Faslodex 250 mg solution injectable


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1. Nom du médicament

Faslodex 250 mg solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution.

Excipients à effet connu

Ethanol

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Faslodex est indiqué:

• en monothérapie pour le traitement du cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs, localement avancés ou métastatiques chez les femmes ménopausées:

– n’a jamais été traité par endocrinothérapie, ou

– avec rechute de la maladie sur ou après un traitement anti-œstrogénique adjuvant, ou progression de la maladie sous traitement anti-oestrogène.

• en association avec le palbociclib, pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique négatif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain (HER2), positif pour les récepteurs hormonaux (HR) chez les femmes ayant déjà reçu un traitement endocrinien (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes pré ou périménopausées, le traitement combiné avec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l’hormone lutéinisante (LHRH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Femmes adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg à des intervalles d’un mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale.

Lorsque Faslodex est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Avant le début du traitement par l’association de Faslodex plus palbociclib, et pendant toute sa durée, les femmes pré / périménopausées doivent être traitées par des agonistes de la LHRH selon la pratique clinique locale.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min). L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et, par conséquent, la prudence est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, comme l’exposition au fulvestrant peut être augmentée, Faslodex doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Faslodex chez les enfants de la naissance à l’âge de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Faslodex doit être administré en deux injections consécutives de 5 ml par injection intramusculaire lente (1-2 minutes / injection), une dans chaque fesse (zone fessière).

Des précautions doivent être prises lors de l’injection de Faslodex au site dorso-glutéal en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voir la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Faslodex doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Faslodex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min).

En raison de la voie d’administration intramusculaire, Faslodex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une diathèse hémorragique, une thrombocytopénie ou un traitement anticoagulant.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les femmes atteintes d’un cancer du sein avancé et ont été observés dans des études cliniques avec Faslodex (voir rubrique 4.8). Cela devrait être pris en considération lors de la prescription de Faslodex chez les patients à risque.

Des événements liés au site d’injection, y compris la sciatique, la névralgie, la douleur neuropathique et la neuropathie périphérique ont été rapportés avec l’injection de Faslodex. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Faslodex au site d’injection dorso-glutéal en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Il n’y a pas de données à long terme sur l’effet du fulvestrant sur l’os. En raison du mécanisme d’action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d’ostéoporose.

L’efficacité et l’innocuité de Faslodex (en monothérapie ou en association avec le palbociclib) n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’une maladie viscérale critique.

Lorsque Faslodex est associé au palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Interférence avec les dosages d’anticorps anti-estradiol

En raison de la similitude structurale entre le fulvestrant et l’estradiol, le fulvestrant peut interférer avec les tests d’anticorps basés sur l’estradiol et entraîner une augmentation faussée des taux d’œstradiol.

Population pédiatrique

Faslodex n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents, car l’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Une étude d’interaction clinique avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a démontré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études d’interactions cliniques avec la rifampicine (inducteur du CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont montré aucun changement cliniquement significatif de la clairance du fulvestrant. L’ajustement de la posologie n’est donc pas nécessaire chez les patients recevant du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 de façon concomitante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les patientes en âge de procréer devraient être avisées d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Faslodex est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il a été démontré que le fulvestrant traverse le placenta après l’administration de doses intramusculaires uniques chez le rat et le lapin. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris une incidence accrue d’anomalies fœtales et de décès (voir rubrique 5.3). Si une grossesse survient pendant le traitement par Faslodex, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de la grossesse.

Allaitement maternel

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait chez les rates en lactation. On ne sait pas si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Compte tenu de la possibilité d’effets indésirables graves dus au fulvestrant chez les nourrissons allaités, l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Les effets de Faslodex sur la fertilité chez l’homme n’ont pas été étudiés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Faslodex n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, étant donné que l’asthénie a été signalée très fréquemment avec Faslodex, la prudence s’impose chez les patients qui présentent cette réaction indésirable lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Monothérapie

Cette section fournit des informations basées sur tous les effets indésirables des études cliniques, des études post-marketing ou des rapports spontanés. Dans l’ensemble de données regroupées sur la monothérapie au fulvestrant, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées étaient les réactions au point d’injection, l’asthénie, les nausées et l’augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, ALP).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence suivantes pour les effets indésirables ont été calculées sur la base du groupe Faslodex 500 mg dans les analyses de sécurité regroupées des études comparant Faslodex 500 mg à Faslodex 250 mg [CONFIRM (étude D6997C00002), FINDER 1 ( Études D6997C00004), FINDER 2 (étude D6997C00006) et NEWEST (étude D6997C00003)], ou à partir de FALCON (étude D699BC00001) seul, qui a comparé Faslodex 500 mg à 1 mg d’anastrozole. Lorsque les fréquences diffèrent entre l’analyse de sûreté groupée et FALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences du Tableau 1 étaient basées sur toutes les réactions indésirables rapportées, indépendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur. La durée médiane du traitement par le fulvestrant 500 mg dans l’ensemble de données regroupées (y compris les études mentionnées ci-dessus plus FALCON) était de 6,5 mois.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système (SOC). Les groupes de fréquences sont définis selon la convention suivante: Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont signalés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Réactions indésirables rapportées chez des patients traités par Faslodex en monothérapie

