Femoston-conti 1mg / 5mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Femoston-conti 1mg / 5mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

28 comprimés contenant chacun 1 mg de 17β-œstradiol (sous forme d’hémihydrate) et 5 mg de dydrogestérone.

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté 114,7 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés ronds biconvexes marqués 379 d’un côté (7mm)

Comprimés de saumon de 1/5 mg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) pour les symptômes de carence œstrogénique chez les femmes ménopausées au moins 12 mois depuis la dernière menstruation.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir aussi la section 4.4)

L’expérience dans le traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés pelliculés de Femoston-conti 1mg / 5mg sont un HRT combiné continu pour une utilisation orale.

L’œstrogène et le progestatif sont administrés tous les jours sans interruption.

La posologie est d’un comprimé par jour pour un cycle de 28 jours.

Les comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg doivent être pris en continu sans interruption entre les paquets.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée.

Le traitement combiné continu peut être commencé avec des comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg selon le temps écoulé depuis la ménopause et la sévérité des symptômes. Les femmes qui subissent une ménopause naturelle devraient commencer le traitement avec les comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg 12 mois après leur dernier saignement menstruel naturel. Pour la ménopause chirurgicalement induite, le traitement peut commencer immédiatement.

En fonction de la réponse clinique, la posologie peut ensuite être ajustée.

Les patients qui passent d’une préparation séquentielle ou cyclique continue doivent compléter le cycle de 28 jours et passer ensuite aux comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg.

Les patients changeant d’une autre préparation combinée continue peuvent commencer la thérapie n’importe quand.

Si une dose a été oubliée, elle doit être prise le plus tôt possible. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le traitement doit être poursuivi avec le comprimé suivant sans prendre le comprimé oublié. La probabilité d’hémorragies ou de saignements intermenstruels peut être augmentée.

Les comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg peuvent être pris indépendamment de l’apport alimentaire.

Population pédiatrique:

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation des comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg dans la population pédiatrique.

4.3 Contre-indications

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté

• Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

• saignements génitaux non diagnostiqués

• Hyperplasie endométriale non traitée

• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde)

• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

• Porphyrie

• Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer un THS, il faut avoir une histoire médicale personnelle et familiale complète. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements de seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il convient de tenir compte du fait que ces affections peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par les comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg, en particulier:

• Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

• Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

• Facteurs de risque pour les tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

• Hypertension

• Troubles hépatiques (par exemple, adénome du foie)

• Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

• Cholélithiase

• Migraine ou mal de tête (sévère)

• Le lupus érythémateux disséminé

• Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

• L’épilepsie

• Asthme

• Otosclérose

• Méningiome

Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

• Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

• L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’un traitement combiné œstroprogestatif continu chez des femmes non hystérectomisées peut prévenir l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

• Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif:

• L’étude randomisée contrôlée par placebo, l’étude WHI (Women’s Health Initiative) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif pour un THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8 ).

Thérapie aux œstrogènes seulement:

• L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou un œstrogène-progestogène combiné, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt. D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

• Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

• Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent: œstrogènes, âge avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC> 30 kg / m2), grossesse / post-partum, lupus érythémateux systémique (LED) et cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

• Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage).

Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se sépare avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

• Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

• Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un traitement hormonal estrogène-progestatif combiné ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif:

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement:

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison œstroprogestative et œstrogénothérapie seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

D’autres conditions

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans ces conditions.

• Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

• L’utilisation de THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

• Ce traitement combiné œstroprogestatif n’est pas un contraceptif.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’efficacité des œstrogènes et des progestatifs pourrait être altérée:

• Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, notamment les enzymes P450, comme les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

• Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent en revanche des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

• Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

• Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg ne sont pas indiqués pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant l’administration de comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’estradiol / dydrogestérone chez la femme enceinte. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire du fœtus à des combinaisons d’œstrogènes et de progestatifs n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Les comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg ne sont pas indiqués pendant la lactation.

La fertilité

Femoston-conti 1mg / 5mg n’est pas indiqué pendant la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg n’ont aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et / ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par œstradiol / dydrogestérone dans les essais cliniques sont les céphalées, les douleurs abdominales, les douleurs / douleurs mammaires et les douleurs dorsales.

