Fareston 60mg comprimés


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1. Nom du médicament

Fareston 60 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 60 mg de torémifène (sous forme de citrate).

Excipient à effet connu

Un comprimé contient 28,5 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimé blanc, rond, plat, biseauté avec TO 60 d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement hormonal de première intention du cancer du sein métastatique hormono-dépendant chez les patients ménopausés.

Fareston n’est pas recommandé chez les patients présentant des tumeurs aux récepteurs œstrogéniques négatifs.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 60 mg par jour.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Le torémifène doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Fareston dans la population pédiatrique.

Méthode d’administration

Toremifene est administré par voie orale. Toremifene peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

– L’hyperplasie endométriale préexistante et l’insuffisance hépatique sévère sont des contre-indications dans l’utilisation à long terme du torémifène.

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Tant dans les investigations précliniques que chez l’homme, des modifications de l’électrophysiologie cardiaque ont été observées suite à l’exposition au torémifène, sous la forme d’un allongement de l’intervalle QT. Pour des raisons d’innocuité, le torémifène est donc contre-indiqué chez les patients présentant:

– Allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté

– Troubles électrolytiques, en particulier en cas d’hypokaliémie non corrigée

– Bradycardie cliniquement pertinente

– Insuffisance cardiaque cliniquement significative avec réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

– Antécédents d’arythmies symptomatiques.

Le torémifène ne doit pas être utilisé en même temps que d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT (voir également rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’examen gynécologique doit être effectué avant l’administration du traitement, en regardant de près l’anomalie préexistante de l’endomètre. Ensuite, l’examen gynécologique doit être répété au moins une fois par an. Les patients présentant un risque supplémentaire de cancer de l’endomètre, par exemple les patients souffrant d’hypertension ou de diabète, ayant un IMC élevé (> 30) ou des antécédents de traitement hormonal substitutif doivent être étroitement surveillés (voir également rubrique 4.8).

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été rapportées. Le nombre de globules rouges, de leucocytes ou de plaquettes doit être surveillé lors de l’utilisation de Fareston.

Des cas de lésions hépatiques, y compris l’élévation des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), l’hépatite et l’ictère ont été rapportés avec le torémifène. La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Le profil des lésions hépatiques était principalement hépatocellulaire.

Les patients ayant des antécédents de maladie thromboembolique sévère ne doivent généralement pas être traités par le torémifène (voir également rubrique 4.8).

Fareston a été montré pour prolonger l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme chez certains patients d’une manière liée à la dose. Les informations suivantes concernant l’allongement de l’intervalle QT revêtent une importance particulière (pour les contre-indications, voir rubrique 4.3).

Une étude clinique QT avec un design parallèle à 5 bras (placebo, 400 mg de moxifloxacine, 20 mg, 80 mg et 300 mg de torémifène) a été réalisée chez 250 patients masculins pour caractériser les effets du torémifène sur la durée de l’intervalle QTc. Les résultats de cette étude montrent un effet positif clair du torémifène dans le groupe à 80 mg avec des prolongations moyennes de 21 à 26 ms. En ce qui concerne le groupe de 20 mg, cet effet est également significatif, selon les directives de l’ICH, avec un intervalle de confiance supérieur de 10 à 12 ms. Ces résultats suggèrent fortement un effet dose-dépendant important. Comme les femmes ont tendance à avoir un intervalle QTc de base plus long que les hommes, elles peuvent être plus sensibles aux médicaments prolongeant l’intervalle QTc. Les patients âgés peuvent également être plus sensibles aux effets associés au médicament sur l’intervalle QT.

Fareston doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des conditions proarythmiques en cours (en particulier les patients âgés) tels que l’ischémie myocardique aiguë ou l’allongement de l’intervalle QT, car cela peut entraîner un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris Torsade de pointes). 4.3).

Si des signes ou des symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque surviennent pendant le traitement par Fareston, le traitement doit être arrêté et un ECG doit être effectué.

Si l’intervalle QTc est> 500 ms, Fareston ne doit pas être utilisé.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque non compensée ou une angine de poitrine sévère doivent être étroitement surveillés.

