Foradil


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1. Nom du médicament

Foradil ® , 12 microgrammes de poudre pour inhalation, gélule

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque capsule contient 25 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre d’inhalation, gélule

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Foradil est indiqué dans l’asthme (y compris l’asthme nocturne et les symptômes induits par l’exercice) chez les patients traités par des corticostéroïdes inhalés qui nécessitent également un bêta-agoniste à longue durée d’action conformément aux directives thérapeutiques en vigueur.

Foradil est indiqué pour le soulagement de l’obstruction réversible des voies respiratoires chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) nécessitant un traitement bronchodilatateur à long terme.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour utilisation chez les adultes (y compris les personnes âgées) et chez les enfants de 6 ans et plus

Adultes (y compris les personnes âgées)

Asthme

Foradil ne devrait être prescrit que comme un add-on à un corticostéroïde inhalé.

Traitement d’entretien régulier: 1 capsule d’inhalation (équivalant à 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté) à inhaler deux fois par jour. Pour les cas plus graves, 2 capsules d’inhalation doivent être inhalées deux fois par jour. Ce schéma posologique procure un soulagement symptomatique tout au long de la journée et de la nuit. La dose quotidienne maximale recommandée est de 48 microgrammes par jour.

Foradil ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus d’une crise d’asthme. En cas d’attaque aiguë, un bêta2-agoniste à courte durée d’action doit être utilisé (voir rubrique 4.4).

Maladie pulmonaire obstructive chronique

Pour le traitement d’entretien régulier, 1 capsule d’inhalation (équivalant à 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté) doit être inhalée deux fois par jour.

Enfants âgés de 6 ans et plus

Asthme

Foradil ne devrait être prescrit que comme un add-on à un corticostéroïde inhalé.

Pour un traitement d’entretien régulier: 1 capsule d’inhalation (équivalant à 12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté) à inhaler deux fois par jour.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 24 microgrammes par jour.

Pour les enfants de 6 à 12 ans, lorsqu’un traitement par corticoïdes inhalés et bêta2-agoniste à action prolongée (BALA) est requis, il est recommandé d’utiliser un produit combiné, sauf dans les cas où des corticostéroïdes inhalés séparés et des bêta2- les inhalateurs agonistes sont plus appropriés (voir rubrique 4.4).

Foradil ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus d’une crise d’asthme. En cas d’attaque aiguë, un bêta2-agoniste à courte durée d’action doit être utilisé (voir rubrique 4.4).

Maladie pulmonaire obstructive chronique

Non approprié

Enfants de moins de 6 ans

Foradil n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans

Populations spéciales

Insuffisance rénale et hépatique

Il n’y a aucune raison théorique de suggérer que le dosage de Foradil nécessite un ajustement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, mais aucune donnée clinique n’a été produite pour justifier son utilisation dans ces groupes.

Patients âgés (plus de 65 ans)

La pharmacocinétique de Foradil n’a pas été étudiée chez les personnes âgées. Les données disponibles provenant d’essais cliniques réalisés chez des patients âgés ne suggèrent pas que la posologie devrait être différente de celle des autres adultes.

Méthode d’administration

Les capsules de poudre pour inhalation Foradil doivent être utilisées uniquement avec l’inhalateur fourni dans le pack Foradil. Il n’y a pas de données d’innocuité ou d’efficacité sur l’utilisation des capsules en poudre pour inhalation de Foradil avec d’autres dispositifs d’inhalation commercialisés.

Pour assurer l’administration correcte du médicament, le médecin doit montrer au patient comment utiliser l’inhalateur par un médecin ou un autre professionnel de la santé. Un enfant devrait être montré comment utiliser l’inhalateur correctement et ne devrait l’utiliser avec l’aide d’un adulte.

Il est important que le patient comprenne que la capsule de gélatine peut très occasionnellement se rompre et que de petits morceaux de gélatine peuvent atteindre la bouche ou la gorge après l’inhalation. Le patient peut être rassuré que la gélatine est inoffensive et va ramollir dans la bouche et peut être avalée. La tendance à la rupture de la capsule est minimisée en ne percevant pas la capsule plus d’une fois.

Mode d’emploi

1. Retirez le capuchon de l’embout buccal de l’inhalateur

2. Tenez la base de l’inhalateur fermement et tournez l’embouchure dans la direction de la flèche sur le fond de l’embout buccal pour l’ouvrir.

3. Prenez l’une des capsules de la plaquette thermoformée pour le jour approprié. Placez-le dans le compartiment en forme de capsule dans la base de l’inhalateur. Il est important que la capsule soit retirée du blister juste avant son utilisation.