Les effets indésirables suivants ont été observés aux fréquences indiquées ci-dessous au cours des essais cliniques (n = 4929) * Les effets indésirables signalés spontanément et non observés lors des essais cliniques ont été attribués à la fréquence «rare»:

Classe d’organe système MedDRA

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Infections et infestations

Candidose vaginale

Symptômes de type cystite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

Augmentation de la taille du léiomyome

Sang et les troubles du système lymphatique

Anémie hémolytique *

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité

Influence sur la libido

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Migraine, vertiges

Méningiome *

Troubles oculaires

Pentification de la courbure cornéenne, intolérance aux lentilles de contact

Troubles cardiaques

Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Thromboembolie veineuse *, hypertension, maladie vasculaire périphérique, varice

Accident vasculaire cérébral*

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Nausées, vomissements, distension abdominale (y compris les flatulences)

Dyspepsie

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, parfois avec jaunisse, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales, troubles de la vésicule biliaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Réactions cutanées allergiques (p. Ex. Éruption cutanée, urticaire, prurit)

Œdème de Quincke, purpura vasculaire, érythème noueux *, Chloasma ou mélasma, qui peuvent persister lorsque le médicament est arrêté *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Crampes dans les jambes*

Système reproducteur et troubles mammaires

Douleur au sein / sensibilité

Affections menstruelles (y compris spotting post-ménopause, métrorragie, ménorragie, oligo- / aménorrhée, menstruations irrégulières, dysmenor-rhoea), douleurs pelviennes, écoulement cervical

Élargissement du sein, syndrome prémenstruel

Troubles généraux et réactions au site d’administration

Affections asthéniques (asthénie, fatigue, malaise), œdème périphérique

Enquêtes

Poids accru

Poids réduit

Risque de cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non utilisateurs de THS sur une période de 5 ans a

Ratio de risque #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50 – 65

9 – 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50 – 65

9 – 12

1.7

6 (5 – 7)

# Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) b

ECO + MPA œstrogène et progestatif

50 – 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus:

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4). En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement

50 – 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50 – 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique d sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestogen

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés:

Néoplasmes œstrogénodépendants bénins et malins, par exemple cancer de l’endomètre, cancer de l’ovaire. Augmentation de la taille du méningiome.

Troubles du système immunitaire:

Le lupus érythémateux disséminé

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypertriglycéridémie

Troubles du système nerveux:

Démence probable, chorée, exacerbation de l’épilepsie

Troubles vasculaires

Thromboembolie artérielle

Problèmes gastro-intestinaux:

Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Érythème polymorphe

Troubles rénaux et urinaires:

Incontinence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires:

Maladie du sein fibrokystique, érosion cervicale utérine

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques:

Porphyrie aggravée

Enquêtes

Les hormones thyroïdiennes totales ont augmenté

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

a Pris des taux d’incidence de référence dans les pays développés

b WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein

c Étude chez les femmes sans utérus

d Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques

4.9 Surdosage

L’œstradiol et la dydrogestérone sont des substances à faible toxicité. Des symptômes tels que nausées, vomissements, sensibilité des seins, vertiges, douleurs abdominales, somnolence / fatigue et saignement de retrait peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu’un traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.

Population pédiatrique

L’information susmentionnée est également applicable pour le surdosage chez les enfants.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Système génito-urinaire et hormones sexuelles, progestatifs et œstrogènes, associations fixes.

Code ATC: G03 F A14.

Estradiol

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause. Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Dydrogesterone

La dydrogestérone est un progestatif actif par voie orale ayant une activité comparable à celle de la progestérone administrée par voie parentérale.

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre induite par l’œstrogène chez les femmes non-hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques

• Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements.

• Le soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

L’aménorrhée (pas de saignement ou de spotting) a été observée chez 88% des femmes pendant les mois 10 à 12 du traitement. Des saignements irréguliers et / ou des saignotements sont apparus chez 15% des femmes au cours des 3 premiers mois de traitement et 12% pendant les mois 10-12 du traitement.

Prévention de l’ostéoporose:

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle du THS, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes prédominantes – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Après un an de traitement avec les comprimés pelliculés Femoston-conti 1 mg / 5 mg, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire était de 4,0% ± 3,4% (moyenne ± écart type). Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO pendant le traitement était de 90%.

Les comprimés pelliculés de Femoston-conti 1mg / 5mg ont également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation après un an de traitement avec les comprimés pelliculés Femoston-conti 1mg / 5mg était de 1,5% ± 4,5% (moyenne ± ET) au col fémoral, 3,7% ± 6,0% (moyenne ± ET) au niveau du trochanter et 2,1% ± 7,2 % (moyenne ± SD) au triangle Wards. Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO dans les 3 zones de la hanche pendant le traitement était de 71, 66 et 81% respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Estradiol

• Absorption:

L’absorption de l’œstradiol dépend de la taille des particules: l’œstradiol micronisé est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques moyens à l’état d’équilibre de l’estradiol (E2), de l’estrone (E1) et du sulfate d’estrone (E1S) pour chaque dose d’œstradiol micronisé. Les données sont présentées en tant que moyenne (SD).

