Ezetimibe 10 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Ezetimibe 10 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe.

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque comprimé contient 79,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés blancs et oblongs d’une longueur d’env. 8.10 mm et largeur env. 4,10 mm, uni des deux côtés.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie primaire

L’ézétimibe, co-administré avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase (statine), est indiqué comme traitement d’appoint chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée avec une statine seule.

L’ézétimibe en monothérapie est indiqué en traitement d’appoint chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) chez qui une statine est considérée comme inappropriée ou non tolérée.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

L’ézétimibe co-administré avec une statine est indiqué comme traitement d’appoint pour l’alimentation chez les patients atteints d’HFH. Les patients peuvent également recevoir des traitements d’appoint (p. Ex. Aphérèse des LDL).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le patient doit suivre un régime hypolipidémiant approprié et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par l’ézétimibe.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé d’ézétimibe à 10 mg par jour.

Lorsque l’ézétimibe est ajouté à une statine, la dose initiale habituelle indiquée pour cette statine particulière ou la dose de statine supérieure déjà établie doit être maintenue. Dans ce contexte, les instructions posologiques pour cette statine particulière doivent être consultées.

Co-administration avec des séquestrants de l’acide biliaire

La dose d’ézétimibe doit être administrée ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’un séquestrant des acides biliaires.

Utilisation chez les personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’initiation du traitement doit être effectuée sous surveillance d’un spécialiste.

Enfants et adolescents ≥ 6 ans: L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe chez les enfants âgés de 6 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles actuelles sont décrites dans les sections 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Lorsque l’ézétimibe est administré avec une statine, les instructions posologiques concernant la statine chez l’enfant doivent être consultées.

Enfants <6 ans: L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe chez les enfants de <6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitement par l’ézétimibe n’est pas recommandé chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (score de Child-Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child-Pugh> 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

La voie d’administration est orale. L’ézétimibe peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Lorsque l’ézétimibe est co-administré avec une statine, veuillez vous référer au RCP pour ce médicament particulier.

• Le traitement par l’ézétimibe co-administré avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.

• L’ézétimibe co-administré avec une statine est contre-indiqué chez les patients atteints d’une maladie hépatique évolutive ou d’élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque l’ézétimibe est co-administré avec une statine, veuillez vous référer au RCP pour ce médicament particulier.

Des enzymes hépatiques

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevant de l’ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives des transaminases (≥ 3 × la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées. Lorsque l’ézétimibe est co-administré avec une statine, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés au début du traitement et selon les recommandations de la statine (voir rubrique 4.8).

Dans l’essai international IMPrVE-IT, 18144 patients atteints de maladie coronarienne et d’antécédents d’ACS ont été randomisés pour recevoir l’ézétimibe / simvastatine 10/40 mg par jour (n = 9067) ou la simvastatine 40 mg par jour ( n = 9077). Au cours d’un suivi médian de 6,0 ans, l’incidence d’élévations consécutives des transaminases (≥3 LSN) était de 2,5% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 2,3% pour la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique contrôlée dans laquelle plus de 9000 patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe combinés à 20 mg de simvastatine par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) (période de suivi médiane de 4,9 ans), l’incidence d’élévations consécutives des transaminases (> 3 × LSN) était de 0,7% pour l’ézétimibe associé à la simvastatine et de 0,6% pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Muscle squelettique

Après la commercialisation de l’ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en concomitance avec l’ézétimibe. Cependant, la rhabdomyolyse a été très rarement rapportée avec l’ézétimibe en monothérapie et très rarement avec l’ajout de l’ézétimibe à d’autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si la myopathie est soupçonnée d’après les symptômes musculaires ou si elle est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (PCK)> 10 fois la LSN, l’ézétimibe, une statine et l’un de ces autres médicaments que le patient prend de façon concomitante doivent être immédiatement arrêtés. Tous les patients débutant un traitement par l’ézétimibe doivent être informés du risque de myopathie et doivent être informés rapidement de toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée (voir rubrique 4.8).

Dans IMPROVE-IT, 18 144 patients ayant une maladie coronarienne et des antécédents d’événements ACS ont été randomisés pour recevoir l’ézétimibe / simvastatine 10/40 mg par jour (n = 9067) ou la simvastatine 40 mg par jour (n = 9077). Au cours d’un suivi médian de 6,0 ans, l’incidence de myopathie était de 0,2% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 0,1% pour la simvastatine, où la myopathie était définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec CK ≥ 10 fois la LSN ou deux observations consécutives de CK ≥5 et <10 fois la LSN. L’incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 0,2% pour la simvastatine, où la rhabdomyolyse était définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec un CK ≥10 fois la LSN avec lésions rénales, ≥5 fois la LSN et <10 fois la LSN. à deux reprises consécutives avec des signes de lésion rénale ou de CK ≥ 10 000 UI / L sans signe de lésion rénale (voir rubrique 4.8).

