Fludarabine phosphate 25mg / ml concentré pour solution pour injection ou infusion


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1. Nom du médicament

Fludarabine Phosphate 25mg / ml Concentré pour Solution pour Injection ou Infusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion ou perfusion contient 25 mg de phosphate de fludarabine.

Chaque flacon de 2 ml contient 50 mg de phosphate de fludarabine.

Excipient à effet connu:

Contient du sodium (de l’hydroxyde de sodium) à des quantités allant jusqu’à 23 mg par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution injectable ou perfusion.

Solution limpide, incolore ou presque incolore, pH 7.3-7.7.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC) chez les patients ayant suffisamment de réserves de moelle osseuse. Le traitement de première intention par Fludarabine Phosphate ne doit être instauré que chez les patients présentant une maladie avancée, stade Rai III / IV (stade Binet C) ou stade Rai I / II (stade Binet A / B) où le patient présente des symptômes une maladie progressive.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le phosphate de fludarabine devrait être administré sous la surveillance d’un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation du traitement antinéoplasique.

Posologie

Adultes

La dose recommandée est de 25 mg de fludarabine phosphate / m2 de surface corporelle administrés quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours par voie intraveineuse. La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) du concentré est prélevée dans une seringue. Pour l’injection en bolus intraveineux, cette dose est diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Alternativement, pour la perfusion, la dose requise peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% et perfusée en environ 30 minutes (voir également rubrique 6.6). La durée optimale du traitement n’a pas été clairement établie. La durée du traitement dépend du succès du traitement et de la tolérabilité du médicament. Il est recommandé d’administrer le Fludarabine Phosphate jusqu’à l’obtention d’une réponse (généralement 6 cycles), puis de cesser le traitement.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du phosphate de fludarabine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, Fludarabine doit être utilisé avec précaution et administré si le bénéfice perçu l’emporte sur tout risque potentiel (voir également rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Les doses doivent être ajustées pour les patients ayant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml / min, la dose doit être réduite jusqu’à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être utilisée pour évaluer la toxicité. Pour plus d’informations, voir la section 4.4.

Le traitement par phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml / min (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La fludarabine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Population âgée

Comme les données relatives à l’utilisation de la fludarabine chez les personnes âgées (> 75 ans) sont limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de fludarabine chez ces patients (voir également rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Le phosphate de fludarabine devrait seulement être administré par voie intraveineuse.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 ml / min.

– Anémie hémolytique décompensée.

– Lactation

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Neurotoxicité

L’effet de l’administration chronique de Fludarabine Phosphate sur le système nerveux central est inconnu. Cependant, les patients ont toléré la dose recommandée dans certaines études pour des durées de traitement relativement longues (jusqu’à 26 cycles de traitement). Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes d’effets neurologiques. Lorsqu’il était utilisé à des doses élevées dans des études de dosage chez des patients atteints de leucémie aiguë, le phosphate de fludarabine était associé à des effets neurologiques sévères, notamment la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont apparus de 21 à 60 jours après la dernière dose. Cette toxicité sévère du système nerveux central est survenue chez 36% des patients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre fois plus élevées (96 mg / m 2 / jour pendant 5-7 jours) que la dose recommandée pour le traitement. Chez les patients traités à des doses proches de la dose recommandée pour la leucémie lymphoïde chronique, une toxicité sévère du système nerveux central est rarement apparue (coma, convulsions et agitation) ou rare (confusion) (voir rubrique 4.8).

Dans l’expérience post-commercialisation, la neurotoxicité a été rapportée plus tôt ou plus tard que dans les essais cliniques.

État de santé altéré

Chez les patients dont l’état de santé est altéré, le Fludarabine Phosphate doit être administré avec prudence et après un examen attentif des risques et des avantages. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant une atteinte sévère de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infection opportuniste.

Myélosuppression

Des cas de suppression médullaire sévère, notamment d’anémie, de thrombocytopénie et de neutropénie, ont été signalés chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Dans une étude de phase I par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints d’une tumeur solide, le délai médian avant le nadir était de 13 jours (3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient une insuffisance hématologique au départ soit à la suite d’une maladie, soit à la suite d’un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique attentive.

Fludarabine Phosphate est un agent antinéoplasique puissant avec des effets secondaires toxiques potentiellement importants. Les patients qui suivent un traitement doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité hématologique et non hématologique. Une évaluation périodique de la numération sanguine périphérique est recommandée pour détecter le développement d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie de la moelle osseuse en triligène entraînant une pancyopénie, entraînant parfois la mort, ont été rapportés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d’environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes sont survenus chez des patients précédemment traités ou non traités.