4. Tournez l’embout jusqu’à la position fermée jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

5. En maintenant l’inhalateur droit, serrez fermement les deux boutons bleus une fois seulement . Cela va percer la capsule. Relâchez les boutons. Bien que la capsule soit maintenant percée, la poudre ne sera pas libérée.

6. Le patient doit expirer complètement.

7. Le patient doit placer l’embouchure dans la bouche et incliner légèrement la tête en arrière. Les lèvres doivent être placées autour de l’embouchure et le patient doit inhaler aussi rapidement et aussi profondément que possible. Lorsque le patient inspire, le médicament est inhalé dans les poumons.

8. La capsule doit être entendue tourner dans l’inhalateur. Si le bruit de sifflement n’est pas entendu, la capsule peut être coincée dans le compartiment. Si cela se produit, ouvrez l’inhalateur et détachez la capsule en l’extrayant du compartiment. N’essayez pas de desserrer la capsule en appuyant plusieurs fois sur les boutons.

9. Si le bruit de sifflement a été entendu, le patient doit retenir son souffle aussi longtemps qu’il le peut confortablement lorsqu’il sort l’inhalateur de la bouche. Ensuite, le patient devrait respirer normalement. L’inhalateur doit être ouvert pour voir s’il reste de la poudre dans la capsule. S’il reste de la poudre dans la capsule, les étapes 6 à 8 doivent être répétées.

10. Après utilisation, la capsule vide doit être retirée et l’embouchure fermée.

11. Replacez le bouchon.

12. Si l’inhalateur doit être nettoyé, essuyez l’embout buccal et le compartiment à capsules avec un chiffon sec ou une brosse douce et propre.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La mort liée à l’asthme

Le formotérol fumarate dihydraté, l’ingrédient actif de Foradil, appartient à la classe des agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée (BALA). Dans une étude avec le salmétérol, un autre bêta2-agoniste à longue durée d’action, un taux plus élevé de décès dû à l’asthme a été observé chez les patients traités au salmétérol (13/13, 176) que dans le groupe placebo (3/13, 179). Aucune étude adéquate pour déterminer si le taux de décès lié à l’asthme est augmenté avec Foradil a été réalisée.

Dans le traitement de l’asthme

Foradil ne devrait pas être utilisé (et n’est pas suffisant) comme premier traitement pour l’asthme.

Lorsque vous traitez des patients asthmatiques, utilisez uniquement Foradil en complément d’un corticostéroïde inhalé (CSI) pour les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par un CSI seul ou dont la gravité justifie clairement l’instauration d’un CSI et d’un BALA.

Les enfants jusqu’à l’âge de 6 ans ne devraient pas être traités avec Foradil car une expérience suffisante n’est pas disponible pour ce groupe. Pour les enfants de 6 à 12 ans, lorsqu’un traitement avec un ICS et un BALA est requis, il est recommandé d’utiliser un produit combiné, sauf dans les cas où un SCI et un BALA distincts sont plus appropriés.

Foradil ne doit pas être utilisé avec un autre LABA

Chaque fois que Foradil est prescrit, les patients doivent être évalués pour l’adéquation de la thérapie anti-inflammatoire qu’ils reçoivent. On doit conseiller aux patients de continuer à prendre la thérapie anti-inflammatoire inchangée après l’introduction de Foradil, même quand leurs symptômes s’améliorent.

La dose quotidienne de Foradil ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale recommandée (voir rubrique 4.2).

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, on peut envisager de réduire graduellement la dose de Foradil. L’examen régulier des patients à mesure que le traitement est annulé est important. La dose efficace la plus faible de Foradil doit être utilisée.

Des événements indésirables et des exacerbations graves liés à l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par Foradil. Des études cliniques avec Foradil ont suggéré une incidence plus élevée d’exacerbations graves de l’asthme chez les patients ayant reçu Foradil que chez ceux ayant reçu un placebo, en particulier chez les patients âgés de 5 à 12 ans (voir rubrique 5.1). Ces études ne permettent pas une quantification précise des différences dans les taux d’exacerbation de l’asthme entre les groupes de traitement.

Les patients doivent être informés que si, après l’initiation de Foradil, leurs symptômes persistent, ou si le nombre de doses de Foradil nécessaires pour contrôler leurs symptômes augmente, cela indique généralement une aggravation de la condition sous-jacente. Dans ces circonstances, il faut leur conseiller de continuer le traitement mais de consulter un médecin dès que possible .

