Fluconazole 200mg capsules athlone pharma


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1. Nom du médicament

Fluconazole 200 mg Capsules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 200 mg de fluconazole.

Excipients à effet notoire: Monohydrate de lactose

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules, dur.

Les capsules de Fluconazole 200 mg sont des capsules vert-blanc .

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La thérapie peut être commencée avant que les résultats des cultures et d’autres études de laboratoire soient connus; Cependant, une fois les résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Le fluconazole est indiqué chez l’adulte pour le traitement des affections suivantes:

• Candidose génitale. Candidose vaginale, aiguë ou récurrente. Balanite de Candida. Le traitement des partenaires qui présentent une candidose génitale symptomatique devrait être envisagé.

• candidose muqueuse. Ceux-ci comprennent des infections bronchopulmonaires oropharyngées, œsophagiennes, non invasives, des candiduries, des candidoses atrophiques buccales et mucocutanées chroniques (bouche douloureuse des dentiers). Les hôtes normaux et les patients dont la fonction immunitaire est compromise peuvent être traités.

• Tinea pedis, tinea unguinium, tinea corporis, tinea cruris, pityriasis versicolor et infections à Candida dermiques. Le fluconazole n’est pas indiqué pour les infections des ongles.

• La candidose systémique, y compris la candidémie, la candidose disséminée et d’autres formes d’infection candidose invasive. Ceux-ci comprennent des infections du péritoine, de l’endocarde et des voies pulmonaires et urinaires. Les infections à Candida chez les patients atteints de tumeurs malignes, dans les unités de soins intensifs ou recevant une thérapie cytotoxique ou immunosuppressive peuvent être traitées.

• Cryptococcus, y compris la méningite cryptococcique et les infections d’autres sites (p. Ex. Pulmonaire, cutanée). Des hôtes normaux et des patients atteints du SIDA, des transplantations d’organes ou d’autres causes d’immunosuppression peuvent être traités. Le fluconazole peut être utilisé comme traitement d’entretien pour prévenir la rechute de la maladie cryptococcique chez les patients atteints du sida.

• Pour la prévention des infections fongiques chez les patients immunodéprimés considérés comme étant à risque en raison d’une neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou une radiothérapie cytotoxique, y compris chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse.

• Coccidioïdomycose

Le fluconazole est indiqué chez les adultes pour la prophylaxie de:

• Rechute de la méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de récidive.

• Rechute de la candidose oropharyngée ou œsophagienne chez des patients infectés par le VIH et présentant un risque élevé de rechute.

• Réduire l’incidence de candidose vaginale récidivante (4 épisodes ou plus par an).

• Prophylaxie des infections candidoses chez les patients présentant une neutropénie prolongée (tels que les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques recevant une chimiothérapie ou les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1)).

Le fluconazole est indiqué chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les tout-petits, les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans:

Le fluconazole est utilisé pour le traitement de la candidose muqueuse (oropharyngée, œsophagienne), de la candidose invasive, de la méningite cryptococcique et de la prophylaxie des infections candidosiques chez les patients immunodéprimés. Le fluconazole peut être utilisé comme traitement d’entretien pour prévenir la récidive de la méningite cryptococcique chez les enfants présentant un risque élevé de réapparition (voir rubrique 4.4).

La thérapie peut être instituée avant que les résultats des cultures et d’autres études de laboratoire soient connus; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des antifongiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Méthode d’administration

Fluconazole est administré par voie orale.

Posologie

La dose quotidienne de fluconazole doit être basée sur la nature et la gravité de l’infection fongique. La plupart des cas de candidose vaginale répondent à une thérapie à dose unique. La thérapie pour les types d’infections nécessitant un traitement à doses multiples doit être poursuivie jusqu’à ce que les paramètres cliniques ou les tests de laboratoire indiquent que l’infection fongique active a disparu. Une période de traitement inadéquate peut entraîner la récurrence d’une infection active. Les patients atteints du SIDA et de la méningite cryptococcique ont généralement besoin d’un traitement d’entretien pour prévenir les rechutes.

Adultes

Les indications

Posologie

Durée du traitement

Cryptococcose

– Traitement de la méningite cryptococcique.

Dose de charge: 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 200 mg à 400 mg par jour

Habituellement au moins 6 à 8 semaines.

Dans les infections potentiellement mortelles, la dose quotidienne peut être augmentée à 800 mg

– Traitement d’entretien pour prévenir la rechute de la méningite cryptococcique chez les patients à haut risque de récidive.

200 mg par jour

Indéfiniment à une dose quotidienne de 200 mg

Coccidioïdomycose

200 mg à 400 mg

11 mois jusqu’à 24 mois ou plus selon le patient. 800 mg par jour peuvent être envisagés pour certaines infections et en particulier pour les maladies méningées

Candidose invasive

Dose de charge: 800 mg le jour 1

Dose subséquente: 400 mg par jour

En général, la durée recommandée du traitement pour la candidémie est de 2 semaines après le premier résultat négatif de culture hématologique et la résolution des signes et symptômes attribuables à la candidémie.

Traitement de la candidose muqueuse

– Candidose oropharyngée

Dose de charge: 200 mg à 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 100 mg à 200 mg par jour

7 à 21 jours (jusqu’à la rémission de la candidose oropharyngée).

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise

– Candidose oesophagienne

Dose de charge: 200 mg à 400 mg le jour 1

Dose subséquente: 100 mg à 200 mg par jour

14 à 30 jours (jusqu’à la rémission de la candidose œsophagienne).

Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise

– Candiduria

200 mg à 400 mg par jour

7 à 21 jours. Des périodes plus longues peuvent être utilisées chez les patients dont la fonction immunitaire est gravement compromise.

– Candidose atrophique chronique

50 mg par jour

14 jours

– Candidose mucocutanée chronique

50 mg à 100 mg par jour

Jusqu’à 28 jours. Périodes plus longues selon la gravité de l’infection ou la compromission immunitaire sous-jacente et l’infection

Prévention de la rechute de la candidose muqueuse chez les patients infectés par le VIH qui présentent un risque élevé de rechute

– Candidose oropharyngée

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Une période indéterminée pour les patients atteints d’immunodépression chronique

– Candidose oesophagienne

100 mg à 200 mg par jour ou 200 mg 3 fois par semaine

Une période indéterminée pour les patients atteints d’immunodépression chronique

Candidose génitale

– Candidose vaginale aiguë

– Balanite candidaire

150 mg

Une seule dose

– Traitement et prophylaxie de la candidose vaginale récurrente (4 épisodes ou plus par an).

150 mg tous les trois jours pour un total de 3 doses (1, 4 et 7 jours) suivi de 150 mg une dose d’entretien hebdomadaire

Dose d’entretien: 6 mois.