Effets indésirables par classe d’organe systémique et fréquence

Infections et infestations

Commun

Infections des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Réduction du nombre de plaquettes e

Troubles du système immunitaire

Très commun

Les réactions d’hypersensibilité e

Rare

Réactions anaphylactiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Anorexie a

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Troubles vasculaires

Très commun

Bouffées de chaleur e

Commun

Thromboembolie veineuse a

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

Commun

Vomissements, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Enzymes hépatiques élevées (ALT, AST, ALP) a

Commun

Bilirubine élevée

Rare

Insuffisance hépatique c, f , hépatite f , gamma-GT élevée f

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Rash e

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques d

Commun

Mal au dos a

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Hémorragie vaginale e

Rare

Moniliasis vaginal f , leucorrhée f

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Asthénie a , réactions au site d’injection b

Commun

Neuropathie périphérique e , sciatique

Rare

Hémorragie au site d’injection f , hématome au point d’injection f , névralgie c, f

a Inclut les réactions indésirables aux médicaments pour lesquelles la contribution exacte de Faslodex ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

b Le terme «réactions au site d’injection» ne comprend pas les termes «hémorragie au site d’injection», «hématome au site d’injection», «sciatique», «névralgie» et «neuropathie périphérique».

c L’événement n’a pas été observé dans les principales études cliniques (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance de 95% pour l’estimation ponctuelle. Ceci est calculé comme 3/560 (où 560 est le nombre de patients dans les principales études cliniques), ce qui équivaut à une catégorie de fréquence de «rare».

d Comprend: arthralgie, et moins fréquemment douleurs musculo-squelettiques, myalgies et douleurs aux extrémités.

La catégorie de fréquence diffère entre un ensemble de données de sécurité regroupées et FALCON.

f ADR n’a pas été observé dans FALCON.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les descriptions ci-dessous sont basées sur l’analyse d’innocuité de 228 patients ayant reçu au moins une (1) dose de fulvestrant et 232 patients ayant reçu au moins une (1) dose d’anastrozole, respectivement dans l’étude de phase 3 FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l’étude FALCON, le nombre de patients ayant rapporté une réaction indésirable aux douleurs articulaires et musculo-squelettiques était de 65 (31,2%) et de 48 (24,1%) pour les bras fulvestrant et anastrozole, respectivement. Parmi les 65 patients du groupe Faslodex, 40% (26/65) des patients ont présenté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement et 66,2% (43/65) des patients au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucun patient n’a signalé d’événement de grade CTCAE supérieur ou égal à 3 ou nécessitant une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l’arrêt du traitement en raison de ces effets indésirables.

Thérapie combinée avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu’il est utilisé en association avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patients atteints d’un cancer du sein avancé ou métastatique HR-positif, HER2-négatif dans l’étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) de tout grade observés chez les patients recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib ont été neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, diarrhée et thrombocytopénie. Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥2%) étaient la neutropénie, la leucopénie, l’anémie, les infections, l’augmentation de l’AST, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane d’exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dans le groupe fulvestrant + palbociclib et de 4,9 mois dans le groupe fulvestrant + placebo. La durée médiane d’exposition au palbociclib dans le groupe fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 Réactions défavorables basées sur l’étude de PALOMA3 (N = 517)

System Organ Class

La fréquence

Terme préféré a

Faslodex + Palbociclib

(N = 345)

Faslodex + placebo

(N = 172)

Toutes les notes

n (%)

Grade ≥ 3

n (%)

Toutes les notes

n (%)

Grade ≥ 3

n (%)

Infections et infestations

Très commun

Infections b

163 (47.2)

11 (3.2)

54 (31,4)

5 (2,9)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Neutropénie c

287 (83,2)

228 (66,1)

7 (4.1)

1 (0,6)

Leucopénie d

183 (53,0)

105 (30,4)

9 (5.2)

2 (1.2)

Anémie e

102 (29,6)

12 (3,5)

22 (12,8)

3 (1,7)

Thrombocytopénie f

78 (22,6)

8 (2.3)

0 (0.0)

0

Rare

Neutropénie fébrile

3 (0,9)

3 (0,9)

1 (0,6)

1 (0,6)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

55 (15,9)

3 (0,9)

14 (8.1)

1 (0,6)

Troubles du système nerveux

Commun

Dysgueusie

23 (6,7)

0

5 (2,9)

0

Troubles oculaires

Commun

La lacrimation a augmenté

22 (6.4)

0

2 (1.2)

0

Vision floue

20 (5,8)

0

3 (1,7)

0

Oeil sec

13 (3,8)

0

3 (1,7)

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Épistaxis

23 (6,7)

0

3 (1,7)

0

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

117 (33,9)

0

48 (27,9)

1 (0,6)

Stomatite g

97 (28,1)

2 (0,6)

22 (12,8)

0

La diarrhée

81 (23,5)

0

33 (19,2)

2 (1.2)

Vomissement

65 (18,8)

2 (0,6)

26 (15,1)

1 (0,6)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Alopécie

62 (18,0)

0

11 (6.4)

0

Rash h

58 (16,8)

2 (0,6)

11 (6.4)

0

Commun

Peau sèche

21 (6.1)

0

2 (1.2)

0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

142 (41.2)

8 (2.3)

50 (29,1)

2 (1.2)

Pyrexie

44 (12,8)

1 (0,3)

9 (5.2)

0

Commun

Asthénie

26 (7,5)

0

9 (5.2)

1 (0,6)

Enquêtes

Commun

AST augmenté

26 (7,5)

10 (2,9)

9 (5.2)

3 (1,7)

ALT a augmenté

20 (5,8)

6 (1,7)

6 (3,5)

0

ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; N / n = nombre de patients.