Les patients ne doivent pas être traités par Foradil ou la dose doit être augmentée lors d’une exacerbation aiguë sévère de l’asthme, ou s’ils présentent une aggravation significative de l’asthme ou une aggravation de l’asthme.

Foradil ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes d’asthme aigus. En cas d’attaque aiguë, un bêta2-agoniste à courte durée d’action doit être utilisé. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander un traitement médical immédiatement si leur asthme se détériore soudainement.

Conditions concomitantes

Des soins et une surveillance particuliers, en particulier en ce qui concerne les limites posologiques, sont requis chez les patients recevant Foradil lorsque les conditions suivantes peuvent exister:

Cardiopathie ischémique, arythmies cardiaques, en particulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, décompensation cardiaque sévère, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension sévère, anévrysme, phéochromocytome, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, thyréotoxicose ou autres troubles cardiovasculaires graves, tels que tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.

Le formotérol peut induire une prolongation de l’intervalle QTc. Des précautions doivent être observées lors du traitement de patients présentant une prolongation de l’intervalle QTc et chez des patients traités par des médicaments affectant l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).

Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de théophylline et de formotérol chez des patients présentant des troubles cardiaques préexistants.

En raison de l’effet hyperglycémiant des β2-stimulants, y compris le formotérol, des contrôles supplémentaires de la glycémie sont recommandés chez les patients diabétiques.

Hypokaliémie

Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter d’un traitement par β2-agoniste, y compris le formotérol. Une prudence particulière est recommandée en cas d’asthme sévère, car cet effet peut être potentialisé par une hypoxie et un traitement concomitant (voir rubrique 4.5). Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium dans de telles situations.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres traitements par inhalation, il faut garder à l’esprit le risque de bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, la préparation doit être interrompue immédiatement et substituée par un traitement alternatif.

Foradil contient du lactose monohydraté moins de 500 microgrammes par dose administrée. Cette quantité ne pose normalement pas de problèmes chez les patients intolérants au lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Mauvaise voie d’administration

Des cas de patients ayant avalé par erreur des capsules de Foradil ont été rapportés au lieu de placer les capsules dans le dispositif d’inhalation. La majorité de ces ingestions n’étaient pas associées à des effets secondaires. Les professionnels de santé doivent discuter avec le patient de l’utilisation correcte de Foradil (voir rubrique 4.2). Si un patient à qui l’on prescrit du Foradil ne présente pas d’amélioration de la respiration, le fournisseur de soins de santé devrait demander comment le patient utilise Foradil.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a pas de données cliniques à l’appui des conseils donnés ci-dessous, mais à partir de la prise en compte des premiers principes, on pourrait s’attendre aux interactions suivantes:

Les médicaments tels que la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines, les antihistaminiques, les antidépresseurs tricycliques et l’érythromycine peuvent être associés à un allongement de l’intervalle QT et à un risque accru d’arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’autres agents sympathomimétiques peut potentialiser les effets indésirables de Foradil et peut nécessiter un ajustement posologique.

L’administration de Foradil à des patients traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, des macrolides ou des antidépresseurs tricycliques doit être effectuée avec précaution, car l’action des stimulants ß2-adrénergiques sur le système cardiovasculaire peut être potentialisée.

Un traitement concomitant avec des dérivés de xanthine, des stéroïdes ou des diurétiques peut potentialiser un possible effet hypokaliémique des β2-agonistes. L’hypokaliémie peut augmenter la susceptibilité aux arythmies cardiaques (par exemple, chez les patients traités par digitale) (voir rubrique 4.4).

Il existe un risque élevé d’arythmies chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

Les effets bronchodilatateurs du formotérol peuvent être renforcés par des médicaments anticholinergiques.

Les bloqueurs β-adrénergiques peuvent affaiblir ou contrarier l’effet de Foradil. Par conséquent, Foradil ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs ß-adrénergiques (y compris des gouttes ophtalmiques), sauf si des raisons impérieuses justifient leur utilisation.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y avait aucun effet tératogène révélé dans les tests sur les animaux. Dans des études animales, le formotérol a entraîné des pertes d’implantation ainsi qu’une diminution de la survie postnatale précoce et du poids à la naissance. Les effets sont apparus à des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes lors de l’utilisation clinique du formotérol. Cependant, jusqu’à ce que l’expérience acquise, Foradil n’est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse (en particulier à la fin de la grossesse ou pendant le travail), sauf s’il n’y a pas d’alternative plus établie. Comme pour tout médicament, l’utilisation pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque pour le fœtus.