Dermatomycose

Tinea pedis,

tinea corporis,

tinea cruris,

infections à Candida

150 mg une fois par semaine ou 50 mg une fois par jour

2 à 4 semaines, le traitement de la peau nécessite jusqu’à 6 semaines de traitement

Tinea versicolor

300 mg à 400 mg une fois par semaine

1 à 3 semaines

50 mg une fois par jour

2 à 4 semaines

Tinea unguium (onychomycose

150 mg une fois par semaine

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à ce que l’ongle infecté soit remplacé (ongle non infecté se développe). La repousse des ongles et des ongles des pieds nécessite normalement de 3 à 6 mois et de 6 à 12 mois, respectivement. Cependant, les taux de croissance peuvent varier considérablement selon les individus et selon l’âge. Après un traitement réussi des infections chroniques à long terme, les ongles restent parfois défigurés.

Prophylaxie des infections candidoses chez les patients présentant une neutropénie prolongée

200 mg à 400 mg

Le traitement doit débuter plusieurs jours avant le début prévu de la neutropénie et se poursuivre pendant 7 jours après la récupération de la neutropénie après que le nombre de neutrophiles a dépassé 1000 cellules par mm3.

Population pédiatrique

Comme pour les infections similaires chez les adultes, la durée du traitement est basée sur la réponse clinique et mycologique. Le fluconazole est administré en une seule dose quotidienne chaque jour.

Un maximum de 400 mg par jour ne doit pas être dépassé dans la population pédiatrique

Pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale, voir la posologie dans « Insuffisance rénale ». La pharmacocinétique du fluconazole n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (pour les «nouveau-nés à terme» qui présentent souvent une immaturité rénale, voir ci-dessous).

Nourrissons, tout-petits et enfants (de 28 jours à 11 ans):

Indication

Posologie

Recommandations

– Candidose muqueuse

Dose initiale: 6 mg / kg

Dose suivante: 3 mg / kg par jour

La dose initiale peut être utilisée le premier jour pour atteindre plus rapidement les niveaux d’équilibre

– Candidose invasive

– Méningite cryptococcique

Dose: 6 à 12 mg / kg par jour

Selon la gravité de la maladie

– Thérapie d’entretien pour prévenir la rechute de la méningite cryptococcique chez les enfants à haut risque de récidive

Dose: 6 mg / kg par jour

Selon la gravité de la maladie

– Prophylaxie de Candida chez les patients immunodéprimés

Dose: 3 à 12 mg / kg par jour

Selon l’étendue et la durée de la neutropénie induite (voir Posologie chez l’adulte)

Prévention des infections fongiques chez les patients immunodéprimés considérés comme à risque suite à une neutropénie consécutive à une chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique: La dose doit être de 3 à 12 mg / kg par jour, en fonction de l’étendue et de la durée de la neutropénie induite (voir posologie adulte). Une dose maximale de 400 mg par jour ne doit pas être dépassée.

Malgré les nombreuses données soutenant l’utilisation du fluconazole chez les enfants, les données disponibles sur l’utilisation du fluconazole pour la candidose génitale chez les enfants de moins de 16 ans sont limitées. L’utilisation à l’heure actuelle n’est pas recommandée sauf si un traitement antifongique est impératif et qu’aucun autre agent approprié n’existe.

Adolescents (de 12 à 17 ans):

Selon le poids et le développement pubertaire, le prescripteur devra évaluer quelle posologie (adultes ou enfants) est la plus appropriée. Les données cliniques indiquent que la clairance du fluconazole est plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une dose de 100, 200 et 400 mg chez les adultes correspond à une dose de 3, 6 et 12 mg / kg chez les enfants pour obtenir une exposition systémique comparable.

L’innocuité et l’efficacité de l’indication de la candidose génitale dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Les données de sécurité actuelles disponibles pour d’autres indications pédiatriques sont décrites dans la section 4.8. Si le traitement de la candidose génitale est impératif chez les adolescents (de 12 à 17 ans), la posologie doit être la même que celle de l’adulte.

Nouveau-nés à terme (0 à 27 jours):

(La forme de capsule ne convient pas pour ce groupe d’âge)

Les nouveau-nés excrètent lentement le fluconazole. Au cours des deux premières semaines de vie, les mêmes doses de mg / kg que chez les enfants plus âgés doivent être utilisées, mais administrées toutes les 72 heures. Pendant les semaines 2 à 4 de la vie, le même dosage que chez les enfants plus âgés devrait être utilisé mais administré toutes les 48 heures.

Une dose maximale de 12 mg / kg toutes les 72 heures ne doit pas être dépassée chez les enfants au cours des deux premières semaines de vie. Pour les enfants entre 2 et 4 semaines de vie, 12 mg / kg toutes les 48 heures ne doivent pas être dépassés.

Pour les enfants présentant une insuffisance rénale, la dose quotidienne doit être réduite conformément aux recommandations données pour les adultes.

Pour faciliter la mesure précise des doses inférieures à 10 mg, le fluconazole ne doit être administré aux enfants hospitalisés qu’en utilisant des préparations disponibles en suspension buvable ou en perfusion intraveineuse, en fonction de l’état clinique de l’enfant.

Populations spéciales

Personnes âgées

La dose normale doit être utilisée s’il n’y a aucun signe d’insuffisance rénale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min), le schéma posologique doit être ajusté comme décrit ci-dessous.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le fluconazole est excrété principalement dans l’urine sous forme inchangée. Aucun ajustement en thérapie à dose unique n’est requis. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale qui recevront des doses multiples de fluconazole, la dose recommandée normale (selon l’indication) doit être donnée le jour 1, suivie d’une dose quotidienne basée sur le tableau suivant:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Pourcentage de la dose recommandée

> 50

100%

≤ 50 (pas de dialyse)

50%

Patients recevant une dialyse régulière

100% après chaque dialyse

Les patients sous dialyse régulière devraient recevoir 100% de la dose recommandée après chaque dialyse; En dehors des jours de dialyse, les patients doivent recevoir une dose réduite en fonction de leur clairance de la créatinine.

Insuffisance hépatique

Des données limitées étant disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique, le fluconazole doit être administré avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.3 Contre-indications

Le fluconazole ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au fluconazole ou aux composés azolés apparentés ou à tout autre ingrédient de la formulation (voir rubrique 6.1.).

La co-administration avec la terfénadine est contre-indiquée chez les patients recevant du fluconazole à des doses multiples de 400 mg par jour ou plus, selon les résultats d’une étude d’interaction à doses multiples. L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et métabolisés par l’enzyme CYP3A4 comme le cisapride, l’astémizole, le pimozide et la quinidine et l’érythromycine est contre-indiquée chez les patients recevant du fluconazole (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi «Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction».

Fluconazole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Teigne

Le fluconazole a été étudié pour le traitement de la teigne chez les enfants. Il a été démontré qu’il ne dépassait pas la griséofulvine et le taux de réussite global était inférieur à 20%. Par conséquent, Fluconazole ne devrait pas être utilisé pour la teigne.