Les termes préférés (PT) sont listés selon MedDRA 17.1.

b Les infections comprennent tous les PT faisant partie des infections et des infestations de la classe d’organes de système.

c La neutropénie inclut les PT suivants: Neutropénie, nombre de neutrophiles diminué.

d La leucopénie comprend les PT suivants: leucopénie, diminution du nombre de globules blancs.

L’anémie comprend les PT suivants: anémie, diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite.

f La thrombocytopénie comprend les PT suivants: thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.

La stomatite comprend les PT suivants: stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération de la bouche, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite.

h Rash comprend les PT suivants: éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

Chez les patients recevant du fulvestrant associé au palbociclib dans l’étude PALOMA3, une neutropénie de tout grade a été rapportée chez 287 (83,2%) patients, une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 191 (55,4%) et une neutropénie de grade 4 chez 37 ( 10,7%) patients. Dans le groupe fulvestrant + placebo (n = 172), une neutropénie de tout grade a été rapportée chez 7 patients (4,1%), avec une neutropénie de grade 3 chez 1 patient (0,6%). Aucun cas de neutropénie de grade 4 n’a été signalé dans le bras fulvestrant + placebo.

Chez les patients recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib, le délai médian avant le premier épisode de neutropénie de grade était de 15 jours (extrêmes: 13-317) et la durée médiane de neutropénie de grade ≥3 était de 7 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9% des patients recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Il y a des rapports isolés de surdosage avec Faslodex chez les humains. En cas de surdosage, un traitement de soutien symptomatique est recommandé. Les études chez l’animal suggèrent qu’aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-œstrogénique n’était évident avec des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Endocrinothérapie, Antioestrogènes, code ATC: L02BA03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs des œstrogènes (ER) avec une affinité comparable à celle de l’œstradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des œstrogènes sans aucune activité agoniste partielle (semblable à l’œstrogène). Le mécanisme d’action est associé à la régulation à la baisse des niveaux de protéines des récepteurs d’oestrogène.

Des études cliniques menées chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant régule de manière significative la protéine ER dans les tumeurs ER-positives par rapport au placebo. Il y avait aussi une diminution significative de l’expression du récepteur de la progestérone compatible avec un manque d’effets agonistes œstrogènes intrinsèques. Il a également été montré que le fulvestrant 500 mg régule à la baisse ER et le marqueur de prolifération Ki67, à un degré plus élevé que le fulvestrant 250 mg dans les tumeurs du sein dans le cadre postopératoire néoadjuvant.

Efficacité clinique et innocuité dans le cancer du sein avancé

Monothérapie

Une étude clinique de phase 3 a été menée auprès de 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé qui ont eu une récurrence de la maladie pendant ou après un traitement hormonal adjuvant ou une progression à la suite d’un traitement endocrinien avancé. L’étude a inclus 423 patients dont la maladie avait récidivé ou progressé pendant le traitement anti-oestrogène (sous-groupe AE) et 313 patients dont la maladie avait récidivé ou progressé pendant le traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA). Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n = 362) avec Faslodex 250 mg (n = 374). La survie sans progression (SSP) était le critère d’évaluation principal; Les principaux paramètres secondaires d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRG), le taux de bénéfice clinique (RCB) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité pour l’étude CONFIRM sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des principaux paramètres secondaires d’efficacité dans l’étude CONFIRM

Variable

Type d’estimation comparaison de traitement

Faslodex 500 mg

(N = 362)

Faslodex 250 mg

(N = 374)

Comparaison entre les groupes

(Faslodex 500 mg / Faslodex 250 mg)

Taux de dangerosité

95% CI

valeur p

PFS

KM médian en mois; Taux de dangerosité

Tous les patients

6.5

5.5

0,80

0,68, 0,94

0,006

-AE sous-groupe (n = 423)

8.6

5,8

0,76

0,62, 0,94

0,013

-AI sous-groupe (n = 313) a

5.4

4.1

0,85

0,67, 1,08

0,195

OS b

KM médian en mois; Taux de dangerosité

Tous les patients

26,4

22,3

0,81

0,69, 0,96

0,016 c

-AE sous-groupe (n = 423)

30,6

23,9

0,79

0,63, 0,99

0,038 c

-AI sous-groupe (n = 313) a

24,1

20,8

0,86

0,67, 1,11

0,241 c

Variable

Type d’estimation comparaison de traitement

Faslodex 500 mg

(N = 362)