Allaitement maternel

La substance a été détectée dans le lait des rates en lactation, mais on ignore si le formotérol passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, les mères qui utilisent Foradil devraient s’abstenir d’allaiter leurs bébés.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet du formotérol sur la fertilité humaine. Aucune perte de valeur de

la fertilité a été observée dans des études réalisées chez des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients qui ont des vertiges ou d’autres effets secondaires similaires devraient s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Troubles du système immunitaire

Très rare:

Hypersensibilité (y compris hypotension, œdème angioneurotique)

Rare

Réactions d’hypersensibilité, par ex. Bronchospasme, exanthème, urticaire, prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie,

Très rare

Hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Rare:

Agitation, anxiété, nervosité, agitation, insomnie

Troubles du système nerveux central

Commun:

Maux de tête, tremblements

Rare:

Vertiges

Très rare:

Dysgueusie

Troubles cardiaques

Commun:

Palpitations

Rare:

Tachycardie

Rare:

Arythmies cardiaques, p.ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles

Très rare:

Œdème périphérique Angine de poitrine, prolongation de l’intervalle QTc

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Inconnu:

Bronchospasme, irritation de la gorge, y compris bronchospasme paradoxal, exacerbation aiguë de l’asthme *

La toux**

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Inconnu:

Téméraire**

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Rare:

Bouche sèche

La nausée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Crampes musculaires, myalgie

Enquêtes

Inconnu

Augmentation de la pression artérielle (y compris l’hypertension) **

Troubles vasculaires

Très rare

Variations de la pression artérielle

* Le pourcentage de patients présentant des exacerbations graves de l’asthme dans les études cliniques était plus élevé pour Foradil que pour le placebo, et le plus grand déséquilibre numérique a été observé chez les enfants de 5 à 12 ans (voir rubriques 4.4 et 5.1).

** Ces effets indésirables ont été signalés chez des patients traités par Foradil au cours de l’expérience post-commercialisation.

Comme pour toute thérapie par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (voir rubrique 4.4). Le traitement par les β2-agonistes peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques. L’excipient lactose contient de petites quantités de protéines de lait. Ceux-ci peuvent provoquer des réactions allergiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables après l’autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Il n’existe aucune expérience clinique à ce jour sur la prise en charge d’un surdosage, mais un surdosage de Foradil pourrait entraîner des effets typiques des agonistes β2-adrénergiques: nausées, vomissements, céphalées, tremblements, somnolence, palpitations, tachycardie, ventriculaire. arythmies, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, intervalle QTc prolongé, hypertension.

Traitement

Un traitement de soutien et symptomatique est indiqué. Les cas graves devraient être hospitalisés.

L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais seulement avec une extrême prudence puisque l’utilisation d’un inhibiteur β-adrénergique peut provoquer un bronchospasme.

Le potassium sérique doit être surveillé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agoniste bêta2-adrénergique sélectif, code ATC: R03AC13.

Le formotérol est un puissant stimulant β2-adrénergique sélectif. Il exerce un effet bronchodilatateur chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet s’installe rapidement (dans les 1-3 minutes) et est toujours significatif 12 heures après l’inhalation.

Chez l’homme, il a été démontré que Foradil est efficace pour prévenir le bronchospasme induit par l’exercice et la méthacholine.

Le formotérol a été étudié dans le traitement des affections associées à la BPCO et il a été démontré qu’il améliore les symptômes et la fonction pulmonaire ainsi que la qualité de vie. Le formotérol agit sur la composante réversible de la maladie.

Exacerbations graves de l’asthme

Des études cliniques contrôlées contre placebo d’une durée de traitement d’au moins 4 semaines avec Foradil ont suggéré une incidence plus élevée d’exacerbations graves de l’asthme chez les patients recevant Foradil que chez ceux recevant un placebo, en particulier chez les patients de 5-12 ans.

Placebo

Foradil 12 ug bd

Foradil 24 ug bd

Albuterol

Des études cliniques contrôlées contre placebo d’une durée de traitement d’au moins 4 semaines.

0,3%

0,9%

(Foradil 10 – 12 ug bd)

1,9%

Données combinées provenant de deux études de 12 semaines en double aveugle, randomisées, contrôlées contre placebo et en groupes parallèles.

Âge ≥12 ans

n = 1095

0,7%

(2/277)

0,4%

(1/275)

3,3%

(9/271)

0,7%

(2/272)

Essai multicentrique, randomisé, en groupes parallèles, en double aveugle, contrôlé par placebo pendant 16 semaines.

