Fluide 125 microgrammes / 5 microgrammes par actionnement par inhalation sous pression, suspension


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1. Nom du médicament

Flutiform ® 50 microgrammes / 5 microgrammes, 125 microgrammes / 5 microgrammes et 250 microgrammes / 10 microgrammes par actionnement par inhalation pressurisée, suspension.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque dose mesurée (ex-valve) contient:

• 50 microgrammes de propionate de fluticasone et 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté. Cela équivaut à une dose délivrée (ex-actionneur) d’environ 46 microgrammes de propionate de fluticasone et de 4,5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

• 125 microgrammes de propionate de fluticasone et 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté. Cela équivaut à une dose délivrée (ex-actionneur) d’environ 115 microgrammes de propionate de fluticasone et de 4,5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

• 250 microgrammes de propionate de fluticasone et 10 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté. Cela équivaut à une dose délivrée (ex-actionneur) d’environ 230 microgrammes de propionate de fluticasone et de 9,0 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Inhalation sous pression, suspension

La cartouche contient une suspension liquide blanche à blanc cassé. La cartouche est dans un actionneur blanc avec un indicateur de dose intégré gris et un couvercle d’embouchure gris clair.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Cette combinaison fixe de propionate de fluticasone et de fumarate de formotérol (inhalateur flutiforme ) est indiquée dans le traitement régulier de l’asthme lorsque l’utilisation d’un produit de combinaison (un corticostéroïde inhalé et un agoniste β 2 à action prolongée) est appropriée:

• Pour les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et «selon les besoins», agoniste β2 à courte durée d’action inhalé.

Ou

• Pour les patients déjà suffisamment contrôlés à la fois par un corticostéroïde inhalé et un agoniste β 2 à action prolongée.

L’inhalateur flutiforme 50 microgrammes / 5 microgrammes et 125 microgrammes / 5 microgrammes est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Flutiform 250 microgram / 10 microgram inhalateur est indiqué chez les adultes seulement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les patients devront être formés sur l’utilisation de l’inhalateur et leur asthme devrait être régulièrement réévalué par un médecin, afin que la force de l’inhalateur flutiforme qu’ils reçoivent reste optimale et ne soit modifiée que sur avis médical. La dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois que le contrôle de l’asthme est réalisé avec la plus faible concentration d’ inhalateur flutiforme administré deux fois par jour, le traitement doit être revu et la prise en compte du fait que les patients doivent être soumis à un corticostéroïde inhalé seul. En règle générale, la dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes. L’examen régulier des patients au moment du retrait du traitement est extrêmement important.

Il n’y a pas de données disponibles pour l’utilisation de l’inhalateur flutiforme chez les patients atteints de BPCO. L’ inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de BPCO.

Les patients doivent recevoir la dose d’ inhalateur flutiforme contenant le dosage approprié de propionate de fluticasone pour la gravité de leur maladie. Remarque: flutiforme 50 microgrammes / 5 microgrammes par actionnement, la force n’est pas appropriée chez les adultes et les adolescents souffrant d’asthme sévère. Les prescripteurs doivent savoir que chez les patients asthmatiques, le propionate de fluticasone est aussi efficace que certains autres stéroïdes inhalés lorsqu’ils sont administrés à environ la moitié de la dose quotidienne totale (en microgrammes). Si un patient individuel doit recevoir des doses en dehors des posologies recommandées, il faut prescrire des doses appropriées d’agoniste β 2 et de corticostéroïde inhalé dans des inhalateurs séparés, ou des doses appropriées de corticostéroïde inhalé seul.

l’ inhalateur flutiforme est administré par un inhalateur-doseur pressurisé sous pression (pMDI) qui contient également un indicateur de dose intégré. Chaque inhalateur fournira au moins 120 actionnements (60 doses).

flutiforme 50 microgrammes / 5 microgrammes inhalateur – seulement

Dose recommandée pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus:

inhalateur flutiforme 50 microgrammes / 5 microgrammes – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour normalement prises le matin et le soir.

Si l’asthme du patient reste mal contrôlé, la dose quotidienne totale de corticostéroïde inhalé peut être augmentée en administrant une force plus élevée de ce produit de combinaison – soit un aérosol fluoré à 125 microgrammes / 5 microgrammes – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour.

Pour les adultes seulement:

La dose quotidienne totale peut être encore augmentée si l’asthme reste mal contrôlé en administrant la force la plus élevée de ce produit de combinaison – à savoir l’ inhalateur Flutiform 250 microgrammes / 10 microgrammes – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour. Cette plus grande force est pour une utilisation chez les adultes seulement; il ne devrait pas être utilisé chez les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Enfants de moins de 12 ans:

L’expérience chez les enfants de moins de 12 ans est limitée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.3). l’ inhalateur flutiforme, quelle que soit sa concentration, n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans; l’ inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé dans ce groupe d’âge jeune.

Flutiforme 125 microgrammes / 5 microgrammes inhalateur – seulement

Dose recommandée pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus:

Inhalateur 125 microgrammes / 5 microgrammes flutiforme – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour normalement prises le matin et le soir.

Les patients peuvent être transférés à la concentration la plus faible de ce produit combiné, c’est-à-dire l’ inhalateur Flutiform 50 microgrammes / 5 microgrammes si leur asthme est suffisamment contrôlé. La dose d’un patient doit être ajustée à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace des symptômes est maintenu

Pour les adultes seulement:

La dose quotidienne totale peut être encore augmentée si l’asthme reste mal contrôlé en administrant la force la plus élevée de ce produit de combinaison – à savoir l’ inhalateur Flutiform 250 microgrammes / 10 microgrammes – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour. Cette plus grande force est pour une utilisation chez les adultes seulement; il ne devrait pas être utilisé chez les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Enfants de moins de 12 ans:

Aucune donnée n’est disponible pour cette force de l’inhalateur flutiform chez les enfants. L’expérience chez les enfants de moins de 12 ans est limitée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.3). l’ inhalateur flutiforme, quelle que soit sa concentration, n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans; l’ inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé dans ce groupe d’âge jeune.

flutiform 250 microgram / 10 microgram inhalateur – seulement

Dose recommandée pour les adultes:

flutiforme 250 microgrammes / 10 microgrammes inhalateur – deux inhalations (bouffées) deux fois par jour normalement prises le matin et le soir.

Les patients peuvent être transférés à une plus faible concentration de ce produit de combinaison, c’est-à-dire un inhalateur fluoré à 125 microgrammes / 5 microgrammes ou finalement un inhalateur fluogène à 50 microgrammes / 5 microgrammes si leur asthme est adéquatement contrôlé. La posologie d’un patient doit être ajustée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes.