Cryptococcose

La preuve de l’efficacité du fluconazole dans le traitement de la cryptococcose d’autres sites (p. Ex., Cryptococcose pulmonaire et cutanée) est limitée, ce qui empêche les recommandations posologiques.

Mycoses endémiques profondes

La preuve de l’efficacité du fluconazole dans le traitement d’autres formes de mycoses endémiques telles que la parasacidose, la sporotrichose lymphocutanée et l’histoplasmose est limitée, ce qui empêche des recommandations posologiques spécifiques.

Hépatobiliaire

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

Le fluconazole a été associé à de rares cas de toxicité hépatique grave, y compris des décès, principalement chez des patients souffrant de troubles médicaux sous-jacents graves. En cas d’hépatotoxicité associée au fluconazole, aucune relation évidente avec la dose quotidienne totale de fluconazole, la durée du traitement, le sexe ou l’âge du patient n’a été observée. les anomalies ont habituellement été réversibles à l’arrêt du traitement par le fluconazole.

Les patients qui développent des tests de la fonction hépatique anormaux pendant le traitement par le fluconazole doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute atteinte hépatique plus grave.

Le patient doit être informé des symptômes évocateurs d’un effet hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements et jaunisse). Le traitement par fluconazole doit être immédiatement arrêté et le patient doit consulter un médecin.

Dermatologique

Les patients ont rarement développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, au cours du traitement par le fluconazole. Les patients atteints du SIDA sont plus enclins au développement de réactions cutanées plus sévères à de nombreux médicaments.

Si une éruption cutanée, qui est considérée comme attribuable au fluconazole, se développe chez un patient traité pour une infection fongique superficielle, il faut interrompre le traitement avec cet agent. Si les patients atteints d’infections fongiques invasives / systémiques développent des éruptions cutanées, ils doivent être surveillés de près et le fluconazole doit être arrêté si des lésions bulleuses ou un érythème polymorphe se développent.

Terfenadine

L’administration concomitante de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être surveillée attentivement (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

Hypersensibilité

Dans de rares cas, comme avec d’autres azoles, l’anaphylaxie a été rapportée.

Système cardiovasculaire

Certains azoles, y compris le fluconazole, ont été associés à une prolongation de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Au cours de la surveillance post-commercialisation, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes ont été observés chez des patients prenant du fluconazole. Ces rapports incluent les patients gravement malades présentant de multiples facteurs de risque confondants, tels que les maladies cardiaques structurelles, les anomalies électrolytiques et les médicaments concomitants pouvant avoir été contributeurs.

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant ces états potentiellement proarrythmiques. L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT et métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Halofantrine

Il a été démontré que l’halofantrine prolonge l’intervalle QTc à la dose thérapeutique recommandée et constitue un substrat du CYP3A4. L’utilisation concomitante de fluconazole et d’halofantrine n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Système rénal

Le fluconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement rénal (voir également 4.2).

Cytochrome P450

Le fluconazole est un inhibiteur puissant du CYP2C9 et un inhibiteur modéré du CYP3A4. Le fluconazole est également un inhibiteur du CYP2C19. Les patients traités par fluconazole et traités simultanément avec des médicaments ayant une fenêtre thérapeutique étroite et métabolisés par le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP3A4 doivent être surveillés (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

Excipients

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante des médicaments suivants est contre-indiquée:

Cisapride: Des cas d’événements cardiaques incluant la torsade de pointes ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et le cisapride ont été administrés en concomitance. Une étude contrôlée a montré que l’administration concomitante de fluconazole 200 mg une fois par jour et de cisapride 20 mg quatre fois par jour entraînait une augmentation significative des taux plasmatiques de cisapride et une prolongation de l’intervalle QT. Le traitement concomitant par fluconazole et cisapride est contre-indiqué (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Terfénadine: En raison de la survenue de graves dysrythmies cardiaques secondaires à l’allongement de l’intervalle QTc chez des patients recevant des antifongiques azolés en association avec la terfénadine, des études d’interaction ont été réalisées. Une étude portant sur une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas démontré de prolongation de l’intervalle QTc. Une autre étude portant sur une dose quotidienne de 400 mg et de 800 mg de fluconazole a démontré que le fluconazole pris à des doses de 400 mg par jour ou plus augmente significativement les concentrations plasmatiques de terfénadine lorsqu’il est pris de façon concomitante. L’utilisation combinée de fluconazole à la dose de 400 mg ou plus avec la terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La co-administration de fluconazole à des doses inférieures à 400 mg par jour avec la terfénadine doit être surveillée attentivement.

Astémizole: L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole peut diminuer la clairance de l’astémizole. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’astémizole peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et d’astémizole est contre-indiquée.

Pimozide: Bien qu’il n’ait pas été étudié in vitro ou in vivo, l’administration concomitante de fluconazole et de pimozide peut entraîner l’inhibition du métabolisme du pimozide.

L’augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide peut entraîner un allongement de l’intervalle QT et de rares occurrences de torsades de pointes. L’administration concomitante de fluconazole et de pimozide est contre-indiquée.

Sertindole: risque accru d’arythmies ventriculaires lorsque les triazoles administrés avec le sertindole – évitent l’utilisation concomitante.

Quinidine: Bien qu’elle n’ait pas été étudiée in vitro ou in vivo , l’administration concomitante de fluconazole et de quinidine peut entraîner l’inhibition du métabolisme de la quinidine. L’utilisation de la quinidine a été associée à un allongement de l’intervalle QT et à de rares occurrences de torsades de pointes . L’administration concomitante de fluconazole et de quinidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Érythromycine: L’utilisation concomitante de fluconazole et d’érythromycine pourrait augmenter le risque de cardiotoxicité (intervalle QT prolongé, torsades de pointes) et, par conséquent, mort subite de cœur. Cette combinaison devrait être évitée.

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants ne peut pas être recommandée:

Halofantrine: Le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique d’halofantrine en raison d’un effet inhibiteur sur le CYP3A4. L’utilisation concomitante de Fluconazole et d’halofantrine peut augmenter le risque de cardiotoxicité (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointes) et, par conséquent, mort subite du cœur. Cette combinaison devrait être évitée.

L’utilisation concomitante des autres médicaments suivants entraîne des précautions et des ajustements posologiques:

L’effet d’autres médicaments sur le fluconazole

Hydrochlorothiazide: Dans une étude d’interaction pharmacocinétique, l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide à doses multiples à des volontaires sains recevant du fluconazole a augmenté de 40% les concentrations plasmatiques de fluconazole. Un effet de cette ampleur ne devrait pas nécessiter de modification du régime posologique du fluconazole chez les sujets recevant des diurétiques concomitants, bien que le prescripteur devrait en tenir compte.

