Fenofibrate 160mg comprimés


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1. Nom du médicament

Fenofibrate 160 mg comprimés.

2. Composition qualitative et quantitative

Fenofibrate 160mg

Chaque comprimé de fénofibrate à 160 mg contient 238,45 mg de lactose monohydraté.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimé oblong blanc à blanc cassé de 15 mm x 7 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés de fénofibrate à 160 mg sont indiqués en complément de l’alimentation et d’autres traitements non pharmacologiques (p. Ex., Exercice, perte de poids) pour les éléments suivants:

– Traitement de l’hypertriglycéridémie sévère avec ou sans cholestérol HDL faible.

– Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

– Hyperlipidémie mixte chez les patients à haut risque cardiovasculaire en plus d’une statine lorsque les triglycérides et le cholestérol HDL ne sont pas suffisamment contrôlés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie:

Adultes: La dose recommandée est de un comprimé contenant 160 mg de fénofibrate pris une fois par jour. Les patients prenant actuellement une capsule de 200 mg de fénofibrate peuvent être remplacés par un comprimé de fénofibrate à 160 mg sans autre ajustement posologique.

Patients âgés (≥ 65 ans): aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose habituelle est recommandée, sauf pour la fonction rénale diminuée avec un débit de filtration glomérulaire estimé <60 mL / min / 1,73 m2 (voir la section Patients atteints d’insuffisance rénale ) .

Patients atteints d’insuffisance rénale: Le fénofibrate ne doit pas être utilisé si une insuffisance rénale sévère, définie par un DFGe <30 mL / min par 1,73 m2, est présente.

Si le DFGe est compris entre 30 et 59 mL / min par 1,73 m2, la dose de fénofibrate ne doit pas dépasser 100 mg standard ou 67 mg micronisé une fois par jour.

Si, pendant le suivi, le DFGe diminue de manière persistante à <30 mL / min par 1,73 m2, le fénofibrate devrait être arrêté.

Population pédiatrique: L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible Par conséquent, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Maladie hépatique: Les patients atteints d’une maladie hépatique n’ont pas été étudiés.

Les mesures diététiques initiées avant le traitement doivent être poursuivies.

Si après plusieurs mois d’administration de fénofibrate (par exemple 3 mois) les taux sériques de lipides n’ont pas été réduits de façon satisfaisante, des mesures thérapeutiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

Mode d’administration : Les comprimés doivent être avalés entiers au cours d’un repas.

4.3 Contre-indications

– insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire),

– insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL / min / 1,73 m2),

– les enfants,

– hypersensibilité au fénofibrate ou à l’un des composants de ce médicament,

– photoallergie ou réaction phototoxique connue pendant le traitement avec des fibrates ou du kétoprofène,

– la maladie de la vésicule biliaire.

Pancréatite chronique ou aiguë à l’exception d’une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère

Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement: voir rubrique 4.6.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction du foie :

Comme avec d’autres agents hypolipidémiants, des augmentations des taux de transaminases ont été rapportées chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations étaient transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de surveiller les taux de transaminases tous les 3 mois au cours des 12 premiers mois de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent une augmentation des taux de transaminases et le traitement doit être arrêté si les taux d’ASAT et d’ALAT augmentent jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la plage normale ou 100 UI.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8). Cet événement peut représenter un échec de l’efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, un effet médicamenteux direct ou un phénomène secondaire provoqué par la formation de calculs biliaires ou de boue. obstruction du canal cholédoque.

Muscle :

Des cas de toxicité musculaire, y compris de très rares cas de rhabdomyolyse, ont été rapportés lors de l’administration de fibrates et d’autres agents hypolipidémiants. L’incidence de ce trouble augmente en cas d’hypoalbuminémie et d’insuffisance rénale antérieure. Une toxicité musculaire doit être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, une myosite, des crampes musculaires et une faiblesse et / ou une augmentation marquée de la CPK (taux dépassant 5 fois la normale). Dans de tels cas, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie et / ou à la rhabdomyolyse, y compris l’âge de plus de 70 ans, des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, une insuffisance rénale, une hypothyroïdie et une consommation excessive d’alcool peuvent être exposés à un risque accru de rhabdomyolyse. Pour ces patients, les avantages et les risques potentiels du traitement par le fénofibrate doivent être soigneusement pesés.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, en particulier dans les cas de maladie musculaire préexistante. Par conséquent, la co-prescription du fénofibrate avec une statine doit être réservée aux patients présentant une dyslipidémie combinée grave et un risque cardiovasculaire élevé sans antécédents de maladie musculaire.

