Fludara oral 10 mg comprimé pelliculé


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1. Nom du médicament

Fludara oral 10 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de phosphate de fludarabine.

Excipients: Lactose monohydraté 74,75 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Comprimé rose saumon, en forme de capsule marqué avec «LN» dans un hexagone régulier d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC) chez les patients adultes ayant suffisamment de réserves de moelle osseuse.

Le traitement de première intention par Fludara oral ne doit être instauré que chez les patients adultes présentant une maladie avancée, stade Rai III / IV (stade Binet C) ou stade Rai I / II (stade Binet A / B) où le patient présente des symptômes une maladie progressive.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 40 mg de fludarabine phosphate / m² de surface corporelle administrés quotidiennement pendant 5 jours consécutifs tous les 28 jours par voie orale. Cette dose correspond à 1,6 fois la dose intraveineuse recommandée de phosphate de fludarabine (25 mg / m2 de surface corporelle par jour).

Le tableau suivant fournit des indications pour déterminer le nombre de comprimés de Fludara administrés par voie orale:

Surface de surface corporelle (BSA)

[m²]

Dose journalière totale calculée basée sur la BSA (arrondi au nombre entier ou arrondi au nombre entier) [mg / jour]

Nombre de comprimés par jour (dose quotidienne totale)

0,75 – 0,88

30 – 35

3 (30 mg)

0,89 – 1,13

36 – 45

4 (40 mg)

1,14 – 1,38

46 – 55

5 (50 mg)

1,39 – 1,63

56 – 65

6 (60 mg)

1,64 – 1,88

66 – 75

7 (70 mg)

1,89 – 2,13

76 – 85

8 (80 mg)

2,14 – 2,38

86 – 95

9 (90 mg)

2,39 – 2,50

96 – 100

10 (100 mg)

La durée du traitement dépend du succès du traitement et de la tolérabilité du médicament. Fludara par voie orale doit être administré jusqu’à ce que la meilleure réponse soit obtenue (rémission complète ou partielle, habituellement 6 cycles), puis le médicament doit être arrêté.

Les ajustements de dose pour le premier cycle de traitement (début du traitement par Fludara) ne sont pas recommandés (sauf chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, voir «Patients atteints d’insuffisance rénale»).

Les patients traités par Fludara doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en ce qui concerne la réponse et la toxicité.

La posologie individuelle doit être soigneusement ajustée en fonction de la toxicité hématologique observée .

Si au début d’un cycle subséquent les nombres de cellules sont trop bas pour administrer la posologie recommandée et qu’il y a des preuves de myélosuppression associée au traitement, le cycle de traitement prévu devrait être reporté jusqu’à ce que la numération des granulocytes soit supérieure à 1,0 x 10 9 / L 100 x 10 9 / L. Le traitement ne devrait être reporté que jusqu’à deux semaines. Si les numérations granulocytaires et plaquettaires ne se sont pas rétablies après deux semaines d’ajournement, la dose doit être réduite en fonction des ajustements posologiques suggérés dans le tableau ci-dessous.

Granulocytes et / ou plaquettes

[10 9 / L]

Dose de phosphate de fludarabine

0,5 – 1,0

50 – 100

30 mg / m 2 / jour

<0,5

<50

20 mg / m 2 / jour

La dose ne devrait pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.

Si un patient ne répond pas au traitement après deux cycles et ne présente pas ou peu de toxicité hématologique, un ajustement soigneux de la dose vers des doses de phosphate de fludarabine plus élevées dans les cycles de traitement ultérieurs pourrait être envisagé.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les doses doivent être ajustées pour les patients ayant une fonction rénale réduite. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml / min, la dose doit être réduite jusqu’à 50% et une surveillance hématologique étroite doit être utilisée pour évaluer la toxicité (voir rubrique 4.4).