Une hypercalcémie peut survenir au début du traitement par le torémifène chez les patients présentant une métastase osseuse. Ces patients doivent donc être étroitement surveillés.

Il n’y a pas de données systématiques disponibles chez les patients atteints de diabète labile, chez les patients présentant un état de performance sévèrement altéré ou chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Fareston comprimés contiennent du lactose (28,5 mg / comprimé). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un effet additif sur l’allongement de l’intervalle QT entre Fareston et les médicaments et autres médicaments suivants susceptibles de prolonger l’intervalle QTc ne peut être exclu. Cela pourrait conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris la torsade de pointes. Par conséquent, la co-administration de Fareston avec l’un des médicaments suivants est contre-indiquée (voir également rubrique 4.3):

– antiarythmique de classe IA (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ou

– antiarythmique de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

– les neuroleptiques (par exemple les phénothiazines, le pimozide, le sertindole, l’halopéridol, le sultopride),

– certains agents antimicrobiens (moxifloxacine, érythromycine IV, pentamidine, antipaludéens en particulier l’halofantrine),

– certains antihistaminiques (terfénadine, astémizole, mizolastine),

– autres (cisapride, vincamine IV, bepridil, diphémanil).

Les médicaments qui diminuent l’excrétion rénale du calcium, par exemple les diurétiques thiazidiques, peuvent augmenter le risque d’hypercalcémie.

Les inducteurs enzymatiques, comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine, peuvent augmenter le taux de métabolisme du torémifène, réduisant ainsi la concentration à l’état d’équilibre dans le sérum. Dans de tels cas, il peut être nécessaire de doubler la dose quotidienne.

Il existe une interaction connue entre les anti-oestrogènes et les anticoagulants de type warfarine conduisant à une augmentation importante du temps de saignement. Par conséquent, l’utilisation concomitante de torémifène avec de tels médicaments devrait être évitée.

Théoriquement, le métabolisme du torémifène est inhibé par des médicaments connus pour inhiber le système enzymatique du CYP3A qui serait responsable de ses principales voies métaboliques. Des exemples de tels médicaments sont des imidazoles antifongiques (kétoconazole); d’autres agents antifongiques (itraconazole, voriconazole, posaconazole); les inhibiteurs de la protéase (ritonavir, nelfinavir), les macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine). L’utilisation concomitante de ces médicaments avec le torémifène doit être soigneusement considérée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates de l’utilisation de Fareston chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Fareston ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Chez les rats, une diminution du gain pondéral de la progéniture pendant l’allaitement a été observée.

Fareston ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Le torémifène est recommandé chez les patients ménopausés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Toremifene n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées de chaleur, les sueurs, les saignements utérins, les leucorrhées, la fatigue, les nausées, les éruptions cutanées, les démangeaisons, les vertiges et la dépression. Les réactions sont généralement légères et principalement dues à l’action hormonale du torémifène.

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe de système

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

cancer de l’endomètre

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, anémie et leucopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

perte d’appétit

Troubles psychiatriques

dépression

insomnie

Troubles du système nerveux

vertiges

mal de tête

Troubles oculaires

opacité cornéenne transitoire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles vasculaires

bouffées de chaleur

événements thromboemboliques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

nausées Vomissements

constipation

Troubles hépatobiliaires

augmentation des transaminases

jaunisse

hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

transpiration

éruption cutanée, démangeaisons

alopécie

Système reproducteur et troubles mammaires

saignement utérin leucorrhée

hypertrophie de l’endomètre

polypes de l’endomètre

hyperplasie de l’endomètre,

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

oedème de fatigue

augmentation de poids,

Les événements thromboemboliques comprennent la thrombose veineuse profonde, la thrombophlébite et l’embolie pulmonaire (voir également rubrique 4.4).

Le traitement par le torémifène a été associé à des modifications des taux d’enzymes hépatiques (augmentation des transaminases) et, dans de très rares cas, à des anomalies de la fonction hépatique plus sévères (jaunisse).