Cette association médicamenteuse doit être utilisée avec précaution et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes de toxicité musculaire.

Pour les patients hyperlipidémiques prenant des œstrogènes ou des contraceptifs contenant des œstrogènes, il convient de déterminer si l’hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (élévation possible des valeurs lipidiques provoquée par l’œstrogène par voie orale).

Comme le fénofibrate 160 mg contient du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Fonction rénale:

Le fénofibrate est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Le fénofibrate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit être ajustée chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé est de 30 à 59 mL / min / 1,73 m2 (voir rubrique 4.2).

Des élévations réversibles de la créatinine sérique ont été rapportées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou co-administrés avec des statines. Les élévations de la créatinine sérique étaient généralement stables au fil du temps, sans preuve d’augmentation continue de la créatinine sérique avec un traitement prolongé et avaient tendance à revenir à la valeur initiale après l’arrêt du traitement.

Au cours des essais cliniques, 10% des patients ont présenté une augmentation de la créatinine supérieure à 30 μmol / L par rapport aux valeurs initiales avec le fénofibrate et la simvastatine co-administrés contre 4,4% avec la monothérapie par statine. 0,3% des patients recevant une coadministration présentaient des augmentations cliniquement pertinentes de la créatinine à des valeurs> 200 μmol / L.

Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de créatinine est supérieur de 50% à la limite supérieure de la normale.

Il est recommandé de mesurer la créatinine pendant les 3 premiers mois après le début du traitement et périodiquement par la suite.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Anticoagulants oraux : Le fénofibrate améliore l’effet anticoagulant oral et peut augmenter le risque de saignement. Il est recommandé de réduire la dose d’anticoagulants d’environ un tiers au début du traitement, puis de l’ajuster progressivement si nécessaire, conformément à la surveillance INR (International Normalized Ratio). Par conséquent, cette combinaison n’est pas recommandée

Ciclosporine: Des cas graves d’altération réversible de la fonction rénale ont été signalés lors de l’administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. La fonction rénale de ces patients doit donc être étroitement surveillée et le traitement par le fénofibrate arrêté en cas d’altération sévère des paramètres de laboratoire.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et autres fibrates :

Le risque de toxicité musculaire sévère a augmenté si le fénofibrate est utilisé de manière concomitante avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou d’autres fibrates. Une telle association doit être utilisée avec précaution et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).

Enzymes du cytochrome P450: Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains indiquent que le fénofibrate et l’acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformes du cytochrome (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2. Ce sont des inhibiteurs faibles du CYP2C19 et du CYP2A6, et des inhibiteurs légers à modérés du CYP2C9 à des concentrations thérapeutiques.

Les patients co-administrés avec le fénofibrate et le CYP2C19, le CYP2A6 et en particulier les médicaments métabolisés par le CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit doivent être surveillés attentivement et, si nécessaire, un ajustement posologique de ces médicaments est recommandé.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du fénofibrate chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas démontré d’effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses comprises dans la plage de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Par conséquent, les comprimés de fénofibrate 160 mg ne doivent être utilisés qu’après une évaluation attentive des risques / bénéfices.

Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fénofibrate et / ou de ses métabolites dans le lait maternel. Par conséquent, les comprimés de fénofibrate 160 mg ne doivent pas être utilisés chez les mères qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet noté.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées en fonction de ce qui suit: Très fréquent (> 1/10), Commun (> 1/100, <1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100), Rare (> 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000, y compris les cas isolés

Gastrointestinal :

Fréquent: troubles digestifs, gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulence) de gravité modérée

Peu fréquent: Pancréatite *

Troubles hépato-biliaires:

Fréquent: Niveaux modérément élevés de transaminases sériques (voir les précautions spéciales d’utilisation).

Peu fréquent: Développement de calculs biliaires

Très rare: Épisodes d’hépatite. Lorsque des symptômes (par exemple jaunisse, prurit) indiquant une hépatite apparaissent, des tests de laboratoire doivent être effectués pour vérifier et le fénofibrate doit être interrompu, le cas échéant (voir Mises en garde spéciales).