Âge ≥12 ans

n = 2085

0,2%

(1/514)

0,6% (3/527)

0,2% (1/517)

Groupe de traitement à étiquette ouverte – 12 ug bd plus jusqu’à deux doses supplémentaires par jour

0,4%

(2/527)

Essai randomisé à double insu de 52 semaines, contrôlé par placebo.

Âge 5-12 ans

n = 518

0,0%

(0/176)

4,7%

(8/171)

6,4%

(11/171)

Expérience chez les enfants de 5 à 12 ans souffrant d’asthme

L’innocuité de Foradil 12 microgrammes deux fois par jour comparativement à Foradil 24 microgrammes deux fois par jour et un placebo a été étudiée dans un grand essai clinique multicentrique, randomisé, à double insu de 52 semaines chez 518 enfants asthmatiques (de 5 à 12 ans) dans le besoin. des bronchodilatateurs quotidiens et traitement anti-inflammatoire. Plus d’enfants ayant reçu Foradil 24 microgrammes deux fois par jour (11/171, 6,4%) ou Foradil 12 microgrammes deux fois par jour (8/171, 4,7%) que les enfants ayant reçu un placebo (0/176, 0,0%) ont présenté de graves exacerbations d’asthme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Foradil a une gamme de doses thérapeutiques de 12 à 24 microgrammes. Les données sur la pharmacocinétique plasmatique du formotérol ont été recueillies chez des volontaires sains après inhalation de doses supérieures à la plage recommandée et chez les patients BPCO après inhalation de doses thérapeutiques. L’excrétion urinaire du formotérol inchangé, utilisé comme mesure indirecte de l’exposition systémique, est corrélée avec les données sur l’élimination des médicaments plasmatiques. Les demi-vies d’élimination calculées pour l’urine et le plasma sont similaires.

Absorption

Après l’inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes de fumarate de formotérol par des volontaires sains, le formotérol a été rapidement absorbé dans le plasma, atteignant une concentration maximale de 266 pmol / l dans les 5 minutes suivant l’inhalation. Chez les patients BPCO traités pendant 12 semaines avec du fumarate de formotérol 12 ou 24 microgrammes, les concentrations plasmatiques de formotérol se situaient respectivement entre 11,5 et 25,7 pmol / L et 23,3 et 50,3 pmol / L à 10 minutes, 2 heures et 6 heures après l’inhalation.

Des études portant sur l’excrétion urinaire cumulative du formotérol et / ou de ses (R, R) et (S, S) -énantiomères, après inhalation de poudre sèche (12-96 microgrammes) ou d’aérosols (12-96 microgrammes), ont montré que augmenté linéairement avec la dose.

Après 12 semaines d’administration de 12 microgrammes ou de 24 microgrammes de formotérol en poudre, l’excrétion urinaire de formotérol inchangé a augmenté de 63-73% chez les adultes asthmatiques, de 19-38% chez les patients adultes atteints de BPCO et de 18-84% chez les enfants , suggérant une accumulation modeste et auto-limitante de formotérol dans le plasma après des doses répétées.

Comme cela a été rapporté pour d’autres médicaments inhalés, il est probable qu’environ 90% du formotérol administré à partir d’un inhalateur sera avalé puis absorbé par le tractus gastro-intestinal. Cela signifie que les caractéristiques pharmacocinétiques de la formulation orale s’appliquent également à la poudre pour inhalation. Lorsque 80 microgrammes de fumarate de formotérol marqué au 3 H ont été administrés par voie orale à deux volontaires sains, au moins 65% du médicament a été absorbé.

Distribution

La liaison du formotérol aux protéines plasmatiques est de 61 à 64% (34% principalement à l’albumine).

Il n’y a pas de saturation des sites de liaison dans la plage de concentration atteinte avec des doses thérapeutiques.

Biotransformation

Le formotérol est éliminé principalement par le métabolisme, la glucuronidation directe étant la principale voie de biotransformation, l’O-déméthylation suivie d’une autre glucuronidation étant une autre voie. Les voies mineures impliquent une conjugaison au sulfate de formotérol et une déformylation suivie d’une conjugaison de sulfate. Les isozymes multiples catalysent la glucuronidation (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et l’O-déméthylation (CYP2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol, et par conséquent le potentiel pour les médicaments métaboliques. l’interaction médicamenteuse est faible. Le formotérol n’a pas inhibé les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations thérapeutiques pertinentes. La cinétique du formotérol est similaire après une administration unique et répétée, indiquant une auto-induction ou une inhibition du métabolisme.