Comme avec d’autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphate de fludarabine, lorsque l’on envisage d’autres prélèvements de tiges hématopoïétiques.

Maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion

Une réaction du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés à l’hôte) a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. L’issue fatale en conséquence de cette maladie a été rapportée avec une fréquence élevée. Par conséquent, afin de minimiser le risque, les patients qui ont besoin d’une transfusion sanguine et qui subissent ou ont reçu un traitement par Fludarabine Phosphate ne devraient recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou l’exacerbation de lésions préexistantes du cancer de la peau ainsi que le début d’un cancer de la peau ont été rapportés chez certains patients pendant ou après un traitement au phosphate de fludarabine.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients présentant de lourdes charges tumorales. Puisque le phosphate de fludarabine peut induire une réponse dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients à risque de développer cette complication.

Troubles auto-immuns

Indépendamment de tout antécédent de processus auto-immuns ou de l’état du test de Coombs, des phénomènes auto-immunes potentiellement mortels et parfois mortels (voir rubrique 4.8) ont été rapportés pendant ou après le traitement par le phosphate de fludarabine. La majorité des patients présentant une anémie hémolytique ont développé une récidive dans le processus hémolytique après une nouvelle administration de phosphate de fludarabine. Les patients traités par Fludarabine Phosphate doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’hémolyse.

L’arrêt du traitement par Fludarabine Phosphate est recommandé en cas d’hémolyse. Les transfusions sanguines (irradiées, voir ci-dessus) et les préparations d’adrénocorticoïdes sont les mesures de traitement les plus courantes de l’anémie hémolytique auto-immune.

Insuffisance hépatique

Le phosphate de fludarabine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison du risque de toxicité hépatique. Le phosphate de fludarabine devrait être administré seulement si le bénéfice perçu l’emporte sur n’importe quel risque potentiel. Ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de toxicité accrue et le traitement doit être modifié ou interrompu si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique 2-F-ara-A montre une corrélation avec la clairance de la créatinine, indiquant l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Les patients ayant une fonction rénale réduite ont montré une augmentation de l’exposition totale du corps (ASC du 2F-ara-A). Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <70 ml / min).

La fludarabine doit être administrée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml / min.), La dose doit être réduite jusqu’à 50% et le patient doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.2). Le traitement par la fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml / min. (voir section 4.3).

Les personnes plus âgées

Étant donné que les données sur l’utilisation du phosphate de fludarabine chez les personnes âgées de plus de 75 ans sont limitées, des précautions doivent être prises lors de l’administration de phosphate de fludarabine chez ces patients.

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir «Insuffisance rénale» et la rubrique 4.2.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du phosphate de fludarabine dans la population pédiatrique. Par conséquent, le traitement par Fludarabine Phosphate chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandé.

Grossesse

Le phosphate de fludarabine ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que clairement nécessaire (par exemple la situation menaçant le pronostic vital, aucun traitement sûr alternatif disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut pas être évité). Il a le potentiel de nuire au fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs peuvent uniquement envisager l’utilisation de la fludarabine, si les avantages potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes devraient éviter de devenir enceintes pendant le traitement par la fludarabine. Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

La contraception

Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement par Fludarabine La vaccination par le phosphate avec des vaccins vivants doit être évitée.

Options de retraitement après traitement initial à la fludarabine

Un passage du traitement initial avec le phosphate de fludarabine au chlorambucil pour les non répondeurs au phosphate de fludarabine doit être évité car la plupart des patients qui ont été résistants au phosphate de fludarabine ont montré une résistance au chlorambucil.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml après reconstitution, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans une étude clinique utilisant le phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique réfractaire (LLC), il y avait une incidence inacceptablement élevée de toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l’utilisation de Fludarabine Phosphate en association avec la pentostatine n’est pas recommandée.

Le dipyridamole et d’autres inhibiteurs de l’absorption d’adénosine peuvent réduire l’efficacité thérapeutique du phosphate de fludarabine.

Des études cliniques et des expériences in vitro ont montré que lors de l’utilisation de la fludarabine en association avec la cytarabine, la concentration maximale intracellulaire et l’exposition intracellulaire de Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) augmentaient dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et le taux d’élimination de Ara-CTP n’ont pas été affectés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données précliniques chez les rats ont démontré un transfert de fludarabine et / ou de métabolites à travers le placenta. Les résultats d’études de toxicité embryonnaire intraveineuse chez le rat et le lapin ont montré un potentiel létal embryonnaire et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Les données sur l’utilisation de la fludarabine chez les femmes enceintes au premier trimestre sont très limitées.