Rifampicine: L’administration concomitante de fluconazole et de rifampicine a entraîné une diminution de 25% de l’ASC et une diminution de 20% de la demi-vie du fluconazole. Chez les patients recevant de la rifampicine en concomitance, une augmentation de la dose de fluconazole doit être envisagée.

Des études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole oral est co-administré avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou suite à une irradiation corporelle totale pour une greffe de moelle osseuse, aucune altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole n’a lieu.

L’effet du fluconazole sur d’autres médicaments

Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et un inhibiteur modéré du CYP3A4. En plus des interactions observées / documentées mentionnées ci-dessous, il existe un risque d’augmentation de la concentration plasmatique d’autres composés métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4 co-administrés avec le fluconazole. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de ces associations et les patients doivent être surveillés attentivement. L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole persiste 4 à 5 jours après l’arrêt du traitement par le fluconazole en raison de la longue demi-vie du fluconazole (voir rubrique 4.3).

Alfentanil: Une étude a observé une réduction de la clairance et du volume de distribution ainsi qu’une prolongation de T 1/2 d’alfentanil après un traitement concomitant avec le fluconazole. Un mécanisme d’action possible est l’inhibition du CYP3A4 par le fluconazole. L’ajustement de dosage d’alfentanil peut être nécessaire. Lors d’un traitement concomitant par le fluconazole (400 mg) et l’alfentanil par voie intraveineuse (20 μg / kg) chez des volontaires sains, l’ASC10 de l’alfentanil a augmenté de 2 fois, probablement par inhibition du CYP3A4.

Amitriptyline, nortriptyline: Le fluconazole augmente l’effet de l’amitriptyline et de la nortriptyline. 5- La nortriptyline et / ou la S-amitriptyline peuvent être mesurées au début du traitement d’association et après une semaine. Le dosage d’amitriptyline / nortriptyline devrait être ajusté, si nécessaire.

Amphotéricine B: L’administration concomitante de fluconazole et d’amphotéricine B chez des souris normales et immunodéprimées a montré les résultats suivants: un petit effet antifongique additif dans l’infection systémique par C. albicans, aucune interaction dans l’infection intracrânienne avec Cryptococcus neoformans et l’antagonisme des deux médicaments dans infection systémique avec A. fumigatus. La signification clinique des résultats obtenus dans ces études est inconnue.

Anticoagulants: Dans une étude d’interaction, le fluconazole a augmenté le temps de prothrombine (12%) après l’administration de warfarine chez des hommes en bonne santé. Après la commercialisation, comme avec d’autres antifongiques azolés, des saignements (ecchymoses, épistaxis, saignements gastro-intestinaux, hématurie et méléna) ont été rapportés, associés à une augmentation du temps de prothrombine chez les patients recevant du fluconazole en concomitance avec la warfarine. Au cours du traitement concomitant par le fluconazole et la warfarine, le temps de prothrombine a été prolongé jusqu’à 2 fois, probablement en raison d’une inhibition du métabolisme de la warfarine par le CYP2C9.

Le temps de prothrombine chez les patients recevant des anticoagulants de type coumarine doit être surveillé attentivement. Un ajustement de la dose de warfarine peut être nécessaire.

Artéméther et luméfantrine: L’ évitement du fluconazole est conseillé par les fabricants d’artéméther et de luméfantrine.

Azithromycine: Une étude ouverte, randomisée, croisée à trois voies chez 18 sujets sains a évalué l’effet d’une seule dose orale de 1200 mg d’azithromycine sur la pharmacocinétique d’une dose orale unique de 800 mg de fluconazole ainsi que les effets du fluconazole sur la pharmacocinétique de l’azifromycine. Il n’y avait pas d’interaction pharmacocinétique significative entre le fluconazole et l’azithromycine.

Benzodiazépines (à courte durée d’action), c.-à-d., Midazolam, triazolam: Après l’administration orale de midazolam, le fluconazole a entraîné des augmentations substantielles des concentrations de midazolam et des effets psychomoteurs. La prise concomitante de fluconaszole 200 mg et de midazolam 7,5 mg par voie orale augmentait l’ASC du midazolam et sa demi-vie 3,7 fois et 2,2 fois, respectivement, 200 mg de fluconazole par jour administrés simultanément avec 0,25 mg de triazolam augmentaient l’ASC et la demi-vie du triazolam 4,4 fois et 2,3 fois, respectivement. Cet effet sur le midazolam semble être plus prononcé après l’administration orale de fluconazole qu’avec le fluconazole administré par voie intraveineuse. Si un traitement concomitant par benzodiazépine est nécessaire chez les patients traités par fluconazole, il faut envisager de réduire la dose de benzodiazépine et les patients doivent être surveillés de manière appropriée.

Le fluconazole augmente l’ASC du triazolam (dose unique) d’environ 50%, la Cmax de 20 à 32% et le t 1/2 de 25 à 50 % en raison de l’inhibition du métabolisme du triazolam. Des ajustements posologiques du triazolam peuvent être nécessaires.

Bosentan: Le fluconazole peut augmenter le taux de bosentan puisque les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Carbamazépine: Le fluconazole inhibe le métabolisme de la carbamazépine et une augmentation de 30% de la carbamazépine sérique a été observée. Il existe un risque de développer une toxicité à la carbamazépine. Un ajustement posologique de la carbamazépine peut être nécessaire en fonction des mesures / effets de concentration.

Bloqueurs des canaux calciques : Certains antagonistes des canaux calciques de la dihydropyridine (nifédipine, isradipine, amlodipine et félodipine) sont métabolisés par le CYP3A4.

Le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des antagonistes des canaux calciques.

Une surveillance fréquente des événements indésirables est recommandée.

Célécoxib: Au cours du traitement concomitant par le fluconazole (200 mg par jour) et le célécoxib (200 mg), la Cmax et l’ASC du célécoxib ont augmenté respectivement de 68% et de 134%. La moitié de la dose de célécoxib peut être nécessaire lorsqu’elle est associée au fluconazole.

Citalopram: Le fluconazole peut augmenter le taux de citalopram puisque les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Cyclophoshamide: Le traitement combiné avec le cyclophosphamide et le fluconazole entraîne une augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique. La combinaison peut être utilisée tout en prenant davantage en considération le risque d’augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique.

Eplérénone: Fluconazole augmente la concentration plasmatique de l’éplérénone (réduire la dose d’éplérénone)

Ergotamine et Methysergide : Risque accru d’ergotisme lorsque les triazoles administrés avec l’ergotamine et le méthysergide – évitent l’utilisation concomitante.

Fentanyl: Un cas mortel d’interaction possible avec le fentanyl fluconazole a été rapporté.