Le traitement oral par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml / min (voir rubrique 4.3).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de Fludara chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Dans ce groupe de patients, Fludara doit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Fludara oral chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, Fludara n’est pas recommandé chez les enfants.

Les personnes plus âgées

Étant donné que les données relatives à l’utilisation de Fludara chez les personnes âgées (> 75 ans) sont limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de Fludara chez ces patients.

Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir «Patients atteints d’insuffisance rénale» et rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Fludara par voie orale doit être prescrit par un médecin qualifié expérimenté dans l’utilisation de la thérapie antinéoplasique.

Fludara orale peut être pris sur un estomac vide ou avec de la nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, ils ne doivent pas être mâchés ou brisés.

Précautions à prendre avant de manipuler le médicament

Pour les instructions sur la manipulation du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 ml / min.

– Anémie hémolytique décompensée.

– Lactation.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression

Une suppression sévère de la moelle osseuse, notamment une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, a été rapportée chez des patients traités par Fludara. Dans une étude de phase I par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le temps médian avant le dénombrement du nadir était de 13 jours (3 à 25 jours) pour les granulocytes et de 16 jours (2 à 32 jours) pour les plaquettes. La plupart des patients présentaient une insuffisance hématologique au départ soit à la suite d’une maladie, soit à la suite d’un traitement myélosuppresseur antérieur.

Une myélosuppression cumulative peut être observée. Alors que la myélosuppression induite par la chimiothérapie est souvent réversible, l’administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique attentive.

Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant avec des effets secondaires toxiques potentiellement importants. Les patients qui suivent un traitement doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes de toxicité hématologique et non hématologique. Une évaluation périodique de la numération sanguine périphérique est recommandée pour détecter le développement d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie.

Plusieurs cas d’hypoplasie ou d’aplasie de la moelle osseuse trilignees entraînant une pancytopénie, entraînant parfois la mort, ont été signalés chez des patients adultes. La durée de la cytopénie cliniquement significative dans les cas signalés a varié d’environ 2 mois à environ 1 an. Ces épisodes sont survenus chez des patients précédemment traités ou non traités.

Comme avec d’autres cytotoxiques, la prudence s’impose avec le phosphate de fludarabine, lorsqu’un autre prélèvement de cellules souches hématopoïétiques est envisagé.

Troubles auto-immuns

Indépendamment de tout antécédent de processus auto-immuns ou de l’état du test de Coombs, des phénomènes auto-immunes potentiellement mortels et parfois mortels (voir rubrique 4.8) ont été rapportés pendant ou après le traitement par Fludara. La majorité des patients présentant une anémie hémolytique ont développé une récurrence dans le processus hémolytique après une reprise du traitement par Fludara.

Les patients traités par Fludara par voie orale doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’hémolyse.

L’arrêt du traitement par Fludara est recommandé en cas d’hémolyse. Les transfusions sanguines (irradiées, voir ci-dessous) et les préparations d’adrénocorticoïdes sont les mesures de traitement les plus courantes de l’anémie hémolytique auto-immune.

Neurotoxicité

L’effet de l’administration chronique de Fludara sur le système nerveux central est inconnu. Cependant, dans certaines études, les patients ont toléré la dose intraveineuse recommandée pour des durées de traitement relativement longues (jusqu’à 26 cycles de traitement).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes d’effets neurologiques.

Lorsqu’il était utilisé à des doses élevées dans des études de dosage chez des patients atteints de leucémie aiguë, le Fludara intraveineux était associé à des effets neurologiques graves, notamment la cécité, le coma et la mort. Les symptômes sont apparus de 21 à 60 jours après la dernière dose. Cette toxicité sévère du système nerveux central est survenue chez 36% des patients traités par voie intraveineuse avec des doses environ quatre fois plus élevées (96 mg / m² / jour pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée. Chez les patients traités à des doses comprises dans la plage de dose recommandée pour la LLC, une toxicité sévère du système nerveux central est rarement apparue (coma, convulsions et agitation) ou rare (confusion) (voir rubrique 4.8).