Adolescents de moins de 18 ans et enfants:

Aucune donnée n’est disponible pour cette concentration d’inhalateur Flutiform chez les enfants ou les adolescents. L’expérience chez les enfants est limitée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.3). l’ inhalateur flutiforme, quelle que soit sa concentration, n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans; l’inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé dans ce groupe d’âge jeune.

inhalateur flutiforme 250 microgrammes / 10 microgrammes par activation ne doit pas être utilisé chez les adolescents. Cependant, il existe des forces plus faibles, à savoir 50 microgrammes / 5 microgrammes par activation ou 125 microgrammes / 5 microgrammes par actionnement, qui peuvent être utilisés chez les adolescents.

inhalateur flutiforme – toutes les forces

Groupes de patients spéciaux:

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation d’ un inhalateur flutiforme chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2). Ces patients doivent être régulièrement surveillés par un médecin afin d’assurer le titrage à la dose la plus faible permettant le maintien d’un contrôle efficace des symptômes. Comme les fractions de fluticasone et de formotérol qui atteignent la circulation systémique sont principalement éliminées par le biais du métabolisme hépatique, on peut s’attendre à une augmentation de l’exposition chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Informations générales:

Les corticostéroïdes inhalés seuls sont la première ligne de traitement pour la plupart des patients. L’ inhalateur flutiforme n’est pas destiné au traitement initial de l’asthme léger. Chez les patients souffrant d’asthme sévère, la corticothérapie inhalée doit être établie avant de prescrire un produit de combinaison à dose fixe.

Les patients doivent être informés que l’inhalateur flutiforme doit être utilisé quotidiennement pour un bénéfice optimal, même lorsqu’il est asymptomatique.

Les patients utilisant un inhalateur flutiforme ne doivent pas utiliser d’autres agonistes β 2 à action prolongée pour quelque raison que ce soit. Si des symptômes d’asthme apparaissent entre les doses, un β 2 agoniste inhalé à action brève doit être pris pour un soulagement immédiat.

Chez les patients recevant actuellement des doses moyennes à élevées de corticostéroïdes inhalés et dont la gravité justifie un traitement par deux traitements d’entretien, la dose initiale recommandée est de deux inhalations deux fois par jour d’ inhalateur fluoré à 125 microgrammes / 5 microgrammes.

L’utilisation d’un dispositif d’espacement avec un inhalateur flutiforme est recommandée chez les patients qui ont du mal à synchroniser l’actionnement de l’aérosol avec l’inspiration de la respiration. L’ AeroChamber Plus ® est le seul dispositif d’espacement recommandé pour une utilisation avec un inhalateur flutiforme .

Les patients doivent être informés de l’utilisation et des soins appropriés de leur inhalateur et de leur dispositif d’espacement, et leur technique doit être vérifiée afin de garantir une administration optimale du médicament inhalé dans les poumons.

Le re-titrage à la dose efficace la plus faible devrait toujours suivre l’introduction d’un dispositif d’espacement.

Méthode d’administration

Pour l’inhalation.

Pour assurer une administration correcte du médicament, le patient devrait être montré comment utiliser l’inhalateur correctement par un médecin ou d’autres professionnels de la santé. L’utilisation correcte de l’inhalateur-doseur sous pression (pMDI) est essentielle pour un traitement réussi. Il est conseillé au patient de lire attentivement la notice d’utilisation du patient et de suivre les instructions d’utilisation et les pictogrammes de la notice.

L’actionneur possède un compteur intégré qui compte le nombre d’actionnements (bouffées) restants. Ce compteur est également codé en couleur. Il commence alors vert, lorsqu’il reste moins de 50 bouffées (actionnements), il devient jaune et lorsqu’il reste moins de 30 bouffées (actionnements), il devient rouge. Le compteur décompte de 120 à 60 par intervalles de 10, et de 60 à 0 par intervalles de 5. Lorsque cela se rapproche de zéro, il faut conseiller au patient de contacter son prescripteur pour un nouvel inhalateur. L’inhalateur ne doit pas être utilisé après que l’indicateur de dose indique “0”.

Amorçage de l’inhalateur

Avant d’utiliser l’inhalateur pour la première fois, ou si l’inhalateur n’a pas été utilisé pendant 3 jours ou plus, ou après une exposition à des conditions de congélation ou de réfrigération (voir rubrique 6.4), l’inhalateur doit être amorcé avant utilisation:

• Retirez le couvercle de l’embout buccal et agitez bien l’inhalateur.

• Actionnez (bouffée) l’inhalateur en le pointant loin du visage. Cette étape doit être effectuée 4 fois.

• L’inhalateur doit toujours être agité immédiatement avant utilisation.

Chaque fois que possible, les patients doivent se tenir debout ou assis dans une position verticale lorsqu’ils inhalent de l’inhalateur.

Étapes à suivre lors de l’utilisation de l’inhalateur :

1. Retirez le couvercle de l’embout buccal et vérifiez que l’embout buccal est propre et exempt de poussière et de saleté.

2. L’inhalateur doit être secoué immédiatement avant de relâcher chaque actionnement (bouffée) pour s’assurer que le contenu de l’inhalateur est uniformément mélangé.

3. Expirez autant que possible et aussi lentement et profondément que possible.

4. Tenez le récipient verticalement avec son corps vers le haut et placez les lèvres autour de l’embouchure. Tenez l’inhalateur à la verticale avec un (des) pouce (s) sur la base de l’embout et un index / index sur le dessus de l’inhalateur. Ne mords pas l’embouchure.

5. Inspirez lentement et profondément par la bouche. Après avoir commencé à respirer, appuyez sur le haut de l’inhalateur pour libérer un actionnement (bouffée) et continuer à respirer régulièrement et profondément (de façon optimale pendant environ 4-5 secondes)

6. Tout en retenant son souffle, retirez l’inhalateur de la bouche. Les patients doivent continuer à retenir leur souffle aussi longtemps que possible. Ne pas expirer dans l’inhalateur.

7. Pour le deuxième actionnement (bouffée), maintenez l’inhalateur dans une position verticale, puis répétez les étapes 2 à 6.

8. Après utilisation, remplacez le couvercle de l’embouchure.

IMPORTANT: N’effectuez pas les étapes 2 à 6 trop rapidement.

Il peut être conseillé aux patients de pratiquer leur technique devant un miroir. Si une brume apparaît après l’inhalation, soit de l’inhalateur soit des côtés de la bouche, la procédure doit être répétée à partir de l’étape 2.