La fludarabine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (par exemple, situation mettant la vie en danger, aucun traitement alternatif plus sûr disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut pas être évité). La fludarabine a le potentiel de nuire au fœtus. Les prescripteurs peuvent uniquement envisager l’utilisation de la fludarabine, si les avantages potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, des données précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et / ou les métabolites passent du sang maternel au lait maternel.

En raison du risque de réactions indésirables graves à la fludarabine chez les nourrissons allaités, la fludarabine est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fludarabine Phosphate peut réduire l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car on a observé de la fatigue, de la faiblesse, de l’agitation, de la confusion, des convulsions et des troubles visuels.

4.8 Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), l’infection, y compris la pneumonie, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, la nausée, les vomissements et la diarrhée. D’autres événements fréquemment rapportés incluent la stomatite, la mucosité, le malaise, l’anorexie, l’oedème, les frissons, la neuropathie périphérique, les troubles visuels et les éruptions cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par le phosphate de fludarabine. Des décès dus à des événements indésirables graves ont été rapportés.

Le tableau ci-dessous rapporte les événements indésirables par les classes d’organes du système MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur des données d’essais cliniques, indépendamment de la relation causale avec la fludarabine. Les réactions défavorables rares ont été principalement identifiées à partir de l’expérience post-marketing.

System Organ Class

MedDRA

très commun

≥1 / 10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥1 / 10,000 à <1/1000

Pas connu

Infections et infestations

Infections / infections opportunistes (comme la réactivation virale latente, par exemple la leucoencéphalopathie multifocale progressive, le virus herpès zoster, le virus d’Epstein-Barr), la pneumonie

Trouble lympho-prolifératif (associé à l’EBV)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (principalement associé à un traitement antérieur, concomitant ou subséquent avec des agents alkylants, des inhibiteurs de la topo-isomérase ou une irradiation)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie, anémie, thromboytopénie

Myélosuppression

Troubles du système immunitaire

Troubles auto-immuns (y compris l’anémie hémolytique auto-immune, le syndrome d’Evans, le purpura thrombocytopénique, l’hémophilie acquise, le pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (y compris insuffisance rénale, acidose métabolique, hypocalcémie hyperkaliémique, hyperuricémie, hématurie, cristallurie d’urate, hyperphosphatémie)

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique

Confusion

Coma, crises, agitation

Hémorragie cérébrale

Troubles oculaires

Perturbation visuelle

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Troubles cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Toxicité pulmonaire (y compris la fibrose pulmonaire, la pneumonie, la dyspnée)

Hémorragie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissements, diarrhée, nausée

Stomatite

Hémorragie gastro-intestinale, enzymes pancréatiques anormales

Troubles hépatobiliaires

Enzyme hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson

Troubles rénaux et urinaires

Cystite hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, fatigue, faiblesse

Oedème, mucite, frissons, malaise

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un certain événement indésirable est répertorié. Les synonymes ou les conditions associées ne sont pas répertoriés, mais doivent également être pris en compte.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des doses élevées de phosphate de fludarabine ont été associées à une toxicité irréversible du système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, le coma et la mort. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et à une neutropénie due à la suppression de la moelle osseuse. Il n’y a aucun antidote spécifique connu pour le surdosage de phosphate de fludarabine. Le traitement consiste en l’arrêt du médicament et un traitement de soutien.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, analogues de la purine. Code ATC L01B B05

Mécanisme d’action

Fludarabine Phosphate contient du phosphate de fludarabine, un analogue de nucléotide fluoré soluble dans l’eau de l’agent antiviral vidarabine, 9-ß-D-arabinofuranosyladenine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est absorbé par les cellules puis phosphorylé par voie intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase α / δ et ε, l’ADN primase et l’ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l’ADN. En outre, une inhibition partielle de l’ARN polymérase II et une réduction conséquente de la synthèse des protéines se produisent.

Alors que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne sont pas encore clairs, on suppose que les effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire. En outre, des études in vitro ont montré que l’exposition des lymphocytes de la LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l’ADN et une mort cellulaire caractéristique de l’apoptose.