Au cours de la commercialisation, une neurotoxicité a été rapportée plus tôt ou plus tard que dans les essais cliniques.

L’administration de Fludara peut être associée à une leucoencéphalopathie (LE), à une leucoencéphalopathie toxique aiguë (ATL) ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS).

Ceux-ci peuvent se produire:

• à la dose recommandée

o lorsque Fludara est administré à la suite ou en association avec des médicaments connus pour être associés au LE, ATL ou RPLS,

o ou lorsque Fludara est administré à des patients présentant d’autres facteurs de risque tels que l’irradiation crânienne ou totale du corps, la greffe de cellules hématopoïétiques, la réaction du greffon contre l’hôte, l’insuffisance rénale ou l’encéphalopathie hépatique.

• à des doses supérieures à la dose recommandée

Les symptômes de LE, ATL ou RPLS peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels comme une perte de vision, un sensorium altéré et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure la névrite optique, et la papillite, la confusion, la somnolence, l’agitation, la paraparésie / quadriparésie, la spasticité musculaire et l’incontinence.

LE / ATL / RPLS peut être irréversible, mettre la vie en danger ou mortel.

Chaque fois que l’on soupçonne une LE, une ATL ou une RPLS, le traitement par la fludarabine doit être arrêté. Les patients doivent être surveillés et doivent subir une imagerie cérébrale, de préférence en utilisant l’IRM. Si le diagnostic est confirmé, le traitement par la fludarabine doit être arrêté définitivement.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC ayant de lourdes charges tumorales. Puisque Fludara peut induire une réponse dès la première semaine de traitement, des précautions doivent être prises chez les patients à risque de développer cette complication, et l’hospitalisation peut être recommandée chez ces patients au cours du premier traitement.

Maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion

La maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion (réaction des lymphocytes immunocompétents transfusés à l’hôte) a été observée après la transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. L’issue fatale en conséquence de cette maladie a été rapportée avec une fréquence élevée. Par conséquent, pour minimiser le risque de maladie du greffon contre l’hôte associée à la transfusion, les patients qui ont besoin d’une transfusion sanguine et qui subissent ou ont reçu un traitement par Fludara ne devraient recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

L’aggravation ou l’aggravation de lésions préexistantes du cancer de la peau ainsi que l’apparition d’un cancer de la peau ont été rapportés chez certains patients pendant ou après le traitement par Fludara.

État de santé altéré

Chez les patients dont l’état de santé est altéré, Fludara doit être administré avec prudence et après un examen attentif des risques et des avantages. Ceci s’applique en particulier aux patients présentant une atteinte sévère de la fonction de la moelle osseuse (thrombocytopénie, anémie et / ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d’infection opportuniste.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique 2-F-ara-A montre une corrélation avec la clairance de la créatinine, indiquant l’importance de la voie d’excrétion rénale pour l’élimination du composé. Les patients ayant une fonction rénale réduite ont montré une augmentation de l’exposition totale du corps (ASC du 2F-ara-A). Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine <70 ml / min).

Fludara doit être administré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml / min), la dose doit être réduite jusqu’à 50% et le patient doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.2). Le traitement par Fludara est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est <30 ml / min (voir rubrique 4.3).

Les personnes plus âgées

Étant donné que les données relatives à l’utilisation de Fludara chez les personnes âgées (> 75 ans) sont limitées, la prudence s’impose lors de l’administration de Fludara chez ces patients.

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la clairance de la créatinine doit être mesurée avant le début du traitement, voir «Insuffisance rénale» et la rubrique 4.2.