Pour les patients avec des mains faibles, il peut être plus facile de tenir l’inhalateur avec les deux mains. Par conséquent, les index doivent être placés sur le dessus de la cartouche d’inhalateur et les deux pouces sur la base de l’inhalateur.

Les patients doivent se rincer la bouche, se gargariser avec de l’eau ou se brosser les dents après avoir inhalé et cracher le résidu afin de minimiser le risque de candidose buccale ou de dysphonie.

Nettoyage:

Les patients doivent être informés de lire attentivement la notice d’information du patient pour les instructions de nettoyage:

L’inhalateur doit être nettoyé une fois par semaine.

• Retirez le couvercle de l’embouchure.

• Ne retirez pas la cartouche du boîtier en plastique.

• Essuyez l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et du boîtier en plastique avec un chiffon ou un tissu sec.

• Replacez le couvercle de l’embouchure dans le bon sens.

• Ne mettez pas le bidon métallique dans l’eau.

Si un patient a besoin d’un dispositif d’espacement AeroChamber Plus , il doit lui être conseillé de lire les instructions fournies par le fabricant pour s’assurer qu’il les utilise et les nettoie et les maintient correctement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La gestion de l’asthme devrait normalement suivre un programme par étapes et les réponses des patients doivent être contrôlées cliniquement et par des tests de la fonction pulmonaire.

L’ inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes d’asthme aigus pour lesquels un bronchodilatateur rapide et à action brève est requis. On devrait conseiller aux patients d’avoir leur médicament pour être utilisé pour le soulagement dans une crise aiguë d’asthme disponible à tout moment.

L’utilisation prophylactique de l’inhalateur flutiforme dans l’asthme induit par l’exercice n’a pas été étudiée. Pour une telle utilisation, un bronchodilatateur séparé à action rapide doit être envisagé.

Il faut rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien de l’inhalateur flutiforme telle que prescrite, même lorsqu’elle est asymptomatique.

Les patients ne doivent pas être initiés à l’inhalateur flutiforme pendant une exacerbation, ou s’ils ont une aggravation significative ou une aggravation aiguë de l’asthme.

Des événements indésirables graves et des exacerbations liées à l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par un inhalateur flutiforme . Les patients doivent être invités à poursuivre le traitement, mais à consulter un médecin si les symptômes de l’asthme restent incontrôlés ou s’aggravent après l’initiation de l’inhalateur flutiforme .

L’ inhalateur flutiforme ne doit pas être utilisé comme premier traitement contre l’asthme.

Si l’utilisation de bronchodilatateurs à courte durée d’action pour soulager l’asthme est nécessaire, si les bronchodilatateurs à action brève deviennent inefficaces ou inefficaces ou si les symptômes d’asthme persistent, le patient doit être examiné par son médecin dès que possible la détérioration du contrôle de l’asthme et leur traitement peuvent devoir être modifiés.

La détérioration soudaine et progressive du contrôle de l’asthme est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale urgente. Il faudrait envisager d’augmenter la corticothérapie. Le patient doit également être examiné médicalement lorsque la dose actuelle d’inhalateur flutiforme n’a pas réussi à contrôler adéquatement l’asthme. Il faudrait envisager d’autres traitements aux corticostéroïdes.

Une fois les symptômes de l’asthme maîtrisés, on peut envisager de réduire graduellement la dose d’inhalateur flutiforme . L’examen régulier des patients à mesure que le traitement est annulé est important. La dose efficace la plus faible d’inhalateur flutiforme doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par l’inhalateur flutiforme ne doit pas être interrompu brutalement chez les patients asthmatiques en raison du risque d’exacerbation. Le traitement doit être sous-titré sous la supervision d’un prescripteur.

Une exacerbation des symptômes cliniques de l’asthme peut être due à une infection bactérienne aiguë des voies respiratoires et le traitement peut nécessiter des antibiotiques appropriés, une augmentation des corticostéroïdes inhalés et un court traitement par corticostéroïdes oraux. Un bronchodilatateur inhalé à action rapide doit être utilisé comme médicament de secours. Comme avec tout médicament inhalé contenant des corticostéroïdes, l’inhalateur flutiforme doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire, de tuberculose quiescente ou de patients atteints d’infections fongiques, virales ou autres des voies aériennes. De telles infections doivent toujours être traitées de manière adéquate si l’inhalateur est utilisé.

inhalateur flutiforme doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de thyréotoxicose, de phéochromocytome, de diabète sucré, d’hypokaliémie non corrigée ou de faible taux de potassium sérique, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, de sténose aortique sousvalval idiopathique, d’hypertension sévère, d’anévrisme ou d’autres troubles cardiovasculaires graves, tels que cardiopathie ischémique, arythmies cardiaques ou insuffisance cardiaque sévère.

Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter de fortes doses d’agonistes β 2 . Un traitement concomitant des agonistes β 2 avec des médicaments pouvant induire une hypokaliémie ou potentialiser un effet hypokaliémique, par exemple des dérivés de xanthine, des stéroïdes et des diurétiques, peut ajouter à un éventuel effet hypokaliémique de l’agoniste β 2 . Une prudence particulière est recommandée dans l’asthme instable avec utilisation de bronchodilatateurs de secours, dans l’asthme sévère aigu, car le risque associé peut être augmenté par l’hypoxie et dans d’autres conditions lorsque la probabilité d’effets indésirables d’hypokaliémie est augmentée. Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium dans ces circonstances.

Des précautions doivent être observées lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QT c existant. Le formotérol lui-même peut induire une prolongation de l’intervalle QT c .

Comme pour tous les β 2 agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

Des précautions doivent être prises lors du transfert des patients vers un traitement inhalateur flutiforme , en particulier s’il y a des raisons de supposer que la fonction surrénale est altérée par un traitement stéroïdien systémique antérieur.

Comme avec d’autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement. l’ inhalateur flutiforme doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire.

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression surrénalienne, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, le glaucome cataracte et, plus rarement, un éventail d’effets psychologiques ou comportementaux: hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, agression (en particulier chez les enfants). Il est donc important que le patient soit examiné régulièrement et que la dose de corticostéroïde inhalé soit réduite à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace de l’asthme.

