus à des doses environ 0,6 fois l’exposition humaine à la dose recommandée.

Carcinogenèse

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec le tivozanib.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Fotivda 890 microgram gélules

Contenu de la capsule

Mannitol

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Carmin d’indigo (E132)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre d’imprimerie (jaune)

Gomme laque

Propylène glycol

Solution d’ammoniaque forte

Dioxyde de titane (E171)

Lac d’aluminium tartrazine (E102)

Encre d’impression (bleu)

Gomme laque

Propylène glycol

Solution d’ammoniaque forte

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Fotivda 1340 microgrammes gélules

Contenu de la capsule

Mannitol

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre d’impression (bleu)

Gomme laque

Propylène glycol

Solution d’ammoniaque forte

Lac indigo carmin aluminium (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille HDPE blanche avec une fermeture à l’épreuve des enfants contenant 21 gélules.

Chaque paquet contient 1 bouteille.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

EUSA Pharma (UK) Limitée

Parc de Breakspear, Breakspear Way

Hemel Hempstead, HP2 4TZ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Fotivda 890 microgram gélules

EU / 1/17/1215/001

Fotivda 1340 microgrammes gélules

EU / 1/17/1215/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/08/2017

10. Date de révision du texte

08/02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.