Estradiol 1 mg

Paramètres

E2

E1

Paramètres

E1S

Cmax (pg / ml)

71 (36)

310 (99)

Cmax (ng / ml)

9,3 (3,9)

Cmin (pg / ml)

18,6 (9,4)

114 (50)

Cmin (ng / ml)

2.099 (1.340)

Cav (pg / ml)

30,1 (11,0)

194 (72)

Cav (ng / ml)

4.695 (2.350)

ASC 0-24 (pg.h / mL)

725 (270)

4767 (1857)

ASC 0-24 (ng.h / mL)

112,7 (55,1)

• Distribution:

Les œstrogènes peuvent être retrouvés non liés ou liés. Environ 98-99% de la dose d’estradiol se lie aux protéines plasmatiques, dont environ 30-52% à l’albumine et environ 46-69% à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG).

• Biotransformation:

Après l’administration orale, l’estradiol est largement métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l’estrone et le sulfate d’estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l’activité œstrogénique, soit directement, soit après conversion en œstradiol. Le sulfate d’estrone peut subir une circulation entéro-hépatique.

• Élimination:

Dans l’urine, les principaux composés sont les glucuronides de l’œstrone et de l’œstradiol. La demi-vie d’élimination est comprise entre 10 et 16 h.

Les œstrogènes sont sécrétés dans le lait des mères qui allaitent.

• Dépendances de dose et de temps:

Après l’administration quotidienne de Femoston par voie orale, les concentrations d’estradiol ont atteint un état d’équilibre après environ cinq jours.

En général, les concentrations à l’état d’équilibre semblaient être atteintes dans les 8 à 11 jours suivant l’administration.

Dydrogesterone

• Absorption:

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement absorbée avec une T max comprise entre 0,5 et 2,5 heures. La biodisponibilité absolue de la dydrogestérone (dose orale de 20 mg contre 7,8 mg de perfusion intraveineuse) est de 28%.

Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques moyens à l’état d’équilibre de la dydrogestérone (D) et de la dihydrodydrogestérone (DHD). Les données sont présentées en tant que moyenne (SD).

Dydrogesterone 5 mg

Paramètres

DHD

Cmax (ng / ml)

0,90 (0,59)

24,68 (10,89)

ASC 0-t (ng.h / mL)

1,55 (1,08)

98,37 (43,21)

AUC inf (ng.h / mL)

121,36 (63,63)

• Distribution:

Après l’administration intraveineuse de dydrogestérone, le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 1400 L. La dydrogestérone et la DHD sont liées à plus de 90% aux protéines plasmatiques.

• Biotransformation:

Après administration orale, la dydrogestérone est rapidement métabolisée en DHD. Les taux du principal métabolite actif 20 α-dihydrodydrogestérone (DHD) atteignent un pic environ 1,5 heure après l’administration. Les taux plasmatiques de DHD sont sensiblement plus élevés que ceux du médicament parent. Les rapports AUC et Cmax de DHD par rapport à la dydrogestérone sont de l’ordre de 40 et 25, respectivement. Les demi-vies terminales moyennes de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement de 5 à 7 et de 14 à 17 heures. Une caractéristique commune de tous les métabolites caractérisés est la rétention de la configuration 4,6 diène-3-one du composé parent et l’absence de 17α-hydroxylation. Ceci explique l’absence d’effets œstrogéniques et androgéniques de la dydrogestérone.

• Élimination:

Après l’administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63% de la dose est excrétée dans l’urine. La clairance plasmatique totale est de 6,4 L / min. Dans les 72 heures, l’excrétion est complète. La DHD est principalement présente dans l’urine sous forme de conjugué d’acide glucuronique.

• Dépendances de dose et de temps:

Les doses uniques et multiples de pharmacocinétique sont linéaires dans la gamme de doses orales de 2,5 à 10 mg. La comparaison de la cinétique de doses uniques et multiples montre que la pharmacocinétique de la dydrogestérone et de la DHD n’est pas modifiée par des doses répétées. L’état d’équilibre a été atteint après 3 jours de traitement.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données de sécurité précliniques pertinentes pour le prescripteur dans la population cible qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du résumé des caractéristiques du produit (RCP).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de tablette:

Lactose monohydraté

Hypromellose

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Manteau de film:

Hypromellose

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Oxydes de fer, jaune et rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les paquets de calendrier de 28, 84 (3 x 28) ou 280 (10 x 28) comprimés dans des plaquettes thermoformées PVC-Aluminium dans un carton imprimé.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Mylan Products Ltd.

20 Station Fermer

Potters Bar

Herts

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 46302/0038

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21.11.2009

10. Date de révision du texte

26 août 2016