Un traitement prolongé de patients recevant de fortes doses de corticostéroïdes inhalés peut entraîner une suppression surrénalienne et une crise surrénalienne aiguë. Les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans qui prennent de fortes doses de propionate de fluticasone (habituellement ≥ 1 000 microgrammes / jour) peuvent être particulièrement à risque. De très rares cas de suppression surrénale et de crise surrénale aiguë ont également été décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et moins de 1000 microgrammes. Les situations qui pourraient potentiellement déclencher une crise surrénalienne aiguë comprennent un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute réduction rapide de la posologie. Les symptômes présentés sont généralement vagues et peuvent inclure l’anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, de la fatigue, des maux de tête, des nausées, des vomissements, de l’hypotension, une diminution du niveau de conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Un traitement corticostéroïde systémique supplémentaire doit être envisagé pendant les périodes de stress ou de chirurgie élective.

Les avantages du traitement par propionate de fluticasone inhalé devraient minimiser le besoin de stéroïdes oraux, mais les patients qui passent de stéroïdes par voie orale peuvent demeurer à risque d’avoir une réserve surrénalienne altérée pendant un temps considérable. Les patients qui ont eu besoin d’une corticothérapie d’urgence à forte dose dans le passé peuvent également être à risque. Cette possibilité de déficience résiduelle doit toujours être prise en compte dans les situations urgentes et électives susceptibles de produire un stress, et un traitement corticoïde approprié doit être envisagé. L’étendue de la déficience surrénale peut nécessiter un avis spécialisé avant les procédures électives. Dans les situations d’altération de la fonction surrénalienne, la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) doit être surveillée régulièrement.

Il existe un risque accru d’effets secondaires systémiques lors de la combinaison du propionate de fluticasone avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Le patient doit être informé que cet inhalateur combiné à dose fixe est une thérapie prophylactique et, en tant que tel, doit être utilisé régulièrement, même lorsqu’il est asymptomatique, pour un bénéfice optimal.

L’utilisation d’un dispositif d’espacement peut entraîner une augmentation possible du dépôt pulmonaire et une augmentation potentielle de l’absorption systémique et des effets indésirables systémiques.

Comme les fractions de fluticasone et de formotérol qui atteignent la circulation systémique sont principalement éliminées par le biais du métabolisme hépatique, on peut s’attendre à une augmentation de l’exposition chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Les patients doivent être informés que l’inhalateur flutiforme contient une très petite quantité d’éthanol (environ 1,00 mg par activation); Cependant, cette quantité d’éthanol est négligeable et ne présente aucun risque pour les patients.

Population pédiatrique

Il est recommandé de surveiller régulièrement la taille des enfants recevant un traitement prolongé par des corticostéroïdes inhalés. Si la croissance est ralentie, le traitement doit être revu dans le but de réduire la dose de corticoïde inhalé, si possible, à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace de l’asthme. En outre, il faudrait envisager de référer le patient à un spécialiste des soins respiratoires pédiatriques.

Seules des données limitées sont disponibles en ce qui concerne l’utilisation de l’inhalateur flutiforme chez les enfants de moins de 12 ans. Il n’est PAS recommandé d’utiliser l’inhalateur flutiform chez les enfants de moins de 12 ans jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec un inhalateur flutiforme .

L’ inhalateur flutiforme contient du cromoglicate de sodium à des concentrations non pharmacologiques. Les patients ne doivent pas interrompre un médicament contenant un cromoglicate.

Le propionate de fluticasone, un composant individuel de l’inhalateur flutiforme , est un substrat du CYP 3A4. Les effets de l’administration concomitante à court terme d’inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (ritonavir, atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, nelfinavir, saquinavir, kétoconazole, télithromycine) et d’inhalateurs fluides sont d’importance clinique mineure, mais il faut être prudent dans le traitement à long terme et la co-administration avec de tels médicaments devraient être évités si possible. En particulier, la co-médication du ritonavir doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets secondaires systémiques des glucocorticoïdes. Les informations sur cette interaction manquent pour le propionate de fluticasone inhalé, mais une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone est attendue. Des cas de syndrome de Cushing et de suppression surrénale ont été rapportés.

Les modifications de l’ECG et / ou l’hypokaliémie qui peuvent résulter de l’administration de diurétiques épargneurs non potassiques (tels que les diurétiques de l’anse ou thiazidiques) peuvent être sévèrement aggravées par les agonistes β, en particulier lorsque la dose recommandée de l’agoniste β est dépassée. Bien que la signification clinique de ces effets ne soit pas connue, la prudence est recommandée dans la co-administration d’un agoniste β avec des diurétiques épargneurs non potassiques. Les dérivés de xanthine et les glucocorticostéroïdes peuvent s’ajouter à un éventuel effet hypokaliémique des agonistes β.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’oxytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque vis-à-vis des sympathomimétiques β 2 .

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase, y compris des agents ayant des propriétés similaires, comme la furazolidone et la procarbazine, peut déclencher des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d’arythmies chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments β-adrénergiques peut avoir un effet potentiellement additif.

L’hypokaliémie peut augmenter le risque d’arythmie chez les patients traités avec des glycosides digitaliques.

Le fumarate de formotérol, comme les autres agonistes β2, doit être administré avec prudence aux patients traités par des antidépresseurs tricycliques ou des inhibiteurs de la monoamine oxydase, et pendant les deux semaines suivant l’arrêt du traitement ou par d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT c tel que les antipsychotiques (y compris les phénothiazines), la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide et les antihistaminiques. Les médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT c peuvent augmenter le risque d’arythmies ventriculaires (voir rubrique 4.4).

Si des médicaments adrénergiques supplémentaires doivent être administrés par n’importe quelle voie, ils doivent être utilisés avec prudence, car les effets sympathiques pharmacologiquement prévisibles du formotérol peuvent être potentialisés.

Les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (β-bloquants) et le fumarate de formotérol peuvent inhiber les effets l’un de l’autre lorsqu’ils sont administrés simultanément. Les bêta-bloquants peuvent également produire un bronchospasme sévère chez les patients asthmatiques. Par conséquent, les patients souffrant d’asthme ne devraient normalement pas être traités avec des bêta-bloquants, ce qui inclut les bêtabloquants utilisés comme collyre pour le traitement du glaucome. Cependant, dans certaines circonstances, par exemple en tant que prophylaxie après un infarctus du myocarde, il peut ne pas y avoir d’alternatives acceptables à l’utilisation des β-bloquants chez les patients souffrant d’asthme. Dans ce contexte, les bêtabloquants cardiosélectifs pourraient être envisagés, mais ils devraient être administrés avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu de données sur l’utilisation du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol, administrés seuls ou en association, mais administrés à partir d’inhalateurs séparés, ou sur l’utilisation de cette combinaison à dose fixe, inhalateur flutiforme chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’administration d’ un inhalateur flutiforme n’est pas recommandée pendant la grossesse et ne devrait être envisagée que si les avantages attendus pour la mère sont supérieurs à tout risque possible pour le fœtus. Si tel est le cas, la dose efficace la plus faible nécessaire pour maintenir un contrôle adéquat de l’asthme doit être utilisée.