Grossesse

Fludara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue (par exemple, une situation menaçant le pronostic vital, aucun traitement alternatif plus sûr disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut être évité). Il a le potentiel de nuire au fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Les prescripteurs ne peuvent envisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Les femmes devraient éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Fludara.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

La contraception

Les femmes en âge de procréer ou les hommes fertiles doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Vaccination

Pendant et après le traitement avec Fludara, la vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

Options de retraitement après le traitement initial par Fludara

Un passage du traitement initial avec Fludara au chlorambucil pour les non-répondeurs à Fludara doit être évité car la plupart des patients qui ont résisté à Fludara ont montré une résistance au chlorambucil.

Changer pour Fludara IV

L’incidence signalée de nausées / vomissements était plus élevée avec la préparation orale que la préparation iv. Si cela présente un problème clinique persistant, il est recommandé de passer à la formulation iv.

Excipients

Chaque comprimé pelliculé Fludara 10 mg contient 74,75 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans une étude clinique utilisant Fludara intraveineuse en association avec la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique réfractaire (LLC), on a observé une incidence inacceptablement élevée de toxicité pulmonaire mortelle. Par conséquent, l’utilisation de Fludara en association avec la pentostatine n’est pas recommandée.

Le dipyridamole et d’autres inhibiteurs de l’absorption d’adénosine peuvent réduire l’efficacité thérapeutique de Fludara.

Des études cliniques et des expériences in vitro ont montré que lors de l’utilisation de Fludara en association avec la cytarabine, la concentration maximale intracellulaire et l’exposition intracellulaire de Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) augmentaient dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d’Ara-C et le taux d’élimination de Ara-CTP n’ont pas été affectés.

Lors d’une investigation clinique, les paramètres pharmacocinétiques après l’administration perorale n’ont pas été significativement affectés par la prise concomitante d’aliments (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Les hommes sexuellement actifs et les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Les données précliniques chez les rats ont démontré un transfert de Fludara et / ou de ses métabolites à travers le placenta. Les résultats d’études d’embryotoxicité intraveineuse chez le rat et le lapin ont montré un potentiel embryolétal et tératogène aux doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Il existe des données très limitées sur l’utilisation de Fludara chez les femmes enceintes au cours du premier trimestre.

Fludara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue (par exemple, une situation menaçant le pronostic vital, aucun traitement alternatif plus sûr disponible sans compromettre le bénéfice thérapeutique, le traitement ne peut être évité). Fludara a le potentiel de causer des dommages au fœtus. Les prescripteurs ne peuvent envisager l’utilisation de Fludara que si les bénéfices potentiels justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Lactation

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Cependant, des données précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et / ou les métabolites passent du sang maternel au lait maternel.

En raison du risque de réactions indésirables graves à Fludara chez les nourrissons allaités, Fludara est contre-indiqué chez les mères qui allaitent (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fludara peut réduire la capacité de conduire et d’utiliser des machines, par exemple, la fatigue, la faiblesse, les troubles visuels, la confusion, l’agitation et les convulsions ont été observés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Sur la base de l’expérience avec l’utilisation de Fludara, les événements indésirables les plus fréquents incluent une myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), une infection incluant pneumonie, toux, fièvre, fatigue, faiblesse, nausées, vomissements et diarrhée. D’autres événements fréquemment rapportés incluent des frissons, un œdème, un malaise, une neuropathie périphérique, une perturbation visuelle, une anorexie, une mucite, une stomatite et une éruption cutanée. Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès dus à des événements indésirables graves ont été rapportés.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous rapporte les événements indésirables par les classes d’organes du système MedDRA (MedDRA SOCs). Les fréquences sont basées sur des données d’essais cliniques indépendamment de la relation causale avec Fludara. Les réactions défavorables rares ont été principalement identifiées à partir de l’expérience post-marketing.