L’auteur a jugé que le patient était mort d’une intoxication au fentanyl. En outre, dans une étude croisée randomisée avec douze volontaires sains, il a été montré que le fluconazole retardait l’élimination du fentanyl de manière significative. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Une concentration élevée de fentanyl peut entraîner une dépression respiratoire. Les patients doivent être étroitement surveillés pour le risque potentiel de dépression respiratoire. L’ajustement posologique du fentanyl peut être nécessaire.

L’utilisation concomitante du médicament suivant ne peut pas être recommandée:

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase: Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente lorsque le fluconazole est administré en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4, comme l’atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP2C9, comme la fluvastatine. Si un traitement concomitant est nécessaire, le patient doit être surveillé pour les symptômes de myopathie et de rhabdomyolyse et la créatinine kinase doit être surveillée. Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doivent être arrêtés si une augmentation marquée de la créatinine kinase est observée ou si une rnyopathie / rhabdomyolyse est diagnostiquée ou soupçonnée.

Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus):

Ciclosporine: Le fluconazole augmente significativement la concentration et l’ASC de la ciclosporine. Au cours d’un traitement concomitant par fluconazole 20 mg par jour et ciclosporine (2,7 mg / kg / jour), l’ASC de la ciclosporine a été multipliée par 1,8. Cette association peut être utilisée en réduisant la dose de ciclosporine en fonction de la concentration en ciclosporine.

Evérolimus: Bien qu’il n’ait pas été étudié in vivo ou in vitro , le fluconazole peut augmenter les concentrations sériques d’évérolimus en inhibant le CYP3A4.

Sirolimus: Le fluconazole augmente vraisemblablement les concentrations plasmatiques de sirolimus en inhibant le métabolisme du sirolimus par l’intermédiaire du CYP3A4 et de la glycoprotéine P. Cette association peut être utilisée avec un ajustement de la dose de sirolimus en fonction des mesures effet / concentration.

Tacrolimus: Le fluconazole peut augmenter jusqu’à 5 fois les concentrations sériques du tacrolimus administré par voie orale en raison de l’inhibition du métabolisme du tacrolimus par le CYP3A4 dans les intestins. Aucun changement pharmacocinétique significatif n’a été observé lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse. L’augmentation des concentrations de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. Le dosage du tacrolimus administré par voie orale doit être réduit en fonction de la concentration de tacrolimus.

Ivabradine: Le fluconazole augmente les concentrations plasmatiques d’ivabradine – réduit la dose initiale d’ivabradine.

Losartan: Le fluconazole inhibe le métabolisme du losartan en métabotite active (E-

31 74) qui est responsable de la plus grande partie de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine II qui survient pendant le traitement par le losartan. Les patients doivent faire surveiller leur pression artérielle en permanence.

Méthadone: Le fluconazole peut augmenter la concentration sérique de méthadone. Un ajustement posologique de la méthadone peut être nécessaire.

Natéglinide: Le fluconazole peut augmenter les taux de natéglinide puisque les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Névirapine: Le fluconazole peut augmenter les taux de névirapine puisque les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Nisoldipine: L’ évitement du fluconazole est conseillé par le fabricant de nisoldipine.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : La Cmax et l’ASC du flurbiprofène ont été augmentées respectivement de 23% et de 81% lorsqu’elles étaient administrées en concomitance avec le fluconazole comparativement à l’administration de flurbiprofène seul. De même, la Cmax et l’ASC de l’isomère pharmacologiquement actif [S – (+) – ibuprofène] ont augmenté respectivement de 15% et 82% lorsque le fluconazole était administré en concomitance avec de l’ibuprofène racémique (400 mg) comparativement à l’ibuprofène racémique seul.

Bien qu’il n’ait pas été spécifiquement étudié, le fluconazole a le potentiel d’augmenter l’exposition systémique des autres NSAlD qui sont métabolisés par le CYP2C9 (par exemple le naproxène, le lornoxicam, le méloxicam, le diclofénac). Une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liée aux AINS est recommandée. L’ajustement de la dose de NSALD peut être nécessaire.

Contraceptifs oraux: Deux études pharmacocinétiques avec un contraceptif oral combiné ont été réalisées en utilisant plusieurs doses de fluconazole. Dans l’étude sur le fluconazole à 50 mg, aucun effet significatif n’a été observé sur le taux hormonal, alors qu’à 200 mg par jour, les ASC de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel ont augmenté respectivement de 40% et 24%.

Ainsi, l’utilisation de doses multiples de fluconazole à ces doses est peu susceptible d’avoir un effet sur l’efficacité du contraceptif oral combiné.

Parécoxib: Le fluconazole peut augmenter le taux de parécoxib puisque les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Phénytoïne: Le fluconazole inhibe le métabolisme hépatique de la phénytoïne. L’administration concomitante répétée de 200 mg de fluconazole et 250 mg de phénytoïne par voie intraveineuse a entraîné une augmentation de 75% de la phénytoïne ACU24 et de 128% de la Cmin. En cas d’administration concomitante, les concentrations sériques de phénytoïne doivent être surveillées afin d’éviter la toxicité de la phénytoïne.

Prednisone: Il y avait un rapport de cas qu’un patient hépato-transplanté traité par la prednisone a développé une insuffisance aiguë du cortex surrénal quand une thérapie de trois mois avec le fluconazole a été arrêtée. L’arrêt du fluconazole a vraisemblablement provoqué une activité accrue du CYP3A4 qui a entraîné une augmentation du métabolisme de la prednisone. Les patients sous traitement à long terme par le fluconazole et la prednisone doivent faire l’objet d’une surveillance étroite en ce qui concerne l’insuffisance du cortex surrénal lorsque le fluconazole est arrêté.

Quétiapine: Les triazoles peuvent augmenter la concentration plasmatique de la quétiapine (réduire la dose de quétiapine).

Rifabutine: Le fluconazole augmente les concentrations sériques de rifabutine, ce qui entraîne une augmentation de l’ASC de la rifabutine allant jusqu’à 80%. Des cas d’uvéite ont été signalés chez des patients auxquels le fluconazole et la rifabutine ont été administrés en concomitance. En association, les symptômes de la toxicité de la rifabutine doivent être pris en compte.

Ritonavir: Le fluconazole augmente la concentration plasmatique du ritonavir.

Rofécoxib: Le fluconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques du rofécoxib étant donné que les deux sont métabolisés par le cytochrome P450.

Saquinavir: Le fluconazole augmente l’ASC du saquinavir d’environ 50%, la Cmax d’environ 55% et diminue la clairance du saquinavir d’environ 50% en raison de l’inhibition du métabolisme hépatique du saquinavir par le CYP3A4 et de l’inhibition de la glycoprotéine P. L’interaction avec le saquinavir / ritonavir n’a pas été étudiée et pourrait être plus marquée. Un ajustement posologique du saquinavir peut être nécessaire.

Sulfonylurées: Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demi-vie sérique des sulfonylurées orales administrées en concomitance (p. Ex. Chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) chez des volontaires sains. Une surveillance fréquente de la glycémie et une réduction appropriée de la posologie de la sulfonylurée sont recommandées lors de l’administration concomitante.