En raison du risque d’interférence de l’agoniste β avec la contractilité utérine, l’utilisation de l’inhalateur flutiforme pour la prise en charge de l’asthme pendant le travail doit être limitée aux patients chez qui le bénéfice est supérieur aux risques.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le propionate de fluticasone ou le fumarate de formotérol sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir du traitement par inhalateur flutiforme en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur les effets sur la fertilité après l’administration de l’inhalateur flutiforme . Dans les études chez l’animal, aucun effet sur la fertilité n’a été observé après l’administration des substances actives individuelles à des doses cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

l’ inhalateur flutiforme n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été associés à l’inhalateur flutiforme au cours du développement clinique sont indiqués dans le tableau ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes. Les catégories de fréquence suivantes constituent la base de la classification des effets indésirables: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 et <1/10), rare (≥ 1/1 000 et <1/100), rare (≥ 1/10 000 <1/1 000), très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Événement indésirable

La fréquence

Infections et infestations

Candidose orale

Infections fongiques orales

Sinusite

Rare

Métabolisme et troubles nutritionnels

Hyperglycémie

Rare

Troubles psychiatriques

Troubles du sommeil, y compris l’insomnie

Rare

Rêves anormaux

Agitation

Rare

Hyperactivité psychomotrice, anxiété, dépression, agressivité, changements de comportement (principalement chez les enfants)

Pas connu

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Tremblement

Vertiges

Rare

Dysgueusie

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Rare

Troubles cardiaques

Palpitations

Extrasystoles ventriculaires

Rare

Angine de poitrine

Tachycardie

Rare

Troubles vasculaires

Hypertension

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Exacerbation de l’asthme

Dysphonie

Irritation de la gorge

Rare

Dyspnée

La toux

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

Rare

La diarrhée

Dyspepsie

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Rare

Prurit

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème périphérique

Asthénie

Rare

Comme pour toute autre thérapie par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement. l’ inhalateur flutiforme doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire.

Étant donné que l’ inhalateur flutiforme contient à la fois du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol, le même profil d’effets indésirables que ceux signalés pour ces substances peut survenir. Les effets indésirables suivants sont associés au propionate de fluticasone et au fumarate de formotérol, mais n’ont pas été observés au cours du développement clinique de l’inhalateur flutiforme :

Propionate de fluticasone: réactions d’hypersensibilité incluant urticaire, prurit, angio-œdème (principalement facial et oropharyngé), réactions anaphylactiques. Les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés peuvent survenir, en particulier à des doses élevées prescrites pendant des périodes prolongées. Ceux-ci peuvent inclure le syndrome de Cushing, les caractéristiques de Cushingoid, la suppression surrénalienne, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome, la contusion, l’atrophie cutanée et la sensibilité aux infections. La capacité d’adaptation au stress peut être altérée. Les effets systémiques décrits, cependant, sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticostéroïdes inhalés qu’avec les corticostéroïdes oraux. Un traitement prolongé par de fortes doses de corticostéroïdes inhalés peut entraîner une suppression surrénalienne cliniquement significative et une crise surrénalienne aiguë. Une couverture corticostéroïde systémique supplémentaire peut être nécessaire pendant les périodes de stress (traumatisme, chirurgie, infection).

Fumarate de formotérol: réactions d’hypersensibilité (y compris hypotension, urticaire, œdème angioneurotique, prurit, exanthème), allongement de l’intervalle QT c , hypokaliémie, nausées, myalgie, augmentation des taux de lactate dans le sang. Le traitement par des agonistes β 2 tels que le formotérol peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients utilisant du cromoglicate de sodium inhalé comme ingrédient actif. Alors que l’ inhalateur flutiforme ne contient qu’une faible concentration de cromoglicate de sodium comme excipient, on ne sait pas si les réactions d’hypersensibilité dépendent de la dose.

Dans le cas improbable d’une réaction d’hypersensibilité à un inhalateur flutiforme , le traitement doit être initié conformément au traitement standard pour toute autre réaction d’hypersensibilité, qui peut inclure l’utilisation d’antihistaminiques et d’autres traitements si nécessaire. l’ inhalateur flutiforme peut devoir être arrêté immédiatement et un traitement alternatif d’asthme peut devoir être lancé si nécessaire.

La dysphonie et la candidose peuvent être soulagées en se gargarisant ou en se rinçant la bouche avec de l’eau ou en se brossant les dents après avoir utilisé le produit. Candidose symptomatique peut être traitée avec une thérapie antifongique topique tout en continuant le traitement avec un inhalateur flutiforme .

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a aucune donnée disponible des essais cliniques sur le surdosage avec l’inhalateur flutiform , cependant, les données sur le surdosage avec les deux drogues simples sont données ci-dessous:

Fumarate de formotérol:

Un surdosage de formotérol conduirait probablement à une exagération des effets typiques des agonistes β 2 ; dans ce cas, les effets indésirables suivants peuvent survenir: angine de poitrine, hypertension ou hypotension, palpitations, tachycardie, arythmie, intervalle QT c prolongé, céphalée, tremblements, nervosité, crampes musculaires, bouche sèche, insomnie, fatigue, malaise, convulsions, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, nausées et vomissements.

Le traitement du surdosage en formotérol consiste en l’arrêt du traitement en même temps que l’instauration d’une thérapie symptomatique et / ou de soutien appropriée. L’utilisation judicieuse d’inhibiteurs sélectifs des récepteurs β cardio-sélectifs peut être envisagée, en gardant à l’esprit qu’un tel médicament peut induire un bronchospasme. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si la dialyse est bénéfique dans les cas de surdosage au formotérol. La surveillance cardiaque est recommandée.

Si le traitement par inhalateur flutiforme doit être interrompu en raison d’un surdosage du composant agoniste β du médicament, il faut envisager un traitement substitutif approprié. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés car une hypokaliémie peut survenir. Le remplacement du potassium devrait être envisagé.

Propionate de fluticasone :

Un surdosage aigu avec le propionate de fluticasone ne constitue généralement pas un problème clinique. Le seul effet nocif après l’inhalation d’une grande quantité de médicament sur une courte période est la suppression de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA). La fonction de l’axe HPA récupère habituellement en quelques jours, comme vérifié par des mesures de cortisol plasmatique. Le traitement par le corticostéroïde inhalé doit être poursuivi à la dose recommandée pour contrôler l’asthme.