Efficacité clinique et sécurité

Un essai de phase III chez des patients atteints de leucémie lymphoïde B chronique non traitée comparant le traitement par le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40 mg / m2 toutes les 4 semaines) chez 195 et 199 patients a montré le résultat suivant: taux de réponse globalement statistiquement significatifs et réponse complète les taux après traitement de première ligne par le phosphate de fludarabine comparé au chlorambucil (61,1% contre 37,6% et 14,9% contre 3,4%, respectivement); statistiquement significative durée de réponse plus longue (19 vs 12,2 mois) et délai de progression (17 vs 13,2 mois) pour les patients du groupe phosphate de fludarabine. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56,1 mois pour le phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour le chlorambucil, une différence non significative ayant également été montrée avec l’état de performance. La proportion de patients signalés avoir des toxicités était comparable entre les patients atteints de phosphate de fludarabine (89,7%) et les patients atteints de chlorambucil (89,9%). Alors que la différence dans l’incidence globale des toxicités hématologiques n’était pas significative entre les deux groupes de traitement, des proportions significativement plus élevées de patients atteints de phosphate de fludarabine ont présenté des toxicités globules blancs (p = 0,0054) et lymphocytaires (p = 0,0240) que les patients chlorambucil. Les proportions de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de phosphate de fludarabine (p <0,0001, p <0,0001 et p = 0,0489, respectivement) que chez les patients traités par chlorambucil. Des toxicités du foie ont également été rapportées pour des proportions significativement plus faibles (p = 0,0487) de patients du groupe phosphate de fludarabine que du groupe chlorambucil.

Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à la monothérapie de phosphate de fludarabine.

Un essai randomisé de phosphate de fludarabine versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints du stade B ou C du CLL Binet a révélé les résultats suivants dans le sous-groupe de 103 patients précédemment traités: le taux de réponse global et le taux de réponse complet étaient plus élevés avec le phosphate de fludarabine comparé au CAP (45% contre 26% et 13% contre 6%, respectivement); la durée de la réponse et la survie globale étaient similaires avec le phosphate de fludarabine et le CAP. Dans la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès était de 9 (phosphate de fludarabine) contre 4 (CAP).

Des analyses post-hoc utilisant seulement des données jusqu’à 6 mois après le début du traitement ont révélé une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et de la PAC en faveur de la PAC dans le sous-groupe des patients prétraités de Binet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par injection en bolus rapide et perfusion à court terme, suivie d’une perfusion continue de phosphate de fludarabine (phosphate de fludarabine, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n’a été trouvée entre la pharmacocinétique de la 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les patients atteints de cancer.

La survenue de neutropénies et de modifications de l’hématocrite a indiqué que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine déprime l’hématopoïèse de façon dose-dépendante.

Absorption, distribution et biotransformation

Le 2F-ara-AMP est un promédicament soluble dans l’eau, qui est rapidement et quantitativement déphosphorylé dans l’organisme humain en nucléoside fludarabine (2F-ara-A). Après une perfusion d’une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m2 à des patients cancéreux pendant 30 minutes, la 2F-ara-A a atteint des concentrations maximales moyennes dans le plasma de 3,5 à 3,7 μM à la fin de la perfusion. Les taux de 2F-ara-A correspondants après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec des niveaux maximums moyens de 4,4 – 4,8 μM à la fin de la perfusion. Au cours d’un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur d’environ 2. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue. Les teneurs maximales ont diminué pour trois phases de disposition avec une demi-vie initiale d’env. 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d’env. 20 heures.

Une comparaison interétude de la pharmacocinétique de la 2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale (CL) de 79 ± 40 ml / min / m 2 (2,2 ± 1,2 ml / min / kg) et un volume de distribution moyen (Vss) de 83 ± 55 l / m 2 (2,4 ± 1,6 l / kg). Les données ont montré une forte variabilité interindividuelle. Les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les aires sous les courbes de niveau plasmatique augmentent linéairement avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendamment de la dose indiquant un comportement linéaire.