System Organ Class

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Infections et infestations

Infections / infections opportunistes (comme la réactivation virale latente, par exemple leucoencéphalopathie multifocale progressive, virus de l’herpès zoster Esptein-Barr-virus), pneumonie

Trouble lymphoprolifératif (associé à l’EBV)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (principalement associé à un traitement antérieur, concomitant ou subséquent avec des agents alkylants, des inhibiteurs de la topoisomérase ou l’irradiation)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Myélosuppression

Troubles du système immunitaire

Troubles auto-immuns (y compris l’anémie hémolytique auto-immune, le syndrome d’Evan, le purpura thrombocytopénique, l’hémophilie acquise, le pemphigus)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Syndrome de lyse tumorale (y compris insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, cristallurie d’urate, hyperphosphatémie)

Troubles du système nerveux

Neuropathie périphérique

Confusion

Coma, crises, agitation

Troubles oculaires

Perturbations visuelles

Cécité, névrite optique, neuropathie optique

Troubles cardiaques

Insuffisance cardiaque, arythmie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Toxicité pulmonaire (y compris la fibrose pulmonaire, la pneumonie, la dyspnée)

Problèmes gastro-intestinaux

Vomissements, diarrhée, nausée

Stomatite

Hémorragie gastro-intestinale, enzymes pancréatiques anormales

Troubles hépatobiliaires

Les enzymes hépatiques anormales

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Cancer de la peau, nécrolyse épidermique toxique (type Lyell) syndrome de Stevens-Johnson

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre, fatigue, faiblesse

Oedème, mucite, frissons, malaise

Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire un certain événement indésirable est répertorié. Les synonymes ou les conditions associées ne sont pas répertoriés, mais doivent également être pris en compte. La représentation du terme d’événement indésirable est basée sur la version 12.0 de MedDRA.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Expérience post-marketing avec fréquence inconnue

• Troubles du système nerveux

o Hémorragie cérébrale

o Leucoencéphalopathie (voir rubrique 4.4)

o Leucoencéphalopathie toxique aiguë (voir rubrique 4.4)

o Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) (voir rubrique 4.4)

• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

o Hémorragie pulmonaire

• Troubles rénaux et urinaires

o Cystite hémorragique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des doses élevées de Fludara administrées par voie intraveineuse ont été associées à une leucoencéphalopathie, à une leucoencéphalopathie toxique aiguë ou à un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). Les symptômes peuvent inclure des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions, des troubles visuels comme une perte de vision, un sensorium altéré et des déficits neurologiques focaux. D’autres effets peuvent inclure la névrite optique et la papillite, la confusion, la somnolence, l’agitation, la paraparésie / quadriparésie, la spasticité musculaire, l’incontinence, la toxicité irréversible du système nerveux central caractérisée par une cécité retardée, le coma et la mort. Des doses élevées sont également associées à une thrombocytopénie sévère et à une neutropénie due à la suppression de la moelle osseuse.

Il n’y a aucun antidote spécifique connu pour le surdosage de Fludara. Le traitement consiste en l’arrêt du médicament et un traitement de soutien.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, analogues de la purine

Code ATC: L01B B05

Mécanisme d’action

Fludara contient du phosphate de fludarabine, un analogue nucléotidique fluoré hydrosoluble de l’agent antiviral vidarabine 9-β-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l’adénosine désaminase.

Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A qui est absorbé par les cellules puis phosphorylé par voie intracellulaire par la désoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP. Il a été démontré que ce métabolite inhibe la ribonucléotide réductase, l’ADN polymérase α / δ et ε. ADN primase et ADN ligase inhibant ainsi la synthèse de l’ADN. En outre, une inhibition partielle de l’ARN polymérase II et une réduction conséquente de la synthèse des protéines se produisent.

Alors que certains aspects du mécanisme d’action du 2F-ara-ATP ne sont pas encore clairs, on suppose que les effets sur l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines contribuent à l’inhibition de la croissance cellulaire. En outre, des études in vitro ont montré que l’exposition des lymphocytes de la LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l’ADN et une mort cellulaire caractéristique de l’apoptose.