Il y a des rapports de rares cas de crise surrénalienne aiguë. Les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans qui prennent de fortes doses de propionate de fluticasone (habituellement ≥ 1 000 microgrammes / jour) peuvent être particulièrement à risque. Les symptômes peuvent être vagues (anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements et hypotension). Les symptômes typiques d’une crise surrénale sont une diminution du niveau de conscience, une hypoglycémie et / ou des convulsions.

Suite à l’utilisation chronique de doses très élevées, un certain degré d’atrophie du cortex surrénalien et une suppression de l’axe HPA peuvent survenir. La surveillance de la réserve surrénalienne peut être nécessaire. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression surrénale, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome (voir rubrique 4.4).

Dans la prise en charge d’un surdosage chronique, des corticostéroïdes oraux ou systémiques peuvent être nécessaires dans des situations de stress. Tous les patients considérés comme étant chroniquement surdosés doivent être traités comme s’ils étaient dépendants des stéroïdes avec une dose d’entretien appropriée d’un corticostéroïde par voie générale. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticostéroïde inhalé à la dose recommandée pour le contrôle des symptômes.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments pour les maladies obstructives des voies aériennes adrénergiques en combinaison avec des corticostéroïdes ou d’autres médicaments excl. anticholingergiques

Code ATC: R03AK11

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’ inhalateur flutiforme contient à la fois du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol. Les mécanismes d’action sont décrits ci-dessous pour les composants individuels. Ces médicaments représentent deux classes de médicaments (un corticostéroïde synthétique et un agoniste sélectif et à action prolongée des récepteurs adrénergiques β 2 ) et, comme les autres corticostéroïdes inhalés et les agonistes β 2 agonistes à action prolongée, les effets additifs sont observés en termes de réduction de l’asthme. exacerbations.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone est un glucocorticoïde synthétique trifluoré qui exerce une puissante activité anti-inflammatoire dans les poumons lorsqu’il est administré par inhalation. Le propionate de fluticasone réduit les symptômes et les exacerbations de l’asthme avec moins d’effets indésirables que lorsque les corticostéroïdes sont administrés par voie systémique.

Fumarate de formotérol

Le fumarate de formotérol est un agoniste du récepteur β 2 adrénergique sélectif à action prolongée. Le fumarate de formotérol inhalé agit localement dans les poumons en tant que bronchodilatateur. Le début de l’effet bronchodilatateur est rapide, en 1 à 3 minutes, et la durée de l’effet est d’au moins 12 heures après une dose unique.

inhalateur flutiforme

Dans des essais cliniques de 12 semaines chez des adultes et des adolescents, l’ajout de formotérol au propionate de fluticasone a amélioré les symptômes de l’asthme et la fonction pulmonaire ainsi que les exacerbations réduites. L’effet thérapeutique de l’inhalateur flutiforme a dépassé celui du propionate de fluticasone seul. Il n’y a pas de données à long terme comparant l’inhalateur flutiforme au propionate de fluticasone.

Dans un essai clinique de 8 semaines, l’effet sur la fonction pulmonaire avec l’inhalateur flutiforme était au moins égal à celui de la combinaison du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol administré comme inhalateur séparé. Les données comparatives à long terme de l’inhalateur flutiforme versus le propionate de fluticasone et le fumarate de formotérol ne sont pas disponibles. Il n’y avait aucun signe d’atténuation des effets thérapeutiques de l’inhalateur flutiforme dans les essais allant jusqu’à 12 mois, y compris les patients adultes et adolescents.

Les tendances dose-réponse pour l’inhalateur flutiforme étaient évidentes pour les critères basés sur les symptômes, avec des avantages supplémentaires de l’inhalateur flutiforme à haute ou faible dose étant plus susceptibles chez les patients souffrant d’asthme plus sévère.

Population pédiatrique

Dans une étude pédiatrique de 12 semaines incluant une phase de prolongation de 6 mois pour la sécurité à long terme, 210 enfants âgés de 4 à 12 ans ont été traités avec une dose d’ entretien d’ inhalateur flutiforme (2 inhalations de 50/5 microgrammes deux fois par jour) ou combinaison comparateur médicament. La fonction pulmonaire était au moins égale à celle du médicament comparateur à combinaison fixe pendant la durée de l’étude de 12 semaines. Après la phase de base de 12 semaines, les patients pouvaient entrer dans une phase d’extension de six mois. Deux cent cinq patients traités avec un inhalateur flutiforme ont complété la phase d’extension de 6 mois au cours de laquelle l’inhalateur flutiforme était sûr et bien toléré.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Propionate de fluticasone:

Absorption

Après l’inhalation, l’absorption systémique du propionate de fluticasone se produit principalement par les poumons et il a été démontré qu’elle était linéairement liée à la dose dans la gamme de doses allant de 500 à 2 000 microgrammes. L’absorption est d’abord rapide puis prolongée.

Des études publiées utilisant la posologie orale de médicament marqué et non marqué ont démontré que la biodisponibilité absolue par voie orale du propionate de fluticasone est négligeable (<1%) en raison d’une absorption incomplète du tractus gastro-intestinal et d’un métabolisme de premier passage important.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le propionate de fluticasone est largement distribué dans le corps. La phase initiale de disposition du propionate de fluticasone est rapide et compatible avec sa forte solubilité dans les lipides et sa liaison tissulaire. Le volume de distribution est en moyenne de 4,2 L / kg. Le pourcentage de propionate de fluticasone lié aux protéines plasmatiques humaines est en moyenne de 91%. Le propionate de fluticasone est faiblement et réversiblement lié aux érythrocytes et n’est pas significativement lié à la transcortine humaine.

Biotransformation

La clairance totale du propionate de fluticasone est élevée (moyenne de 1 093 mL / min), la clairance rénale représentant moins de 0,02% du total. Le taux de clairance très élevé indique une clairance hépatique importante. Le seul métabolite circulant détecté chez l’homme est le dérivé de l’acide 17β-carboxylique du propionate de fluticasone, qui est formé par la voie de la sous-famille des isoformes du cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4). Ce métabolite a moins d’affinité (environ 1/2000) que le médicament parent pour le récepteur des glucocorticoïdes du cytosol pulmonaire humain in vitro . D’autres métabolites détectés in vitro en utilisant des cellules humaines d’hépatome cultivées n’ont pas été détectés chez l’homme.