Système cardiovasculaire:

Peu fréquent: Thromboembolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde *)

Peau et trouble des tissus sous-cutanés:

Peu fréquent: éruptions cutanées, prurit, urticaire ou réactions de photosensibilité.

Rare: alopécie

Très rare: photosensibilité cutanée avec érythème, vésiculation ou nodulation sur des parties de la peau exposées à la lumière du soleil ou à une lumière artificielle (lampe solaire par exemple) dans des cas individuels (même après plusieurs mois d’utilisation sans complication)

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os:

Rares: myalgies diffuses, myosites, crampes musculaires et faiblesse

Fréquence indéterminée: rhabdomyolyse

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Rare: diminution de l’hémoglobine et des leucocytes

Trouble du système nerveux:

Rare: asthénie sexuelle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux.

Inconnu: pneumopathies interstitielles

Enquête

Peu fréquent: augmentation de la créatinine sérique et de l’urée

* Dans l’étude FIELD, un essai contrôlé randomisé contre placebo réalisé chez 9795 patients atteints de diabète sucré de type II, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients recevant du fénofibrate en association avec des patients recevant le placebo. (0,8% contre 05% p = 0,031) Dans la même étude, une augmentation statistiquement significative a été rapportée dans l’incidence de l’embolie pulmonaire (0,7% dans le groupe placebo versus 1,1% dans le groupe fénofibrate, p = 0,022) et statistiquement non -augmentation significative des thromboses veineuses profondes (placebo 1,0% [48/4900 patients] versus fénofibrate 1,4% [67/4895 patients], p = 0,074)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé. Aucun antidote spécifique n’est connu. En cas de suspicion de surdosage, traiter les symptômes et instaurer des mesures de soutien appropriées, au besoin. Le fénofibrate ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Agents réducteurs de lipides sériques / réducteurs de cholestérol et de triglycérides / fibrates.

Code ATC: C10 AB 05

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fibrique dont les effets modificateurs des lipides rapportés chez l’homme sont médiés par l’activation du récepteur alpha du peroxysome activé par le proliférateur (PPARα).

Grâce à l’activation de PPARα, le fénofibrate augmente la lipolyse et l’élimination des particules riches en triglycérides athérogènes du plasma en activant la lipoprotéine lipase et en réduisant la production d’apoprotéine CIII. L’activation de PPARα induit également une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines entraînent une réduction des fractions très basse et basse densité (VLDL et LDL) contenant de l’apoprotéine B et une augmentation de la fraction lipoprotéine haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, grâce à la modulation de la synthèse et au catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit les petites LDL denses, dont les taux sont élevés dans le phénotype des lipoprotéines athérogènes, trouble fréquent chez les patients à risque de coronaropathie.

Au cours des essais cliniques sur le fénofibrate, le cholestérol total a été réduit de 20 à 25%, les triglycérides de 40 à 55% et le cholestérol HDL de 10 à 30%.

Chez les patients hypercholestérolémiques, où les taux de cholestérol LDL sont réduits de 20 à 35%, l’effet global sur le cholestérol entraîne une diminution des taux de cholestérol total par rapport au cholestérol HDL, du cholestérol LDL au cholestérol HDL ou de l’Apo B à l’Apo AI. qui sont des marqueurs du risque athérogène.

En raison de son effet significatif sur le cholestérol LDL et les triglycérides, le traitement par le fénofibrate devrait être bénéfique chez les patients hypercholestérolémiques avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l’hyperlipoprotéinémie secondaire comme le diabète sucré de type 2.

À l’heure actuelle, aucun résultat d’essais cliniques contrôlés à long terme n’est disponible pour démontrer l’efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire ou secondaire des complications athérosclérotiques.

Les dépôts extravasculaires de cholestérol (xanthome tendineux et tubéreux) peuvent être nettement réduits ou même complètement éliminés au cours du traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux élevés de fibrinogène traités par le fénofibrate ont montré des réductions significatives de ce paramètre, tout comme ceux ayant des taux élevés de Lp (a). D’autres marqueurs inflammatoires tels que la protéine réactive C sont réduits avec le traitement au fénofibrate.

L’effet uricosurique du fénofibrate conduisant à une réduction d’environ 25% des taux d’acide urique devrait présenter un avantage supplémentaire chez les patients dyslipidémiques présentant une hyperuricémie.