Efficacité clinique et sécurité

Un essai de phase III chez des patients atteints de leucémie lymphoïde B chronique non traitée comparant Fludara et chlorambucil (40 mg / m2 toutes les 4 semaines) chez 195 et 199 patients a montré le résultat suivant: taux de réponse global statistiquement plus élevé et taux de réponse complets après traitement de 1ère ligne avec Fludara comparé au chlorambucil (61,1% contre 37,6% et 14,9% contre 3,4%, respectivement); statistiquement significative plus longue durée de la réponse (19 vs 12,2 mois) et le temps de progression (17 vs 13,2 mois) pour les patients dans le groupe Fludara. La survie médiane des deux groupes de patients était de 56,1 mois pour Fludara et de 55,1 mois pour chlorambucil, une différence non significative a également été montrée avec le statut de performance. La proportion de patients ayant des toxicités était comparable entre les patients Fludara (89,7%) et les patients chlorambucil (89,9%). Alors que la différence dans l’incidence globale des toxicités hématologiques n’était pas significative entre les deux groupes de traitement, des proportions significativement plus élevées de patients Fludara ont présenté des toxicités globules blancs (p = 0,0054) et lymphocytaires (p = 0,0240) que les patients chlorambucil. Les proportions de patients ayant présenté des nausées, des vomissements et de la diarrhée étaient significativement plus faibles chez les patients traités par Fludara (p <0,0001, p <0,0001 et p = 0,0489, respectivement) que chez les patients traités par chlorambucil. Des toxicités du foie ont également été rapportées pour des proportions significativement plus faibles (p = 0,0487) de patients du groupe Fludara que du groupe chlorambucil. Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance de répondre à nouveau à Fludara en monothérapie.

Un essai randomisé de Fludara versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisone (CAP) chez 208 patients atteints du stade B ou C du CLL Binet a révélé les résultats suivants dans le sous-groupe de 103 patients précédemment traités: le taux de réponse global et le taux de réponse Fludara comparé à CAP (45% contre 26% et 13% contre 6%, respectivement); la durée de réponse et la survie globale étaient similaires avec Fludara et CAP. Dans la période de traitement stipulée de 6 mois, le nombre de décès était de 9 (Fludara) contre 4 (CAP).

Des analyses post-hoc utilisant uniquement des données jusqu’à 6 mois après le début du traitement ont révélé une différence entre les courbes de survie de Fludara et de la PAC en faveur de la PAC dans le sous-groupe de patients de stade C de Binet prétraités.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique plasmatique et urinaire de la fludarabine (2F-ara-A)

La pharmacocinétique de la fludarabine (2F-ara-A) a été étudiée après administration intraveineuse par injection en bolus rapide et perfusion à court terme, suivie d’une perfusion continue et après administration orale de phosphate de fludarabine (Fludara, 2F-ara-AMP).

Aucune corrélation claire n’a été trouvée entre la pharmacocinétique de la 2F-ara-A et l’efficacité du traitement chez les patients atteints de cancer.

Cependant, l’apparition de neutropénies et d’altérations de l’hématocrite a indiqué que la cytotoxicité du phosphate de fludarabine déprime l’hématopoïèse de manière dose-dépendante.

Distribution et métabolisme

Le 2F-ara-AMP est un promédicament hydrosoluble de la fludarabine (2F-ara-A), qui est rapidement et quantitativement déphosphorylé dans l’organisme humain en nucléoside fludarabine (2F-ara-A).

Un autre métabolite, le 2F-ara-hypoxanthine, qui représente le principal métabolite chez le chien, n’a été observé que chez les humains dans une moindre mesure.