Faslodex 250 mg

(N = 374)

Comparaison entre les groupes

(Faslodex 500 mg / Faslodex 250 mg)

Différence absolue en%

95% CI

ORR d

% de patients avec OR; différence absolue en%

Tous les patients

13,8

14,6

-0,8

-5,8, 6,3

-AE sous-groupe (n = 296)

18,1

19,1

-1,0

-8,2, 9,3

-AI sous-groupe (n = 205) a

7.3

8.3

-1,0

-5,5, 9,8

CBR e

% de patients avec CB; différence absolue en%

Tous les patients

45,6

39,6

6.0

-1,1, 13,3

-AE sous-groupe (n = 423)

52,4

45,1

7.3

-2,2, 16,6

-AI sous-groupe (n = 313) a

36,2

32,3

3.9

-6,1, 15,2

Faslodex est indiqué chez les patients dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement anti-oestrogène. Les résultats dans le sous-groupe AI ne sont pas concluants.

b OS est présenté pour les analyses de survie finale à 75% de maturité.

c Valeur p nominale sans ajustement de la multiplicité entre les analyses de survie globale initiale à 50% de maturité et les analyses de survie mises à jour à 75% de maturité.

d L’ ORR a été évalué chez des patients évaluables pour une réponse initiale (c.-à-d. chez ceux ayant une maladie mesurable au départ: 240 patients du groupe Faslodex 500 mg et 261 patients du groupe Faslodex 250 mg).

e Patients ayant la meilleure réponse objective, réponse complète, réponse partielle ou maladie stable ≥ 24 semaines.

PFS: Survie sans progression; ORR: taux de réponse objective; OU: réponse objective; RBC: taux de bénéfice clinique; CB: bénéfice clinique; OS: survie globale; KM: Kaplan-Meier; CI: intervalle de confiance; AI: inhibiteur de l’aromatase; AE: Antioestrogène.

Une étude multicentrique de phase 2, randomisée, en double aveugle, double placebo, de Faslodex 500 mg versus anastrozole 1 mg a été menée chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique ER-positif et / ou PgR-positif n’ayant jamais été traité avec une hormonothérapie. Un total de 462 patients ont été randomisés 1: 1 séquentiellement pour recevoir 500 mg de fulvestrant ou 1 mg d’anastrozole.

La randomisation a été stratifiée en fonction de la maladie (localement avancée ou métastatique), d’une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et d’une maladie mesurable.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par un investigateur évaluée selon RECIST 1.1 (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides). Les principaux paramètres secondaires d’efficacité comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRG).

Les patients inclus dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans (extrêmes: 36-90). La majorité des patients (87,0%) avaient une maladie métastatique au départ. Cinquante-cinq pour cent (55,0%) des patients avaient des métastases viscérales à l’inclusion. Un total de 17,1% des patients ont reçu un traitement de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée; 84,2% des patients avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patients pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patients atteints d’une maladie limitée aux métastases non viscérales (n = 208), le HR était de 0,592 (IC à 95%: 0,419, 0,837) pour le bras Faslodex par rapport au bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patients atteints de métastases viscérales (n = 254), le HR était de 0,993 (IC à 95%: 0,740, 1,331) pour le bras Faslodex par rapport au bras anastrozole. Les résultats d’efficacité de l’étude FALCON sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des principaux paramètres secondaires d’efficacité (évaluation des chercheurs, population en intention de traiter) – Étude FALCON

Faslodex

500 mg

(N = 230)

Anastrozole

1 mg

(N = 232)

Survie sans progression

Nombre d’événements PFS (%)

143 (62,2%)

166 (71,6%)

Ratio de risque de SSP (IC à 95%) et valeur p

HR 0,797 (0,637 – 0,999)

p = 0,0486

Médiane PFS [mois (IC 95%)]

16,6 (13,8, 21,0)

13,8 (12,0, 16,6)

Nombre d’événements du système d’exploitation *

67 (29,1%)

75 (32,3%)

OS Hazard Ratio (IC 95%) et valeur p

HR 0,875 (0,629 – 1,217)

p = 0,4277

ORR **

89 (46,1%)

88 (44,9%)

ORR Odds Ratio (IC 95%) et valeur p

OU 1,074 (0,716 – 1,614)

p = 0,7290

DoR médian (mois)

20,0

13.2

CBR

180 (78,3%)

172 (74,1%)

CBR Odds Ratio (IC 95%) et valeur p

OU 1,253 (0,815 – 1,932)

p = 0.3045

* (31% de maturité) – pas d’analyse finale de l’OS

** pour les patients avec une maladie mesurable

Figure 1 Tracé de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation de l’investigateur, population en intention de traiter) ─ Étude FALCON