Il a été démontré que le fénofibrate possède un effet antiagrégant sur les plaquettes chez les animaux et dans une étude clinique qui a montré une réduction de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, l’acide arachidonique et l’épinéphrine.

Il existe des preuves que le traitement avec des fibrates peut réduire les événements de maladie coronarienne, mais il n’a pas été démontré qu’ils diminuent la mortalité toutes causes dans la prévention primaire ou secondaire des maladies cardiovasculaires.

L’essai lipidique Action contre la variole du risque cardiovasculaire dans le diabète (ACCORD) était une étude randomisée contrôlée contre placebo portant sur 5518 patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par le fénofibrate en plus de la simvastatine. Le fénofibrate et la simvastatine n’ont pas présenté de différences significatives par rapport à la simvastatine en monothérapie dans l’issue primaire composite de l’infarctus du myocarde non fatal, de l’AVC non mortel et de la mort cardiovasculaire (hazard ratio [HR] 0,92, IC 95% 0,79-1,08, p = 0,32, réduction du risque absolu: 0,74%). Dans le sous-groupe pré-spécifié de patients dyslipidémiques, définis comme ceux dans le plus faible tertile de HDL-C (≤34 mg / dl ou 0,88 mmol / L) et le plus haut tertile de TG (≥204 mg / dl ou 2,3 mmol / L) au départ, le traitement par fénofibrate et simvastatine a montré une réduction relative de 31% par rapport à la simvastatine en monothérapie pour le critère principal composite (risque relatif [RR] 0,69, IC 95% 0,49-0,97, p = 0,03, réduction absolue du risque: 4,95%). Une autre analyse de sous-groupe préspécifiée a identifié une interaction statistiquement significative entre les sexes (p = 0,01) indiquant un bénéfice thérapeutique potentiel du traitement combiné chez les hommes (p = 0,037), mais un risque potentiellement plus élevé pour le critère principal chez les femmes traitées par association. à la simvastatine en monothérapie (p = 0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients dyslipidémiques précités, mais il n’y avait pas non plus de preuve de bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par fénofibrate plus simvastatine, et un éventuel effet nocif dans ce sous-groupe n’a pas pu être exclu.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le fénofibrate 160 mg est un comprimé contenant 160 mg de fénofibrate micronisé et est disponible en supra (biodisponibilité plus importante) par rapport aux formulations précédentes.

Absorption: Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) se produisent dans les 4 à 5 heures suivant l’administration orale. Les concentrations plasmatiques sont stables pendant le traitement continu chez un individu donné.

L’absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu’il est administré avec de la nourriture.

Distribution: L’ acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plus de 99%).

Demi-vie plasmatique : La demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide fénofibrique est d’environ 20 heures.

Métabolisme et excrétion: Aucun fénofibrate inchangé ne peut être détecté dans le plasma où le principal métabolite est l’acide fénofibrique. Le médicament est excrété principalement dans l’urine. Pratiquement tout le médicament est éliminé dans les 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous la forme d’acide fénofibrique et de son conjugué glucuronide. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparente de l’acide fénofibrique n’est pas modifiée.

Des études cinétiques après l’administration d’une dose unique et un traitement continu ont démontré que le médicament ne s’accumule pas. L’acide fénofibrique n’est pas éliminé par hémodialyse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité chronique n’ont fourni aucune information pertinente sur la toxicité spécifique du fénofibrate.

Les études sur la mutagénicité du fénofibrate ont été négatives.

Chez les rats et les souris, des tumeurs hépatiques ont été trouvées à des doses élevées, qui sont attribuables à la prolifération des peroxysomes. Ces changements sont spécifiques aux petits rongeurs et n’ont pas été observés chez d’autres espèces animales. Cela n’a aucune pertinence pour l’usage thérapeutique chez l’homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n’ont révélé aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses situées dans la plage de toxicité maternelle.

La prolongation de la période de gestation et les difficultés pendant l’accouchement ont été observées à des doses élevées. Aucun signe d’effet sur la fertilité n’a été détecté.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, hypromellose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bandes de boursouflure (PVC / PVDC – Aluminium).

Boîtes de 10, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98 et 100 comprimés.

Tailles d’emballage d’hôpital: 280 et 300 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Genus Pharmaceuticals Limited

T / A Genus Pharmaceuticals

Linthwaite,

Huddersfield,

HD7 5QH, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 06831/0204

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/07/2011

10. Date de révision du texte

04/11/2016