Après perfusion d’une dose unique de 25 mg de 2F-ara-AMP par m² à des patients atteints de LLC pendant 30 minutes, la 2F-ara-A a atteint des concentrations maximales moyennes dans le plasma de 3,5 à 3,7 μM à la fin de la perfusion. Les taux de 2F-ara-A correspondants après la cinquième dose ont montré une accumulation modérée avec des concentrations maximales moyennes de 4,4 -4,8 μM à la fin de la perfusion. Au cours d’un traitement de 5 jours, les taux plasmatiques de 2F-ara-A ont augmenté d’un facteur d’environ 2. Une accumulation de 2F-ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Les taux de post-maximum ont diminué dans trois phases de disposition avec une demi-vie initiale d’environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1 à 2 heures et une demi-vie terminale d’environ 20 heures.

Une comparaison interétudiante de la pharmacocinétique de 2F-ara-A a montré une clairance plasmatique totale (CL) de 79 ± 40 ml / min / m² (2,2 ± 1,2 ml / min / kg) et un volume moyen de distribution (Vss) de 83 ± 55 l / m² (2,4 ± 1,6 l / kg). Les données ont montré une forte variabilité interindividuelle. Après administration intraveineuse et perorale de phosphate de fludarabine, les taux plasmatiques de 2F-ara-A et les zones sous les courbes de niveau plasmatique augmentent linéairement avec la dose, tandis que les demi-vies, la clairance plasmatique et les volumes de distribution restent constants indépendamment de la dose. comportement linéaire de dose.

Après l’administration de doses de phosphate de fludarabine par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de 2F-ara-A ont atteint environ 20 à 30% des concentrations intraveineuses correspondantes à la fin de la perfusion et se sont produites 1 à 2 heures après l’administration. La disponibilité systémique moyenne de 2F-ara-A était de l’ordre de 50 à 65% après des doses uniques et répétées et était similaire après l’ingestion d’une solution ou d’une formulation de comprimé à libération immédiate. Après une dose orale de 2F-ara-AMP avec prise alimentaire concomitante, une légère augmentation (<10%) de la disponibilité systémique (ASC), une légère diminution des taux plasmatiques maximaux (C max ) de 2F-ara-A et un retard de apparition de C max a été observée; les demi-vies terminales n’ont pas été affectées.

Élimination

L’élimination du 2F-ara-A est en grande partie due à l’excrétion rénale. 40 à 60% de la dose administrée par voie intraveineuse ont été excrétés dans l’urine. Des études de bilan massique réalisées sur des animaux de laboratoire avec du ³H-2F-ara-AMP ont montré une récupération complète des substances radiomarquées dans l’urine.

Caractéristiques chez les patients

Les personnes ayant une fonction rénale altérée présentaient une clairance corporelle totale réduite, ce qui indique la nécessité d’une réduction de la dose. Des études in vitro sur des protéines plasmatiques humaines n’ont révélé aucune tendance marquée à la liaison de la protéine 2F-ara-A.

Pharmacocinétique cellulaire de la fludarabine triphosphate

Le 2F-ara-A est activement transporté dans les cellules leucémiques, après quoi il est réphosphorylé en monophosphate et ensuite en di- et triphosphate. Le triphosphate 2F-ara-ATP est le principal métabolite intracellulaire et le seul métabolite connu pour avoir une activité cytotoxique. Les taux maximaux de 2F-ara-ATP dans les lymphocytes leucémiques des patients atteints de LLC ont été observés à une médiane de 4 heures et ont présenté une variation considérable avec une concentration maximale médiane d’environ 20 μM. Les taux de 2F-ara-ATP dans les cellules leucémiques étaient toujours considérablement plus élevés que les taux maximums de 2F-ara-A dans le plasma indiquant une accumulation sur les sites cibles. L’incubation in vitro des lymphocytes leucémiques a montré une relation linéaire entre l’exposition extracellulaire au 2F-ara-A (produit de la concentration de 2F-ara-A et la durée de l’incubation) et l’enrichissement intracellulaire en 2F-ara-ATP. L’élimination du 2F-ara-ATP des cellules cibles a montré des valeurs de demi-vie médiane de 15 et 23 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, des doses uniques de phosphate de fludarabine ont entraîné des symptômes d’intoxication sévères ou la mort à des doses d’environ deux ordres de grandeur supérieures à la dose thérapeutique. Comme prévu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés. Chez les patients, des effets indésirables graves ont été observés plus proches de la dose thérapeutique recommandée (facteur 3 à 4) et incluaient une neurotoxicité sévère partiellement avec un effet létal (voir rubrique 4.9).