Deux études cliniques de phase 3 ont été menées auprès de 851 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé, qui présentaient une récurrence de la maladie à la suite d’un traitement hormonal adjuvant ou une progression à la suite d’un traitement endocrinien avancé. Soixante-dix-sept pour cent (77%) de la population de l’étude avait un cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs. Ces études ont comparé l’innocuité et l’efficacité de l’administration mensuelle de Faslodex 250 mg par rapport à l’administration quotidienne de 1 mg d’anastrozole (inhibiteur de l’aromatase). Globalement, Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg était au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective et de temps de vie. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre ces deux groupes de traitement. La survie sans progression était le critère principal. L’analyse combinée des deux études a montré que 83% des patients ayant reçu Faslodex ont progressé, contre 85% des patients ayant reçu l’anastrozole. L’analyse combinée des deux études a montré que le rapport de risque de Faslodex 250 mg à l’anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC à 95%: 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective pour Faslodex 250 mg était de 19,2% contre 16,5% pour l’anastrozole. Le délai médian avant décès était de 27,4 mois chez les patients traités par Faslodex et de 27,6 mois chez les patients traités par anastrozole. Le risque relatif de Faslodex 250 mg par rapport à l’anastrozole était de 1,01 (IC à 95%: 0,86 à 1,19).

Thérapie combinée avec le palbociclib

Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles de Faslodex 500 mg plus palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg plus un placebo a été menée chez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé HR-positif et HER2 négatif. à la résection ou à la radiothérapie à visée curative ou au cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après un traitement endocrinien préalable dans le contexte (néo) adjuvant ou métastatique.

Un total de 521 femmes pré / péri- et post-ménopausées ayant progressé dans ou dans les 12 mois suivant l’achèvement du traitement endocrinien adjuvant sur ou dans le mois précédant un traitement endocrinien avancé ont été randomisées 2: 1 en Faslodex plus palbociclib ou en Faslodex plus. placebo et stratifié en fonction de la sensibilité documentée à l’hormonothérapie antérieure, du statut ménopausique à l’entrée dans l’étude (pré / péri / postménopausique) et de la présence de métastases viscérales. Les femmes pré / périménopausées ont reçu l’agoniste de la LHRH, la goséréline. Patients présentant une dissémination viscérale avancée / métastatique, symptomatique, présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris patients avec épanchements massifs non pleuraux [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique à plus de 50%), n’étaient pas admissibles à l’inscription à l’étude.

Les patients ont continué à recevoir un traitement jusqu’à la progression objective de la maladie, la détérioration symptomatique, la toxicité inacceptable, la mort ou le retrait du consentement, selon la première éventualité. Le croisement entre les bras de traitement n’était pas autorisé.

Les patients étaient bien appariés pour les données démographiques initiales et les caractéristiques pronostiques entre le bras Faslodex plus palbociclib et le bras Faslodex plus placebo. L’âge médian des patients inclus dans cette étude était de 57 ans (extrêmes 29 et 88). Dans chaque groupe de traitement, la majorité des patients

White, avait une sensibilité documentée à la thérapie hormonale antérieure, et étaient ménopausées. Environ 20% des patients étaient pré / périménopausiques. Tous les patients avaient déjà reçu un traitement systémique et la plupart des patients de chaque groupe de traitement avaient reçu un traitement de chimiothérapie antérieur pour leur diagnostic primaire. Plus de la moitié (62%) avaient un ECOG PS de 0, 60% avaient des métastases viscérales, et 60% avaient reçu plus de 1 schéma hormonal antérieur pour leur diagnostic primaire.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la SSP évaluée par l’investigateur selon RECIST 1.1. Les analyses de soutien de la SSP étaient fondées sur un examen central indépendant de radiologie. Les paramètres secondaires comprenaient la RO, la RC, l’OS, l’innocuité et la durée de la détérioration (TTD) dans le critère d’évaluation de la douleur.

L’étude a atteint son objectif principal de prolongation de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire menée sur 82% des événements de PFS prévus; les résultats ont franchi la limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un prolongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Une mise à jour plus mature des données d’efficacité est rapportée dans le tableau 5.

Tableau 5 Résultats d’efficacité – étude PALOMA3 (évaluation de l’investigateur, population en intention de traiter)

Analyse mise à jour

(Date limite du 23 octobre 2015)

Faslodex plus palbociclib

(N = 347)

Faslodex plus placebo

(N = 174)

Survie sans progression

Médiane [mois (IC de 95%)]

11,2 (9,5, 12,9)

4,6 (3,5, 5,6)

Rapport de risque (IC 95%) et valeur p

0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001

Points d’extrémité secondaires *

OU [% (IC de 95%)]

26,2 (21,7, 31,2)

13,8 (9,0, 19,8)

OU (maladie mesurable) [% (IC 95%)]

33,7 (28,1, 39,7)

17,4 (11,5, 24,8)

DOR (maladie mesurable) [mois (IC 95%)]

9.2 (7.2, 10.4)

7,4 (3,9, NE)

CBR [% (IC 95%)]

68,0 (62,8, 72,9)

39,7 (32,3, 47,3)

* Endpoints de réponse basés sur des réponses confirmées et non confirmées.