Quelques cas d’hypercalcémie ont été rapportés chez des patients présentant des métastases osseuses au début du traitement par le torémifène.

L’hypertrophie de l’endomètre peut se développer pendant le traitement en raison de l’effet estrogénique partiel du torémifène. Il existe un risque d’augmentation des changements endométriaux, y compris l’hyperplasie, les polypes et le cancer. Cela peut être dû au mécanisme sous-jacent / stimulation œstrogénique (voir également rubrique 4.4).

Fareston augmente l’intervalle QT en fonction de la dose (voir également rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des vertiges, des maux de tête et des vertiges ont été observés lors d’études de volontaires en bonne santé à la dose quotidienne de 680 mg. Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc lié à la dose de Fareston devrait également être pris en compte en cas de surdosage. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement est symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-oestrogènes, code ATC: L02BA02

Le torémifène est un dérivé de triphényléthylène non stéroïdien. Comme les autres membres de cette classe, par exemple le tamoxifène et le clomifène, le torémifène se lie aux récepteurs des œstrogènes et peut produire des effets œstrogéniques, anti-oestrogéniques ou les deux, selon la durée du traitement, les espèces animales, le sexe, l’organe cible et la variable sélectionnée. En général, cependant, les dérivés de triphényléthylène non stéroïdiens sont principalement anti-œstrogéniques chez le rat et l’homme et oestrogéniques chez la souris.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein après la ménopause, le traitement par le torémifène est associé à des réductions modestes du cholestérol sérique total et des lipoprotéines de basse densité (LDL).

Le torémifène se lie spécifiquement aux récepteurs des œstrogènes, en compétition avec l’œstradiol, et inhibe la stimulation de la synthèse de l’ADN et de la réplication cellulaire induite par les œstrogènes. Dans certains cancers expérimentaux et / ou utilisant des doses élevées, le torémifène présente des effets antitumoraux qui ne sont pas dépendants des œstrogènes.

L’effet antitumoral du torémifène dans le cancer du sein est principalement dû à l’effet anti-oestrogénique, bien que d’autres mécanismes (changements dans l’expression oncogène, sécrétion du facteur de croissance, induction de l’apoptose et influence sur la cinétique du cycle cellulaire) puissent également être impliqués. -effet tumoral.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le torémifène est facilement absorbé après administration orale. Les concentrations maximales dans le sérum sont obtenues dans les 3 heures (de 2 à 5 heures). La prise d’aliments n’a aucun effet sur l’ampleur de l’absorption mais peut retarder les concentrations maximales de 1,5 à 2 heures. Les changements dus à l’apport alimentaire ne sont pas cliniquement significatifs.

Distribution

La courbe de concentration sérique peut être décrite par une équation biexponentielle. La demi-vie de la première phase (de distribution) est de 4 heures (de 2 à 12 heures) et de la deuxième phase (d’élimination) de 5 (de 2 à 10 jours). Les paramètres de la disposition basale (CL et V) n’ont pas pu être estimés en raison de l’absence d’étude intraveineuse. Le torémifène se lie fortement (> 99,5%) aux protéines sériques, principalement à l’albumine. Le torémifène obéit à une cinétique linéaire du sérum à des doses quotidiennes orales comprises entre 11 et 680 mg. La concentration moyenne de torémifène à l’état d’équilibre est de 0,9 (plage 0,6 – 1,3) μg / ml à la dose recommandée de 60 mg par jour.

Biotransformation

Le torémifène est largement métabolisé. Dans le sérum humain, le principal métabolite est le N-déméthyltorémifène avec une demi-vie moyenne de 11 jours (de 4 à 20 jours). Ses concentrations à l’état d’équilibre sont environ deux fois supérieures à celles du composé d’origine. Il a une activité antitumorale anti-oestrogénique, quoique plus faible, que le composé d’origine.