Théophylline: Dans une étude d’interaction contrôlée contre placebo, l’administration de fluconazole à 200 mg pendant 14 jours a entraîné une diminution de 18% du taux moyen de clairance plasmatique de la théophylline. Les patients qui reçoivent une dose élevée de théophylline ou qui sont par ailleurs exposés à un risque accru de toxicité de la théophylline doivent être surveillés pour déceler tout signe de toxicité de la théophylline lorsqu’ils reçoivent du fluconazole. Le traitement doit être modifié si des signes de toxicité apparaissent.

Tipranavir: Le fluconazole augmente la concentration plasmatique du tipranavir.

Alcaloïdes de Vinca: Bien qu’il n’ait pas été étudié, le fluconazole peut augmenter les taux plasmatiques des vinca-alcaloïdes (vincristine et vinblastine, par exemple) et entraîner une neurotoxicité, probablement due à un effet inhibiteur sur le CYP3A4.

Vitamine A: Sur la base d’un rapport de cas chez un patient recevant un traitement associant l’acide all-trans-rétinoïde (forme acide de la vitamine A) et le fluconazole, des effets indésirables liés au SNC se sont manifestés sous la forme de pseudotumeurs cérébraux. du traitement par le fluconazole. Cette association peut être utilisée, mais il faut garder à l’esprit l’incidence des effets indésirables liés au SNC.

Voriconazole: (inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4): administration concomitante de voriconazole oral (400 mg Q12h pendant 1 jour, puis 200 mg Q12h pendant 2,5 jours) et de fluconazole oral (400 mg le jour 1, puis 200 mg Q24h pendant 4 jours) à 8 les sujets masculins ont entraîné une augmentation de la C max et de l’ASC de voriconazole en moyenne de 57% (IC à 90%: 20%, 107%) et de 79% (IC à 90%: 40%, 128%), respectivement. La dose réduite et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. La surveillance des événements indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de façon séquentielle après le fluconazole.

Zidovudine: Le fluconazole augmente la Cmax et l’ASC de la zidovudine de 84% et de 74%, respectivement, en raison d’une dose d’env. Diminution de 45% de la clairance de la zidovudine par voie orale. La demi-vie de la zidovudine a également été prolongée d’environ 128% après l’association du fluconazole. Les patients recevant cette association doivent être surveillés pour le développement d’effets indésirables liés à la zidovudine. La réduction posologique de la zidovudine peut être envisagée.

Ivacaftor: L’administration concomitante d’ivacaftor, potentialisateur du régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR), multiplie par trois l’exposition à l’ivacaftor et multiplie par 1,9 l’exposition à l’hydroxyméthyl-ivacaftor (M1). Une réduction de la dose d’ivacaftor à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients prenant des inhibiteurs modérés concomitants du CYP3A, tels que le fluconazole et l’érythromycine.

Des études d’interaction ont montré que lorsque le fluconazole oral est co-administré avec de la nourriture, de la cimétidine, des antiacides ou après une irradiation corporelle totale pour une greffe de moelle osseuse, il n’y a pas d’altération cliniquement significative de l’absorption du fluconazole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées avec des doses standard (<200 mg / jour) de fluconazole, administrées en une seule dose ou à doses répétées au cours du premier trimestre, ne montrent aucun effet indésirable chez le fœtus. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées chez des nourrissons dont les mères ont été traitées pendant au moins trois mois ou plus avec des doses élevées (400-800 mg par jour) de fluconazole pour la coccidioïdomycose. La relation entre l’utilisation de fluconazole et ces événements ne sont pas claires.

Les études chez l’animal montrent des effets tératogènes (voir rubrique 5.3)

L’utilisation pendant la grossesse doit être évitée sauf chez les patients atteints d’infections fongiques graves ou potentiellement mortelles chez qui le fluconazole peut être utilisé si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque possible pour le fœtus.

Allaitement maternel

Le fluconazole est présent dans le lait maternel humain à des concentrations similaires à celles du plasma; son utilisation chez les mères qui allaitent n’est donc pas recommandée.

La fertilité

Le fluconazole n’a pas affecté la fertilité des taux masculins ou féminins (voir rubrique 5.3)

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lorsque vous prenez Fluconazole en conduisant des véhicules ou en faisant fonctionner des machines, il convient de prendre en compte le fait que des étourdissements ou des convulsions peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Le fluconazole est généralement bien toléré.

Chez certains patients, notamment ceux atteints de maladies sous-jacentes graves telles que le SIDA et le cancer, des modifications des résultats des tests rénaux et hématologiques et des anomalies hépatiques ont été observées pendant le traitement par fluconazole et agents comparatifs. (Voir la section 4.4., «Mise en garde spéciale et précautions d’emploi».)

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par le fluconazole aux fréquences suivantes: Très fréquent (> 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100), rare (≥1 / 10000, <1/1000) et très rare (≥1 / 10000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Sang et les troubles du système lymphatique

Rare

Anémie

Rare

Angranulocytose, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Diminution de l’appétit

Rare

Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Rare

Insomnie, somnolence

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Convulsions, vertiges, paresthésies, perversion du goût

Rare

Tremblement

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Torsades de pointes, allongement du QT

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement

Rare

Constipation, dyspepsie, flatulence, bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Commun

Augmentation de l’alanine aminotransérase, augmentation de l’aminotransfert de l’aspartate, augmentation du phosphate alcalin du sang

Rare

Cholestase, jaunisse, augmentation de la bilirubine

Rare

Insuffisance hépatique, hépatite nécrotique hépatocellulaire, lésion hépatocellulaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Téméraire

Rare

Prurit, urticaire, transpiration accrue, éruption de drogue

Rare

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthérapique aiguë généralisée, dermatite exfoliative, angiodème, œdème du visage, alopécie

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Rare

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue, malaise, asthénie, fièvre

Population pédiatrique

Le profil et l’incidence des effets secondaires et des anomalies biologiques observés au cours des essais cliniques pédiatriques sont comparables à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec le fluconazole ont été signalés et des manifestations hallucinatoires et paranoïaques ont été signalées de façon concomitante.

En cas de surdosage, des mesures de soutien et un traitement symptomatique, avec un lavage gastrique si nécessaire, peuvent être adéquats.

Comme le fluconazole est largement excrété dans l’urine, la diurèse volumique forcée augmenterait probablement le taux d’élimination. Une séance d’hémodialyse de trois heures réduit les taux plasmatiques d’environ 50%.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Catégorie pharmacothérapeutique:

Antimycotiques à usage systémique, dérivés de triazole.

Code ATC: J02A C01

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fluconazole fait partie de la classe triazole des agents antifongiques. C’est un inhibiteur puissant et sélectif des enzymes fongiques nécessaires à la synthèse de l’ergostérol. Le manque d’ergostérol conduit à des défauts de la membrane cellulaire. Le fluconazole est très spécifique des enzymes fongiques du cytochrome P450.