N = nombre de patients; CI = intervalle de confiance; NE = non estimable; OU = réponse objective; CBR = réponse au bénéfice clinique; DOR = durée de la réponse

Figure 2. Diagramme de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation de l’investigateur, population en intention de traiter) – étude PALOMA3

Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès dans le groupe Faslodex plus palbociclib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels définis par les facteurs de stratification et les caractéristiques de base. Cela était évident chez les femmes pré / périménopausées (HR de 0,46 [IC à 95%: 0,28; 0,75]) et chez les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95%: 0,40, 0,66]) et chez les patientes atteintes de métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95%: 0,38, 0,65]) et le site non viscéral de la maladie métastatique (HR de 0,48 [IC à 95%: 0,33, 0,71]). Un bénéfice a également été observé indépendamment des lignes de traitement antérieur dans le cadre métastatique, que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC 95%: 0,37, 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC 95%: 0,32, 0,64]), HR de 0,48 [IC à 95%: 0,30, 0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95%: 0,28, 1,22]). Des mesures d’efficacité supplémentaires (OR et TTR) évaluées dans les sous-groupes de patients avec ou sans maladie viscérale sont présentées dans le tableau 6.

La table 6 les résultats d’efficacité dans la maladie viscérale et non-viscérale d’étude de PALOMA3 (population d’intention-à-traiter)

Maladie viscérale

Maladie non viscérale

Faslodex plus palbociclib

(N = 206)

Faslodex plus placebo

(N = 105)

Faslodex plus palbociclib

(N = 141)

Faslodex plus placebo

(N = 69)

OU [% (IC de 95%)]

35,0

(28,5, 41,9)

13,3

(7,5, 21,4)

13.5

(8.3, 20.2)

14,5

(7.2, 25.0)

TTR *, Médiane

[mois (plage)]

3.8

(3,5, 16,7)

5.4

(3,5, 16,7)

3,7

(1,9, 13,7)

3.6

(3,4, 3,7)

* Résultats de la réponse basés sur des réponses confirmées et non confirmées.

N = nombre de patients; CI = intervalle de confiance; OU = réponse objective; TTR = temps écoulé jusqu’à la première réponse tumorale.

Les symptômes rapportés par les patients ont été évalués en utilisant le questionnaire de qualité de vie de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) -C30 et son module sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patients du groupe Faslodex plus palbociclib et 166 patients du groupe Faslodex plus placebo ont rempli le questionnaire au départ et au moins une fois après le début du traitement.

Le délai de détérioration a été prédéfini lorsque le temps écoulé entre la ligne de base et la première occurrence de ≥10 points a augmenté par rapport aux valeurs initiales des scores de symptômes de la douleur. L’ajout de palbociclib à Faslodex a entraîné un bénéfice symptomatique en retardant significativement le délai de détérioration des symptômes de la douleur par rapport à Faslodex plus placebo (médiane 8,0 mois versus 2,8 mois, HR de 0,64 [IC 95%: 0,49, 0,85], p <0,001 ).

Effets sur l’endomètre ménopausique

Les données précliniques ne suggèrent pas d’effet stimulant du fulvestrant sur l’endomètre ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines chez des volontaires postménopausiques en bonne santé traités avec 20 μg par jour d’éthinylestradiol a montré que le prétraitement avec Faslodex 250 mg entraînait une réduction significative de la stimulation de l’endomètre postménopausique, comparé au prétraitement avec placebo, comme en témoigne la mesure échographique de l’épaisseur endométriale.

Le traitement néoadjuvant pendant jusqu’à 16 semaines chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et traitées par Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs de l’épaisseur de l’endomètre, indiquant un manque d’effet agoniste. Il n’y a aucune évidence d’effets endometrial défavorables dans les patients de cancer du sein étudiés. Aucune donnée n’est disponible sur la morphologie de l’endomètre.

Dans deux études à court terme (1 et 12 semaines) chez des patientes préménopausées atteintes d’une maladie gynécologique bénigne, aucune différence significative de l’épaisseur de l’endomètre n’a été observée par échographie entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l’os

Il n’y a pas de données à long terme sur l’effet du fulvestrant sur l’os. Le traitement néoadjuvant pendant jusqu’à 16 semaines chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avec Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans les marqueurs sériques osseux.

Population pédiatrique

Faslodex n’est pas indiqué chez les enfants. L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Faslodex dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Une étude ouverte de phase 2 a étudié l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ans atteintes de puberté précoce progressive associée au syndrome de McCune Albright (MAS). Les patients pédiatriques ont reçu 4 mg / kg de dose intramusculaire mensuelle de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a porté sur une gamme de paramètres de MAS et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et une réduction du taux de progression de l’âge osseux. Les concentrations résiduelles de fulvestrant à l’état d’équilibre chez les enfants de cette étude étaient en accord avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas eu de nouveaux problèmes de sécurité découlant de cette petite étude, mais les données sur cinq ans ne sont pas encore disponibles.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration de Faslodex par injection intramusculaire à action prolongée, le fulvestrant est lentement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C max ) sont atteintes après environ 5 jours. L’administration de Faslodex à 500 mg permet d’atteindre des niveaux d’exposition proches ou proches de l’état d’équilibre au cours du premier mois de traitement (moyenne [CV]: 475 [33,4%] ng.days / ml, 25,1 [35,3%] ng / ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng / ml, respectivement). À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques du fulvestrant sont maintenues dans une plage relativement étroite avec une différence pouvant aller jusqu’à environ 3 fois entre les concentrations maximale et minimale. Après l’administration intramusculaire, l’exposition est approximativement proportionnelle à la dose dans l’intervalle de dose de 50 à 500 mg.