Il est encore plus fortement lié aux protéines plasmatiques que le torémifène, la fraction liée aux protéines étant supérieure à 99,9%. Trois métabolites mineurs ont été détectés dans le sérum humain: le (désaminohydroxy) torémifène, le 4-hydroxytorémifène et le N, N-didéméthyltorémifène. Bien qu’ils aient des effets hormonaux théoriquement intéressants, leurs concentrations pendant le traitement au torémifène sont trop faibles pour avoir une importance biologique majeure.

Élimination

Le torémifène est principalement éliminé sous forme de métabolites dans les fèces. La circulation entéro-hépatique peut être attendue. Environ 10% de la dose administrée est éliminée par l’urine sous forme de métabolites. En raison de la lente élimination, les concentrations à l’état d’équilibre dans le sérum sont atteintes en 4 à 6 semaines.

Caractéristiques chez les patients

L’efficacité antitumorale clinique et les concentrations sériques n’ont pas de corrélation positive à la dose quotidienne recommandée de 60 mg.

Aucune information n’est disponible concernant le métabolisme polymorphe. Le complexe enzymatique, connu pour être responsable du métabolisme du torémifène chez l’homme, est une oxydase à fonction mixte hépatique dépendante du cytochrome P450. La principale voie métabolique, la N-déméthylation, est principalement médiée par le CYP3A.

Pharmacocinétique du torémifène ont été étudiés dans une étude ouverte avec quatre groupes parallèles de dix sujets: sujets normaux, patients avec facultés affaiblies (moyenne AST 57 U / L – moyenne ALT 76 U / L – moyenne gamma GT 329 U / L) ou fonction hépatique activée (moyenne AST 25 U / L – moyenne ALT 30 U / L – moyenne gamma GT 91 U / L – patients traités avec des antiépileptiques) et patients avec insuffisance rénale (créatinine: 176 μmol / L). Dans cette étude, la cinétique du torémifène chez les patients présentant une insuffisance rénale n’était pas significativement modifiée par rapport aux sujets normaux. L’élimination du torémifène et de ses métabolites a été significativement augmentée chez les patients ayant une fonction hépatique activée et a diminué chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité aiguë du torémifène est faible avec LD-50 chez les rats et les souris de plus de 2000 mg / kg. Dans des études de toxicité répétées, la cause de la mort chez le rat est la dilatation gastrique. Dans les études de toxicité aiguë et chronique, la plupart des résultats sont liés aux effets hormonaux du torémifène. Les autres résultats ne sont pas toxicologiquement significatifs. Le torémifène n’a pas montré de génotoxicité et n’a pas été trouvé cancérigène chez le rat. Chez les souris, les œstrogènes induisent des tumeurs ovariennes et testiculaires ainsi que des hyperostoses et des ostéosarcomes. Le torémifène a un effet œstrogénique spécifique à l’espèce chez la souris et provoque des tumeurs similaires. Ces résultats sont supposés avoir peu d’intérêt pour la sécurité chez l’homme, où le torémifène agit principalement comme un anti-œstrogène.

Des études non cliniques in vitro et in vivo ont mis en évidence le potentiel du torémifène et de son métabolite à prolonger la repolarisation cardiaque et ceci peut être attribué au blocage des canaux hERG.

In vivo , des concentrations plasmatiques élevées chez les singes ont provoqué un allongement de 24% du QTc, ce qui correspond aux résultats de l’essai QTc chez l’humain.

Il est également à noter que la Cmax observée chez les singes (1800 ng / ml) est double par rapport à la Cmax moyenne observée chez l’homme à une dose journalière de 60 mg.

Des études du potentiel d’action dans le cœur de lapin isolé ont montré que le torémifène induit des modifications électrophysiologiques cardiaques qui commencent à se développer à des concentrations environ 10 fois supérieures à la concentration plasmatique thérapeutique libre calculée chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon de maïs

Lactose monohydraté

Povidone

Glycolate d’amidon sodique

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Feuille de PVC verte et feuille d’aluminium sous blister dans une boîte en carton.

Emballages: 30 et 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/96/004/001

EU / 1/96/004/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14 février 1996/2 février 2006

10. Date de révision du texte

28 juin 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.