Mécanisme de résistance

Selon les espèces de levure impliquées, les principaux mécanismes de résistance au fluconazole, en commun avec d’autres agents antifongiques azolés, impliquent une altération de l’accumulation du médicament dans la cellule par:

i) modifier la composition en acides aminés de la lanostérol 14α-déméthylase,

ii) l’augmentation de l’efflux de drogue, et

iii) modifier les voies de biosynthèse de l’ergostérol.

Chez Candida albicans , on pense que le blocage des voies de synthèse de l’ergostérol provient principalement du blocage de la stérol C5, 6-désaturase qui est codée par ERG3. Chez les espèces les plus résistantes, Candida glabrata, la voie prédominante n’a pas été complètement élucidée mais semble résulter de la régulation positive des gènes CDR (CDR1, CDR2 et MMDR1) responsables de l’efflux de la substance médicamenteuse des cellules. La résistance au fluconazole confère donc habituellement une résistance à d’autres agents antifongiques azolés. Chez Cryptococcus neoformans, les études ont démontré que les mêmes mécanismes principaux de résistance existent chez cette espèce et que ceux-ci peuvent être affectés par une exposition antérieure à des agents antifongiques azolés. Une considération attentive similaire des avantages de la dose proposée par rapport au risque de développement d’une résistance doit donc être appliquée avec le fluconazole comme pour toute autre chimiothérapie antimicrobienne.

Points d’arrêt

Selon EUCAST, les seuils cliniques suivants s’appliquent au fluconazole:

Points de rupture EUCAST ( μ g / ml)

Organisme

S

R

Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis

2

4

Points de rupture non liés à l’espèce

2

4

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Espèces communément sensibles

C.albicans

C. kefyr

C. lusitaniae

C. parapsilosis

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

C. dubliniensis

C. famata

C. guillermondii

C. pelliculosa

C. tropicalis

Organismes intrinsèquement résistants

C. glabrata

C. krusei

Des isolats résistants de Candida albicans ont été trouvés chez des patients atteints du SIDA qui ont été traités à long terme par le fluconazole.

Des cas de surinfection avec des espèces de Candida autres que C. albicans , qui sont souvent intrinsèquement non sensibles au fluconazole (par exemple Candida krusei ), ont été signalés. De tels cas peuvent nécessiter une thérapie antifongique alternative.

Les infections dues aux espèces Aspergillus , Zygomycètes, y compris Mucor et Rhizopus , Microsporum, Trychophyton ne doivent pas être traitées avec le fluconazole car le fluconazole a peu ou pas d’activité contre ces champignons.

Le fluconazole administré par voie orale et intraveineuse était actif dans divers modèles d’infection fongique chez les animaux. L’activité a été démontrée contre des mycoses opportunistes, telles que des infections à Candida spp . y compris la candidose systémique chez les animaux immunodéprimés; avec Cryptococcus neoformans , y compris les infections intracrâniennes; avec Microsporum spp. et avec Trichophyton spp. Le fluconazole s’est également montré actif dans des modèles animaux de mycoses endémiques, notamment des infections à Blastomyces dermatitides ; avec Coccidoides immitis , y compris l’infection intracrânienne et avec Histoplasma capsulatum chez les animaux normaux et immunodéprimés.

Efficacité clinique et sécurité

Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P-450. On a montré que le fluconazole 50 mg par jour administré jusqu’à 28 jours n’affecte pas les concentrations plasmatiques de testostérone chez les mâles ni les concentrations de stéroïdes chez les femelles en âge de procréer. Fluconazole 200-400mg par jour n’a pas d’effet cliniquement significatif sur les niveaux de stéroïdes endogènes ou sur la réponse stimulée par ACTH chez les volontaires mâles en bonne santé. Les études d’interaction avec l’antipyrine indiquent que des doses uniques ou multiples de fluconazole 50mg n’affectent pas son métabolisme.

Le fluconazole montre peu d’activité pharmacologique dans un large éventail d’études animales. Une augmentation du temps de sommeil du pentobarbitone chez les souris (po), une augmentation de la pression artérielle moyenne et de la pression ventriculaire gauche et une augmentation de la fréquence cardiaque chez les chats anesthésiés (iv) sont survenues. L’inhibition de l’aromatase ovarienne du rat a été observée à des concentrations élevées.

L’efficacité du fluconazole dans la tinea capitis a été étudiée dans 2 essais contrôlés randomisés sur un total de 878 patients comparant le fluconazole à la griséofulvine. Le fluconazole à 6 mg / kg / jour pendant 6 semaines n’était pas supérieur à la griséofulvine administrée à raison de 11 mg / kg / jour pendant 6 semaines. Le taux de succès global à la semaine 6 était faible (fluconazole 6 semaines: 18,3%, fluconazole 3 semaines: 14,7%, griséofulvine: 17,7%) dans tous les groupes de traitement. Ces résultats ne sont pas incompatibles avec l’histoire naturelle de la teigne sans traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du fluconazole sont similaires après l’administration par voie intraveineuse ou orale. Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et les taux plasmatiques (et la biodisponibilité systémique) dépassent 90% des taux obtenus après l’administration intraveineuse. L’administration orale n’est pas affectée par l’apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales à jeun se situent entre 0,5 et 1,5 heure après la dose, avec une demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 30 heures. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. Quatre-vingt-dix pour cent des niveaux à l’état d’équilibre sont atteints aux 4e et 5e jours avec plusieurs prises quotidiennes.

L’administration d’une dose plus élevée le premier jour, soit le double de celle de la dose quotidienne normale, élève les taux plasmatiques à environ 90% des taux d’équilibre à la deuxième journée.

Distribution

Le volume apparent de distribution se rapproche de l’eau corporelle totale. Le fluconazole atteint une bonne pénétration dans tous les fluides corporels étudiés. Les concentrations de fluconazole dans la salive et les expectorations sont semblables aux concentrations plasmatiques. Chez les patients atteints de méningite fongique, les taux de fluconazole dans le liquide céphalorachidien sont d’environ 80% des taux plasmatiques correspondants. Des concentrations élevées de fluconazole dans la peau, au-dessus des concentrations sériques, sont atteintes dans la couche cornée, l’épiderme-derme et la sueur eccrine. Le fluconazole s’accumule dans la couche cornée. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12%).

Biotransformation

Le fluconazole n’est métabolisé que dans une moindre mesure. D’une dose radioactive, seulement 11% est excrété sous une forme modifiée dans l’urine. Le fluconazole est un inhibiteur sélectif des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Le fluconazole est également un inhibiteur de l’isozyme CYP2C19.

Élimination

La principale voie d’excrétion est rénale, environ 80% de la dose administrée apparaissant dans l’urine sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. Il n’y a aucune évidence de métabolites circulants.