Distribution

Le fulvestrant est sujet à une distribution étendue et rapide. Le grand volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vd ss ) d’environ 3 à 5 l / kg suggère que la distribution est largement extravasculaire. Le fulvestrant est fortement (99%) lié aux protéines plasmatiques. Les fractions de lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de lipoprotéines de haute densité (HDL) sont les principaux composants de liaison. Aucune étude d’interaction n’a été menée sur la liaison protéique compétitive. Le rôle de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) n’a pas été déterminé.

Biotransformation

Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été entièrement évalué, mais implique des combinaisons d’un certain nombre de voies de biotransformation possibles analogues à celles des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (y compris les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) sont moins actifs ou présentent une activité similaire au fulvestrant dans les modèles anti-œstrogènes. Des études utilisant des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes indiquent que le CYP3A4 est le seul isoenzyme P450 impliqué dans l’oxydation du fulvestrant; cependant, les voies non-P450 semblent être plus prédominantes in vivo . Les données in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450.

Élimination

Le fulvestrant est éliminé principalement sous forme métabolisée. La principale voie d’excrétion se fait par les fèces, moins de 1% étant excrété dans l’urine. Le fulvestrant a une clairance élevée, 11 ± 1,7 ml / min / kg, ce qui suggère un taux élevé d’extraction hépatique. La demi-vie terminale (t 1/2 ) après l’administration intramusculaire est régie par le taux d’absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales

Dans une analyse de pharmacocinétique de population des données des études de phase 3, aucune différence dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant n’a été détectée en ce qui concerne l’âge (extrêmes 33 à 89 ans), le poids (40-127 kg) ou la race.

Insuffisance rénale

Une altération légère à modérée de la fonction rénale n’a pas influé sur la pharmacocinétique du fulvestrant dans aucune mesure cliniquement pertinente.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique à dose unique menée chez des femmes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh). Une dose élevée d’une formulation d’injection intramusculaire de plus courte durée a été utilisée. Il y avait jusqu’à 2,5 fois plus d’AUC chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique par rapport aux sujets en bonne santé. Chez les patients traités par Faslodex, une augmentation de l’exposition de cette ampleur devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh) n’ont pas été évaluées.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique menée auprès de 30 filles atteintes de puberté précoce progressive associée au syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patients pédiatriques étaient âgés de 1 à 8 ans et recevaient 4 mg / kg de dose intramusculaire mensuelle de fulvestrant. La moyenne géométrique (écart-type) de la concentration résiduelle à l’état d’équilibre (Cmin, ss) et de l’ASCs était de 4,2 (0,9) ng / mL et de 3 680 (1 020) ng * h / mL, respectivement. Bien que les données recueillies aient été limitées, les concentrations résiduelles de fulvestrant à l’état d’équilibre chez les enfants semblent correspondre à celles observées chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Faslodex et d’autres formulations de fulvestrant ont été bien tolérés chez les espèces animales utilisées dans les études à doses multiples. Les réactions locales, y compris la myosite et les granulomes au site d’injection, ont été attribuées au véhicule, mais la sévérité de la myosite chez les lapins a augmenté avec le fulvestrant comparativement au témoin salin. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires multiples de fulvestrant chez le rat et le chien, l’activité anti-œstrogénique du fulvestrant était responsable de la plupart des effets observés, particulièrement dans le système reproducteur féminin, mais aussi dans d’autres organes sensibles aux hormones chez les deux sexes. Une artérite impliquant une gamme de tissus différents a été observée chez certains chiens après un traitement chronique (12 mois).

Dans les études chez le chien après administration orale et intraveineuse, des effets sur le système cardiovasculaire (légères élévations du segment ST de l’ECG [oral], et un arrêt sinusal chez un chien [intraveineux]) ont été observés. Celles-ci se sont produites à des niveaux d’exposition plus élevés que chez les patients (C max > 15 fois) et sont susceptibles d’avoir une signification limitée pour la sécurité humaine à la dose clinique.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Le fulvestrant a montré des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire / fœtal compatibles avec son activité anti-œstrogénique, à des doses similaires à la dose clinique. Chez les rats, une réduction réversible de la fertilité et de la survie embryonnaire des femelles, une dystocie et une augmentation de l’incidence des anomalies fœtales, y compris une flexion du tarse, ont été observées. Les lapins ayant reçu du fulvestrant n’ont pas réussi à maintenir leur grossesse. Des augmentations du poids placentaire et une perte de fœtus après l’implantation ont été observées. Il y avait une augmentation de l’incidence des variations fœtales chez les lapins (déplacement vers l’arrière de la ceinture pelvienne et de 27 vertèbres pré-sacrées).