Élimination

Chez les patients asthmatiques et atteints de BPCO traités pendant 12 semaines avec du fumarate de formotérol de 12 ou 24 microgrammes, environ 10% et 7% de la dose, respectivement, ont été récupérés dans l’urine sous forme de formotérol inchangé. Chez les enfants asthmatiques, environ 6% de la dose a été récupérée dans l’urine sous forme de formotérol inchangé après des doses multiples de 12 et 24 microgrammes. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentaient respectivement 40% et 60% de la récupération urinaire du formotérol inchangé, après des doses uniques (12 à 120 microgrammes) chez des volontaires sains et après des doses uniques et répétées chez des volontaires. patients asthmatiques.

Après une dose orale unique de 3 H-formotérol, 59 à 62% de la dose ont été récupérés dans l’urine et 32 à 34% dans les fèces. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL / min.

Après inhalation, la cinétique du formotérol plasmatique et les taux d’excrétion urinaire chez des volontaires sains indiquent une élimination biphasique, les demi-vies d’élimination terminales des énantiomères (R, R) et (S, S) étant respectivement de 13,9 et 12,3 heures.

Environ 6,4-8% de la dose ont été récupérés dans l’urine sous forme de formotérol inchangé, avec les énantiomères (R, R) et (S, S) contribuant respectivement à 40% et 60%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Mutagénicité

Des tests de mutagénicité couvrant un large éventail de paramètres expérimentaux ont été réalisés. Aucun effet génotoxique n’a été trouvé dans l’un des tests in vitro ou in vivo effectués.

Cancérogénicité

Des études de deux ans chez le rat et la souris n’ont montré aucun potentiel cancérogène.

Les souris mâles traitées à des doses très élevées ont montré une incidence légèrement plus élevée de tumeurs bénignes des cellules sous-capsulaires surrénaliennes, qui sont considérées comme reflétant des altérations du processus de vieillissement physiologique.

Deux études chez le rat, couvrant différentes plages de doses, ont montré une augmentation des léiomyomes mésovariens. Ces néoplasmes bénins sont typiquement associés à un traitement à long terme de rats à fortes doses de médicaments β2-adrénergiques. Des incidences accrues de kystes ovariens et de tumeurs bénignes de la granulosa / thèque ont également été observées; Les β-agonistes sont connus pour avoir des effets sur l’ovaire chez les rats, lesquels sont très probablement spécifiques aux rongeurs. Quelques autres types de tumeurs notés dans la première étude utilisant les doses plus élevées étaient dans les incidences de la population témoin historique, et n’ont pas été observés dans l’expérience à dose plus faible.

Aucune des incidences tumorales n’a été augmentée de façon statistiquement significative à la dose la plus faible de la deuxième étude, une dose entraînant une exposition systémique 10 fois plus élevée que celle attendue de la dose maximale recommandée de formotérol.

Sur la base de ces découvertes et de l’absence de potentiel mutagène, il est conclu que l’utilisation de formotérol à des doses thérapeutiques ne présente pas de risque cancérogène.

Toxicité pour la reproduction

Les tests sur les animaux n’ont montré aucun effet tératogène. Le formotérol a été évalué pour son effet sur la fertilité et les performances générales de reproduction chez les rats mâles et femelles sexuellement matures. Des études de reproduction chez le rat n’ont révélé aucune altération de la fertilité ou effet sur le développement embryonnaire précoce à des doses orales allant jusqu’à 3 mg / kg (environ 1200 fois la dose quotidienne maximale recommandée de poudre en inhalation chez l’humain en mg / m2).

Après administration orale, le formotérol a été excrété dans le lait des rates allaitantes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose, gélatine et encre noire (contenant de la laque, de l’oxyde de fer noir (CI 77499, E 172), de l’alcool isopropylique, de l’alcool N-butylique, du propylèneglycol, de l’eau purifiée, de l’éthanol déshydraté et de l’hydroxyde d’ammonium.

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

2 ans dans des ampoules Alu / Alu.

6.4 Précautions particulières de conservation

En ampoules Alu / Alu: Conserver à une température inférieure à 25 ° C. Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister calendrier de 60 capsules, avec un inhalateur dans chaque paquet.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Frimley Business Park,

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00101/0494

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 août 1995

Date du dernier renouvellement: 21 mars 2003

10. Date de révision du texte

07 octobre 2016

Catégorie juridique

POM