Sa longue demi-vie d’élimination plasmatique (30 heures) permet d’administrer une dose unique dans le traitement de la candidose génitale et une dose journalière dans le traitement d’autres indications.

Pharmacocinétique dans l’insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <20 ml / min), la demi-vie a augmenté de 30 à 98 heures. Par conséquent, la réduction de la dose est nécessaire. Le fluconazole est éliminé par hémodialyse et, dans une moindre mesure, par dialyse péritonéale. Après trois heures de séance d’hémodialyse, environ 50% du fluconazole est éliminé du sang.

Pharmacocinétique chez les enfants

Les données pharmacocinétiques ont été évaluées pour 113 patients pédiatriques à partir de 5 études; 2 études à dose unique, 2 études à doses multiples et une étude sur les nouveau-nés prématurés. Les données d’une étude n’étaient pas interprétables en raison des changements dans la voie de formulation à travers l’étude. Des données supplémentaires étaient disponibles à partir d’une étude d’utilisation compassionnelle.

Après l’administration de 2-8 mg / kg de fluconazole à des enfants âgés de 9 mois à 15 ans, une ASC d’environ 38 μg · h / ml a été trouvée pour des doses unitaires de 1 mg / kg. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne du fluconazole variait entre 15 et 18 heures et le volume de distribution était d’environ 880 ml / kg après plusieurs doses. Une demi-vie d’élimination plasmatique du fluconazole plus élevée d’environ 24 heures a été observée après une dose unique. Ceci est comparable à la demi-vie d’élimination plasmatique du fluconazole après une administration unique de 3 mg / kg iv chez des enfants de 11 jours à 11 mois. Le volume de distribution dans ce groupe d’âge était d’environ 950 ml / kg.

L’expérience avec le fluconazole chez les nouveau-nés se limite aux études pharmacocinétiques chez les nouveau-nés prématurés. L’âge moyen à la première dose était de 24 heures (extrêmes 9-36 heures) et le poids moyen à la naissance était de 0,9 kg (intervalle de 0,75-1,10 kg) pour 12 nouveau-nés prématurés de gestation moyenne autour de 28 semaines. Sept patients ont complété le protocole. un maximum de cinq perfusions intraveineuses de 6 mg / kg de fluconazole ont été administrées toutes les 72 heures. La demi-vie moyenne (heures) était de 74 (extrêmes 44-185) au premier jour, diminuant avec le temps jusqu’à une moyenne de 53 (extrêmes 30-131) le septième jour et de 47 ans (extrêmes 27-68) le jour 13. L’aire sous la courbe (microgram.h / ml) était de 271 (extrêmes: 173-385) le jour 1 et augmentait avec une moyenne de 490 (extrêmes: 292-734) le jour 7 et diminuait avec une moyenne de 360 (intervalle de 167- 566) le jour 13. Le volume de distribution (ml / kg) était de 1183 (extrêmes 1070-1470) le jour 1 et augmentait, avec le temps, à une moyenne de 1184 (intervalle 510-2100) les jours 7 et 1328 (intervalle 1040-1680) le jour 13.

Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Une étude pharmacocinétique a été menée chez 22 sujets âgés de 65 ans ou plus recevant une dose orale unique de 50 mg de fluconazole. Dix de ces patients recevaient simultanément des diurétiques. La C max était de 1,54 μg / ml et s’est produite 1,3 heure après l’administration. L’ASC moyenne était de 76,4 ± 20,3 μg • h / ml et la demi-vie terminale moyenne était de 46,2 heures. Ces valeurs des paramètres pharmacocinétiques sont plus élevées que les valeurs analogues rapportées pour les jeunes volontaires mâles normaux. Coadministation de diurétiques n’a pas modifié de manière significative AUC ou C max . De plus, la clairance de la créatinine (74 ml / min), le pourcentage de médicament récupéré inchangé dans l’urine (0-24 h, 22%) et les estimations de clairance rénale du fluconazole (0,124 ml / min / kg) que ceux des jeunes volontaires. Ainsi, l’altération de la disposition du fluconazole chez les personnes âgées semble être liée à la réduction des caractéristiques de la fonction rénale de ce groupe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité pour la reproduction: Des augmentations des variants anatomiques fœtaux (côtes surnuméraires, dilatation du bassin rénal) et des retards dans l’ossification ont été observés à des doses de 25 et 50 mg / kg et plus. Aux doses de 80 mg / kg à 320 mg / kg, l’embryolétalité chez le rat était augmentée et les anomalies fœtales comprenaient des côtes ondulées, une fente palatine et une ossification cranio-faciale anormale.

Cancérogenèse: Le fluconazole n’a montré aucun signe de potentiel carcinogène chez les souris et les rats traités par voie orale pendant 24 mois à des doses de 2,5, 5 ou 10 mg / kg / jour. Les rats mâles traités avec 5 et 10 mg / kg / jour présentaient une incidence accrue d’adénomes hépatocellulaires.

Mutagenèse: Le fluconazole, avec ou sans activation métabolique, a été négatif dans les tests de mutagénicité dans 4 souches de S. typhimurium et dans le système L5178Y du lymphome de souris. Des études cytogénétiques in vivo (cellules de moelle osseuse murine, après administration orale de fluconazole) et in vitro (lymphocytes humains exposés au fluconazole à 1000 μg / ml) n’ont montré aucune preuve de mutations chromosomiques.

Affaiblissement de la fertilité: Le fluconazole n’a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles traités par voie orale avec des doses quotidiennes de 5, 10 ou 20 mg / kg ou avec des doses parentérales de 5, 25 ou 75 mg / kg, bien que le début de la parturition ait légèrement diminué. Dans une étude périnatale intraveineuse chez le rat à des doses de 5, 20 et 40 mg / kg, on a observé une dystocie et une prolongation de la parturition chez quelques mères à 20 mg / kg et 40 mg / kg, mais pas à 5 mg / kg. mg / kg. Les troubles de la parturition se sont traduits par une légère augmentation du nombre de petits nés morts et une diminution de la survie néonatale à ces doses. Les effets sur la parturition chez les rats sont compatibles avec la propriété d’abaissement de l’œstrogène spécifique à l’espèce produite par de fortes doses de fluconazole. Un tel changement hormonal n’a pas été observé chez les femmes traitées par le fluconazole.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Fluconazole 200 mg gélules

Contient: Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Amidon de maïs prégélatinisé

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Les coquilles de capsule contiennent:

Dioxyde de titane E171

Quinoline jaune E104

Oxyde de fer jaune E172

Brevet bleu V E131

Gélatine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / Aluminium contenant 7 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable

7. Titulaire de l’autorisation

Athlone Pharmaceuticals Limited,

Ballymurray,

Co.Roscommon

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 30464/0148

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18 mai 2004

10. Date de révision du texte

15/09/2015