Élimination

L’élimination du 2F-ara-A est en grande partie due à l’excrétion rénale. 40 à 60% de la dose intraveineuse administrée ont été excrétés dans l’urine. Des études de bilan massique réalisées sur des animaux de laboratoire avec du 3 H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radiomarquées dans l’urine. Un autre métabolite, le 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le principal métabolite chez le chien, n’a été observé que chez les humains dans une moindre mesure. Les personnes atteintes d’insuffisance rénale présentent une clairance corporelle réduite, ce qui indique la nécessité d’une réduction de la dose. Des études in vitro sur des protéines plasmatiques humaines n’ont révélé aucune tendance marquée à la liaison de la protéine 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire de la fludarabine triphosphate

Le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, après quoi il est réphosphorylé en monophosphate et ensuite en di- et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont présenté une variation considérable avec une concentration maximale médiane d’env. 20 μM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma indiquant une accumulation sur les sites cibles. L’ incubation in vitro des lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l’exposition 2F-ara-A extracellulaire (produit de la concentration de 2F-ara-A et la durée de l’incubation) et l’enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L’élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles a montré des valeurs de demi-vie médiane de 15 et 23 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont entraîné des symptômes d’intoxication sévères ou la mort à des doses d’environ deux ordres de grandeur supérieures à la dose thérapeutique. Comme prévu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables graves ont été observés plus proches de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère partiellement avec un effet létal (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après l’administration répétée de phosphate de fludarabine ont également montré les effets attendus sur les tissus proliférant rapidement au-dessus d’une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmentait avec les doses et la durée d’administration, et les modifications observées étaient généralement considérées comme réversibles. En principe, l’expérience acquise dans l’utilisation thérapeutique du phosphate de fludarabine indique un profil toxicologique comparable chez l’homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’études sur l’embryotoxicité animale ont indiqué un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine. Compte tenu de la faible marge de sécurité entre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique humaine ainsi que par analogie avec d’autres antimétabolites supposés interférer avec le processus de différenciation, l’utilisation thérapeutique du phosphate de fludarabine est associée à un risque de effets tératogènes chez l’homme (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique in vitro , provoque des dommages à l’ADN lors d’un test d’échange de chromatides sœurs et augmente le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau chez la souris in vivo , mais négatif dans les tests de mutation génique. dans le test létal dominant chez les souris mâles. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré dans les cellules somatiques mais n’a pas pu être démontré dans les cellules germinales.

L’activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l’ADN et les résultats du test de mutagénicité constituent la base de la suspicion d’un potentiel tumorigène. Aucune étude animale portant directement sur la question de la tumorigénicité n’a été menée, car la suspicion d’un risque accru de deuxième tumeur due au traitement par phosphate de fludarabine peut être vérifiée exclusivement par des données épidémiologiques.

D’après les résultats d’expériences sur des animaux après l’administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, aucune irritation locale notable ne doit être attendue au site d’injection. Même en cas d’injections mal placées, aucune irritation locale significative n’a été observée après l’administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mg de fludarabine phosphate / ml.

La similitude dans la nature des lésions observées dans le tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique dans des expériences sur des animaux confirme l’hypothèse selon laquelle l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique dihydraté

Eau pour les injections

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon avant l’ouverture:

2 ans

Après dilution:

La solution diluée de phosphate de fludarabine dans du chlorure de sodium à 0,9% est stable jusqu’à 28 jours dans des sacs en PVC et PE à 2-8 ° C et à 25 ° C à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver entre 2 et 8 ° C.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc bromobutylique et bouchon métallique (aluminium) avec disque en polypropylène. Le flacon sera emballé avec ou sans un suremballage protecteur en plastique.

Tailles d’emballage

Flacon de 2 ml

Flacon de 5 x 2 ml

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Dilution

La dose nécessaire (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée dans une seringue. Pour l’injection en bolus intraveineux, cette dose est encore diluée dans 10 ml de chlorure de sodium à 0,9%. Alternativement, pour la perfusion, la dose nécessaire peut être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% et perfusée en environ 30 minutes (voir rubrique 4.2).

Inspection avant utilisation

Seules des solutions limpides, incolores à jaunâtres sans particules doivent être utilisées. Fludarabine Phosphate ne doit pas être utilisé en cas de récipient défectueux.

Manipulation et élimination

Le phosphate de fludarabine ne devrait pas être manipulé par le personnel enceinte. Les procédures pour une manipulation correcte doivent être suivies selon les exigences locales pour les médicaments cytotoxiques. Des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de la solution de phosphate de fludarabine. L’utilisation de gants de protection et de lunettes de sécurité est recommandée pour éviter toute exposition en cas de bris du flacon ou de tout autre déversement accidentel.

Si la solution entre en contact avec la peau ou les muqueuses, lavez-la soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, les rincer abondamment avec de grandes quantités d’eau. L’exposition par inhalation doit être évitée.

Le médicament est à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales pour les agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Islande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30306/0442

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/06/2013

10. Date de révision du texte

10/09/2015