Élimination

87 – 100% d’une dose orale est excrétée dans les fèces, jusqu’à 75% comme composé d’origine. Il existe également un métabolite majeur non actif.

Après administration intraveineuse, le propionate de fluticasone présente une cinétique polyexponentielle et sa demi-vie d’élimination terminale est d’environ 7,8 heures. Moins de 5% d’une dose radiomarquée sont excrétés dans l’urine sous forme de métabolites, et le reste est excrété dans les fèces comme médicament parent et métabolites.

Fumarate de formotérol:

Les données sur la pharmacocinétique plasmatique du formotérol ont été recueillies chez des volontaires sains après l’inhalation de doses supérieures à la plage recommandée et chez les patients atteints de MPOC après l’inhalation de doses thérapeutiques.

Absorption

Après l’inhalation d’une dose unique de fumarate de formotérol de 120 microgrammes par des volontaires sains, le formotérol a été rapidement absorbé dans le plasma, atteignant une concentration maximale de 91,6 pg / mL dans les 5 minutes suivant l’inhalation. Chez les patients BPCO traités pendant 12 semaines avec du fumarate de formotérol 12 ou 24 microgrammes, les concentrations plasmatiques de formotérol se situaient entre 4,0 et 8,9 pg / mL et 8,0 et 17,3 pg / mL respectivement 10 minutes, 2 heures et 6 heures après inhalation.

Des études portant sur l’excrétion urinaire cumulative du formotérol et / ou de ses énantiomères (RR) et (SS), après inhalation de poudre sèche (12 – 96 microgrammes) ou d’aérosols (12-96 microgrammes), ont montré que l’absorption augmentait linéairement avec le dose.

Après 12 semaines d’administration de 12 microgrammes ou de 24 microgrammes de formotérol en poudre, l’excrétion urinaire de formotérol inchangé a augmenté de 63 à 73% chez les adultes asthmatiques, de 19 à 38% chez les adultes atteints de MPOC et de 18 à 84% chez les enfants. , suggérant une accumulation modeste et auto-limitante de formotérol dans le plasma après des doses répétées.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du formotérol est de 61 à 64% (34% principalement à l’albumine).

Il n’y a pas de saturation des sites de liaison dans la plage de concentration atteinte avec des doses thérapeutiques. Les concentrations de formotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient plus élevées que celles obtenues dans le plasma après l’inhalation d’une dose unique de 120 microgrammes.

Biotransformation

Le formotérol est éliminé principalement par le métabolisme, la glucuronidation directe étant la principale voie de biotransformation, l’O-déméthylation suivie d’une autre glucuronidation étant une autre voie. Les voies mineures impliquent une conjugaison au sulfate de formotérol et une déformylation suivie d’une conjugaison de sulfate. Les isozymes multiples catalysent la glucuronidation (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 et 2B15) et l’O-déméthylation (CYP 2D6, 2C19, 2C9 et 2A6) du formotérol, et par conséquent le potentiel de métabolisme médicamenteux. l’interaction médicamenteuse est faible. Le formotérol n’a pas inhibé les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations thérapeutiques pertinentes. La cinétique du formotérol est similaire après une administration unique et répétée, indiquant une auto-induction ou une inhibition du métabolisme.

Élimination

Chez les patients asthmatiques et atteints de BPCO traités pendant 12 semaines avec du fumarate de formotérol de 12 ou 24 microgrammes, environ 10% et 7% de la dose, respectivement, ont été récupérés dans l’urine sous forme de formotérol inchangé. Chez les enfants asthmatiques, environ 6% de la dose a été récupérée dans l’urine sous forme de formotérol inchangé après des doses multiples de 12 et 24 microgrammes. Les énantiomères (R, R) et (S, S) représentaient respectivement 40% et 60% de la récupération urinaire du formotérol inchangé, après des doses uniques (12 à 120 microgrammes) chez des volontaires sains et après des doses uniques et répétées chez des patients asthmatiques. .

Après une dose orale unique de 3 H-formotérol, 59 à 62% de la dose ont été récupérés dans l’urine et 32 à 34% dans les fèces. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL / min.

Après inhalation, la cinétique du formotérol plasmatique et les taux d’excrétion urinaire chez des volontaires sains indiquent une élimination biphasique, les demi-vies d’élimination terminales des énantiomères (R, R) et (S, S) étant respectivement de 13,9 et 12,3 heures. L’excrétion de pointe se produit rapidement, en 1,5 heure. Approximativement 6,4 – 8% de la dose ont été récupérés dans l’urine sous forme de formotérol inchangé, avec les énantiomères (R, R) et (S, S) contribuant à 40% et 60%, respectivement.

inhalateur flutiforme – (association propionate de fluticasone / fumarate de formotérol):

Un certain nombre d’études ont examiné les caractéristiques pharmacocinétiques du propionate de fluticasone et du fumarate de formotérol provenant d’inhalateurs fluides par rapport aux composants individuels, administrés ensemble et séparément.

Il existe une grande variabilité à la fois dans et entre les études pharmacocinétiques, cependant, en général, l’exposition systémique à la fluticasone et au formotérol est inférieure à cette association fixe de propionate de fluticasone et de fumarate de formotérol comparativement aux composants individuels pris ensemble.

L’équivalence pharmacocinétique entre l’inhalateur flutiforme et les monoproduits constitutifs n’a pas été démontrée. Les données comparatives à long terme de l’inhalateur flutiforme versus le propionate de fluticasone et le fumarate de formotérol ne sont pas disponibles (voir rubrique 5.1).

Absorption

inhalateur flutiforme – propionate de fluticasone

Après l’inhalation d’une dose unique de 250 microgrammes de propionate de fluticasone à partir de 2 doses d’ inhalateur fluogène à 125 microgrammes / 5 microgrammes par volontaires sains, le propionate de fluticasone a été rapidement absorbé dans le plasma, atteignant une concentration plasmatique maximale moyenne de 32,8 pg / mL. d’inhalation. Chez les patients asthmatiques qui ont reçu des doses uniques de propionate de fluticasone à partir d’ un inhalateur flutiforme , des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 15,4 pg / mL et 27,4 pg / mL ont été atteintes en 20 minutes et 30 minutes pour 100 microgrammes / 10 microgrammes. Inhalateur de 5 microgrammes) et de 250 microgrammes / 10 microgrammes (2 déclenchements d’ inhalateur flutiforme de 125 microgrammes / 5 microgrammes) respectivement.