Une étude de deux ans sur l’oncogénicité chez le rat (administration intramusculaire de Faslodex) a montré une incidence accrue de tumeurs ovariennes bénignes de la granulosa chez les rates à forte dose, 10 mg / rat / 15 jours et une incidence accrue de tumeurs testiculaires de Leydig chez les mâles. Au cours d’une étude de deux ans sur l’oncogénicité chez la souris (administration orale quotidienne), on a noté une incidence accrue de tumeurs stromales du cordon ovarien (bénignes et malignes) à des doses de 150 et 500 mg / kg / jour. Au niveau sans effet pour ces résultats, les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chez les rats, environ 1,5 fois les niveaux d’exposition humaine attendus chez les femelles et 0,8 fois chez les mâles, et chez les souris, environ 0,8 fois niveaux d’exposition chez les mâles et les femelles. L’induction de ces tumeurs est en accord avec les modifications de la rétroaction endocrinienne liées à la pharmacologie dans les taux de gonadotrophines provoquées par les antioestrogènes chez les animaux en cycle. Par conséquent, ces résultats ne sont pas considérés comme pertinents pour l’utilisation du fulvestrant chez les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé.

Évaluation des risques environnementaux (ERA)

Des études d’évaluation des risques environnementaux ont montré que le fulvestrant pouvait avoir des effets nocifs sur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Éthanol (96%)

L’alcool benzylique

Benzoate de benzyle

Huile de ricin raffinée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver et transporter au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Les excursions de température en dehors de 2 ° C-8 ° C devraient être limitées. Cela inclut d’éviter le stockage à des températures supérieures à 30 ° C et ne dépassant pas une période de 28 jours pendant laquelle la température moyenne de stockage du produit est inférieure à 25 ° C (mais supérieure à 2 ° C-8 ° C). Après les écarts de température, le produit doit être immédiatement remis dans les conditions de stockage recommandées (conserver et transporter au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C). Les excursions de température ont un effet cumulatif sur la qualité du produit et la période de 28 jours ne doit pas être dépassée pendant la durée de vie de Faslodex de 4 ans (voir section 6.3). L’exposition à des températures inférieures à 2 ° C n’endommagera pas le produit à condition qu’il ne soit pas stocké en dessous de – 20 ° C.

Conserver la seringue préremplie dans son emballage d’origine afin de la protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La présentation de la seringue préremplie comprend:

Une seringue préremplie en verre transparent de type 1 avec une tige de piston en polystyrène, munie d’une fermeture inviolable, contenant 5 ml de solution injectable Faslodex.

Une aiguille de sécurité (BD SafetyGlide) pour le raccordement au canon est également fournie.

Ou

Deux seringues préremplies en verre transparent de type 1 avec tige de piston en polystyrène, munies d’une fermeture inviolable, contenant chacune 5 ml de solution injectable Faslodex. Des aiguilles de sécurité (BD SafetyGlide) pour le raccordement à chaque canon sont également fournies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour l’administration

Administrer l’injection selon les directives locales pour effectuer des injections intramusculaires de grand volume.

REMARQUE: En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, la prudence s’impose lors de l’administration de Faslodex au site d’injection dorso-glutéal (voir rubrique 4.4).

Avertissement – Ne pas autoclaver l’aiguille de sécurité (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) avant utilisation. Les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille pendant l’utilisation et la mise au rebut.

Pour chacune des deux seringues:

• Retirez le corps de la seringue en verre du plateau et vérifiez qu’il n’est pas endommagé.

• Décollez l’emballage extérieur de l’aiguille de sécurité (SafetyGlide).

• Les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

• Tenez la seringue à la verticale sur la partie nervurée (C). De l’autre main, saisissez le capuchon (A) et inclinez-le avec précaution d’avant en arrière jusqu’à ce que le capuchon se déconnecte et puisse être retiré, ne tordez pas (voir Figure 1).

Figure 1

• Retirez le capuchon (A) en le tirant vers le haut. Pour maintenir la stérilité, ne touchez pas l’embout de la seringue (B) (voir Figure 2).

Figure 2

• Fixez l’aiguille de sécurité sur le Luer-Lok et tournez-la jusqu’à ce qu’elle soit bien en place (voir Figure 3).

• Vérifiez que l’aiguille est verrouillée sur le connecteur Luer avant de sortir du plan vertical.

• Tirer la protection directement de l’aiguille pour éviter d’endommager la pointe de l’aiguille.

• Transportez la seringue remplie jusqu’au point d’administration.

• Enlever la gaine de l’aiguille.

• Expulser l’excès de gaz de la seringue.

figure 3

• Administrer par voie intramusculaire lentement (1-2 minutes / injection) dans la fesse (zone fessière). Pour plus de commodité, la position de biseautage de l’aiguille est orientée vers le bras de levier (voir Figure 4).

Figure 4

• Après l’injection, appliquez immédiatement une course à un seul doigt sur le bras de levier assisté par activation pour activer le mécanisme de protection (voir Figure 5).

NOTE: Activer loin de soi et des autres. Écoutez le clic et confirmez visuellement que l’extrémité de l’aiguille est complètement couverte.

Figure 5

Disposition

Les seringues préremplies sont à usage unique seulement .

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales (voir rubrique 5.3).

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/03/269/001

EU / 1/03/269/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 10 mars 2004

Date du dernier renouvellement: 10 mars 2009

10. Date de révision du texte

21 mars 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.