Des études de toxicité systémique après l’administration répétée de phosphate de fludarabine ont également montré les effets attendus sur les tissus proliférant rapidement au-dessus d’une dose seuil. La sévérité des manifestations morphologiques augmentait avec les doses et la durée d’administration, et les modifications observées étaient généralement considérées comme réversibles. En principe, l’expérience disponible de l’utilisation thérapeutique de Fludara indique un profil toxicologique comparable chez l’homme, bien que des effets indésirables supplémentaires tels qu’une neurotoxicité aient été observés chez les patients (voir rubrique 4.8).

Embryotoxicité

Les résultats d’études d’embryotoxicité chez l’animal par voie intraveineuse chez le rat et le lapin ont révélé un potentiel embryolétal et tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations squelettiques, une perte de poids fœtale et une perte post-implantation. Compte tenu de la faible marge de sécurité entre les doses tératogènes chez l’animal et la dose thérapeutique humaine ainsi que par analogie avec d’autres antimétabolites supposés interférer avec le processus de différenciation, l’utilisation thérapeutique de Fludara est associée à un risque tératogène pertinent effets chez l’homme (voir rubrique 4.6).

Potentiel génotoxique, tumorigène

Il a été démontré que le phosphate de fludarabine cause des dommages à l’ADN lors d’un test d’échange de chromatides sœurs, induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique in vitro et augmente le taux de micronoyaux dans le test du micronoyau chez la souris in vivo . dans le test létal dominant chez les souris mâles. Ainsi, le potentiel mutagène a été démontré dans les cellules somatiques mais n’a pas pu être démontré dans les cellules germinales.

L’activité connue du phosphate de fludarabine au niveau de l’ADN et les résultats du test de mutagénicité constituent la base de la suspicion d’un potentiel tumorigène. Aucune étude animale portant directement sur la question de la tumorigénicité n’a été menée, car la suspicion d’un risque accru de deuxième tumeur due au traitement par Fludara peut être vérifiée exclusivement par des données épidémiologiques.

Tolérance locale

D’après les résultats d’expériences sur des animaux après l’administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, aucune irritation locale notable ne doit être attendue au site d’injection. Même en cas d’injections mal placées, aucune irritation locale significative n’a été observée après l’administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d’une solution aqueuse contenant 7,5 mg de fludarabine phosphate / ml.

La similitude dans la nature des lésions observées dans le tractus gastro-intestinal après administration intraveineuse ou intragastrique dans des expériences sur des animaux confirme l’hypothèse selon laquelle l’entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

Cellulose microcristalline

Lactose, monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Film-manteau :

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Pigment d’oxyde ferrique, jaune (E172)

Pigment d’oxyde ferrique, rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters de 5 comprimés chacun, comprenant une feuille thermoformable en polyamide / aluminium / polypropylène avec une feuille d’operculage en aluminium. Les plaquettes thermoformées sont emballées dans un contenant de comprimés en polyéthylène muni d’un bouchon à vis en polypropylène résistant aux enfants.

Conditionnements: 15 ou 20 comprimés pelliculés par emballage de comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation et élimination

Fludara ne devrait pas être manipulé par le personnel enceinte.

Les procédures pour une manipulation correcte doivent être suivies selon les exigences locales pour les médicaments cytotoxiques. Les déchets peuvent être éliminés par incinération.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 12375/0040

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 octobre 2000

Date du dernier renouvellement: 11 octobre 2010

10. Date de révision du texte

14 octobre 2015

Classification légale

POM