Dans des études de doses multiples chez des volontaires sains, des doses d’inhalateur fluides de 100 microgrammes / 10 microgrammes, 250 microgrammes / 10 microgrammes et 500 microgrammes / 20 microgrammes ont entraîné des concentrations plasmatiques maximales moyennes de fluticasone de 21,4, 25,9 à 34,2 et 178 pg / ml respectivement. Les données pour les doses de 100 microgrammes / 10 microgrammes et 250 microgrammes / 10 microgrammes ont été générées en utilisant un dispositif sans espaceur et les données pour la dose de 500 microgrammes / 20 microgrammes ont été générées en utilisant un dispositif avec un espaceur. L’utilisation d’un espaceur AeroChamber Plus augmente la biodisponibilité systémique moyenne (ce qui équivaut à l’absorption pulmonaire) de la fluticasone de 35% chez les volontaires sains par rapport à l’administration d’ un inhalateur flutiforme via un pMDI seul.

inhalateur flutiforme – fumarate de formotérol

Après une dose unique d’inhalateur flutiforme chez des volontaires sains, une dose de 20 microgrammes de fumarate de formotérol provenant de 2 déclenchements d’ inhalateur fluogène à 250 microgrammes / 10 microgrammes a entraîné une concentration plasmatique maximale moyenne de formotérol de 9,92 pg / mL dans les 6 minutes suivant l’inhalation. Après l’administration de doses multiples, 20 microgrammes de fumarate de formotérol provenant de 2 déclenchements d’ inhalateur fluogène à 250 microgrammes / 10 microgrammes ont entraîné une concentration plasmatique maximale moyenne de formotérol de 34,4 pg / mL.

L’utilisation d’un espaceur AeroChamber Plus diminue la biodisponibilité systémique moyenne du formotérol de 25% chez des volontaires sains par rapport à l’administration d’ un inhalateur flutiforme via un pMDI seul. Ceci est probablement dû à une réduction de l’absorption du tractus gastro-intestinal lorsque l’espaceur est utilisé, compensant l’augmentation correspondante attendue de l’absorption pulmonaire.

Distribution

Il n’existe actuellement aucune information de liaison aux protéines plasmatiques spécifique au propionate de fluticasone ou au fumarate de formotérol provenant d’ un inhalateur flutiforme .

Biotransformation

Il n’existe actuellement aucune donnée relative au métabolisme du propionate de fluticasone ou du fumarate de formotérol spécifiquement à partir de l’inhalation d’inhalateur flutiforme .

Élimination

Propionate de fluticasone

Après l’inhalation de propionate de fluticasone à partir de 2 actionnements de l’ inhalateur fluogène 250 microgrammes / 10 microgrammes, le propionate de fluticasone a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 14,2 h.

Fumarate de formotérol

Après l’inhalation de fumarate de formotérol à partir de 2 déclenchements d’ inhalateur fluogène à 250 microgrammes / 10 microgrammes, le fumarate de formotérol a une demi-vie d’élimination terminale d’environ 6,5 heures. Moins de 2% d’une dose unique de fumarate de formotérol provenant d’ un inhalateur flutiforme est excrété dans l’urine.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité observée dans les études chez l’animal avec le fumarate de formotérol et le propionate de fluticasone, administrés en association ou séparément, consistait principalement en des effets associés à une activité pharmacologique exagérée. Les effets sur le système cardiovasculaire sont liés à l’administration de formotérol et comprennent l’hyperémie, la tachycardie, les arythmies et les lésions myocardiques. Aucune augmentation de la toxicité ni apparition de résultats inattendus n’a été observée lors de l’administration de l’association.

Des études de reproduction sur des rats et des lapins avec un inhalateur flutiforme ont confirmé les effets embryofœtaux connus des deux composants individuels, notamment un retard de croissance fœtale, une ossification incomplète, une létalité embryonnaire, une fente palatine, un œdème et des variations squelettiques. Ces effets ont été observés à des expositions plus faibles que celles attendues en utilisant la dose clinique maximale recommandée. Une fertilité quelque peu réduite chez les rats mâles a été observée à une exposition systémique très élevée au formotérol.

Ni le fumarate de formotérol ni le propionate de fluticasone n’ont été jugés génotoxiques dans les tests in vitro et in vivo standard, lorsqu’ils ont été testés individuellement. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec l’association. Aucun potentiel cancérogène n’a été identifié pour le propionate de fluticasone. Une légère augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes a été observée dans l’appareil reproducteur des souris et des rats femelles après l’administration de formotérol. Cet effet est considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après une longue exposition à des doses élevées d’agonistes β 2 et ne suggère aucun risque potentiel de cancérogénicité chez l’homme.

Des études précliniques portant sur le HFA 227 n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cromoglicate de sodium

Éthanol anhydre

Apaflurane HFA 227

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

En cours d ‘utilisation durée de conservation: 3 mois après ouverture du sachet.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Si l’inhalateur est exposé à des conditions de gel, il faut conseiller au patient de laisser l’inhalateur se réchauffer à la température ambiante pendant 30 minutes, puis réamorcer l’inhalateur (voir rubrique 4.2).

Le canister contient un liquide sous pression. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 ° C. Ne pas perforer, casser ou brûler, même si apparemment vide.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

120 actionnements par inhalateur

L’actionneur est blanc avec un indicateur de dose intégré gris et un couvercle d’embout gris clair. La suspension est contenue dans une cartouche en aluminium pressurisée sertie d’une valve de dosage standard. Cette cartouche est insérée dans un actionneur de pression et de respiration équipé d’un couvercle d’embouchure (tous deux en polypropylène) et d’un indicateur de dose intégré qui indique le nombre d’actionnements (bouffées) restant. Chaque conteneur fournit 120 actionnements. L’inhalateur MDI assemblé est emballé dans un stratifié en feuille d’aluminium et emballé dans un carton.

Pack tailles:

1 inhalateur (120 actionnements)

emballage multiple de 3 x 1 inhalateur (120 actionnements)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Pour des instructions détaillées sur l’utilisation du médicament, voir la rubrique 4.2

7. Titulaire de l’autorisation

Napp Pharmaceuticals Limited

Cambridge Science Park

Milton Road

Cambridge

Royaume-Uni

CB4 0GW

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16950/0167 – 0169

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

22/08/2012

10. Date de révision du texte

09/07/2015

11 Catégorie juridique

POM

® FLUTIFORM est une marque déposée de Jagotec AG et est utilisée sous licence.

AEROCHAMBER et AEROCHAMBER PLUS sont des marques déposées de Trudell Medical International.

Le NAPP et le dispositif NAPP (logo) sont des marques déposées du Napp Pharmaceutical Group.