Dans un essai clinique au cours duquel plus de 9000 patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe associé à 20 mg de simvastatine par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) (suivi médian de 4,9 ans), La myopathie / rhabdomyolyse était de 0,2% pour l’ézétimibe associé à la simvastatine et de 0,1% pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

En raison des effets inconnus de l’exposition accrue à l’ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de l’ézétimibe chez les patients âgés de 6 à 10 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale ou non hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique contrôlé par placebo de 12 semaines. Les effets de l’ézétimibe sur des périodes de traitement> 12 semaines n’ont pas été étudiés dans ce groupe d’âge (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

L’ézétimibe n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’efficacité et la tolérance de l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé chez des adolescents (stade II de Tanner ou plus) et chez des filles au moins un an après -menarche.

Dans cette étude contrôlée limitée, il n’y avait généralement aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescents, ou aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Cependant, les effets de l’ézétimibe sur une période de traitement> 33 semaines sur la croissance et la maturation sexuelle n’ont pas été étudiés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants de 10 à 17 ans.

L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L’efficacité à long terme du traitement par l’ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été étudiée.

Fibrates

L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe administré avec les fibrates n’ont pas été établies.

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient recevant de l’ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont recommandés et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ciclosporine

Des précautions doivent être prises lors de l’initiation de l’ézétimibe dans le cadre de la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant de l’ézétimibe et de la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

Anticoagulants

Si l’ézétimibe est ajouté à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique, ou fluindione, le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.5).

Excipient

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans les études précliniques, il a été démontré que l’ézétimibe n’induit pas d’enzymes métabolisant le cytochrome P450. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Dans les études d’interaction clinique, l’ézétimibe n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam pendant la coadministration. La cimétidine, co-administrée avec l’ézétimibe, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe.

Antiacides : L’administration concomitante d’antiacides a diminué le taux d’absorption de l’ézétimibe, mais n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de l’ézétimibe. Ce taux réduit d’absorption n’est pas considéré cliniquement significatif.

Colestyramine: L’administration concomitante de colestyramine a diminué la surface moyenne sous la courbe (ASC) de l’ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) d’environ 55%. La réduction incrémentielle du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) due à l’ajout de l’ézétimibe à la colestyramine peut être diminuée par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Fibrates: Chez les patients recevant du fénofibrate et de l’ézétimibe, les médecins doivent être conscients du risque possible de cholélithiase et de maladie de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient recevant de l’ézétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et ce traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.8).

L’administration concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a légèrement augmenté les concentrations totales d’ézétimibe (environ 1,5 fois et 1,7 fois respectivement).

La co-administration de l’ézétimibe avec d’autres fibrates n’a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter l’excrétion du cholestérol dans la bile, entraînant une lithiase biliaire. Dans des études chez l’animal, l’ézétimibe a parfois augmenté le cholestérol dans la bile de la vésicule biliaire, mais pas dans toutes les espèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogénique associé à l’utilisation thérapeutique de l’ézétimibe ne peut être exclu.

Statines: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lorsque l’ézétimibe était co-administré avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Ciclosporine : Dans une étude de huit patients transplantés post-rénaux avec une clairance de la créatinine> 50 ml / min sur une dose stable de ciclosporine, une seule dose de 10 mg d’ézétimibe a été multipliée par 3,4 (intervalle de 2,3 à 7,9) augmentation de l’ASC moyenne pour l’ézétimibe total par rapport à une population témoin saine, recevant l’ézétimibe seul, d’une autre étude (n = 17). Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale et ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine et de nombreux autres médicaments a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total par rapport aux témoins recevant l’ézétimibe seul. Dans une étude croisée sur deux périodes chez douze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15% de l’ASC de la ciclosporine (diminution de 10% à 51). % d’augmentation) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Une étude contrôlée sur l’effet de l’ézétimibe co-administré sur l’exposition à la ciclosporine chez les patients transplantés rénaux n’a pas été menée. Des précautions doivent être prises lors de l’initiation de l’ézétimibe dans le cadre de la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant de l’ézétimibe et de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants: L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et du temps de prothrombine dans une étude portant sur douze hommes adultes en bonne santé. Cependant, il y a eu des rapports post-commercialisation d’augmentation du rapport international normalisé (RIN) chez les patients qui avaient ajouté de l’ézétimibe à la warfarine ou à la fluindione. Si l’ézétimibe est ajouté à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique, ou fluindione, l’INR doit être surveillé de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique: Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’ézétimibe co-administré avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.3), veuillez vous référer au RCP pour cette statine particulière.

Grossesse:

L’ézétimibe ne doit être administré aux femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’ézétimibe pendant la grossesse. Des études chez l’animal sur l’utilisation de l’ézétimibe en monothérapie n’ont montré aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryofoetal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel:

L’ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Des études sur des rats ont montré que l’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l’ézétimibe est sécrété dans le lait maternel humain.

La fertilité:

Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur les effets de l’ézétimibe sur la fertilité humaine. L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été signalés.

4.8 Effets indésirables

Liste tabulée des effets indésirables (études cliniques et expérience post-commercialisation)

Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 112 semaines, l’ézétimibe 10 mg par jour a été administré seul chez 2396 patients, avec une statine chez 11 308 patients ou avec le fénofibrate chez 185 patients. Les réactions défavorables étaient habituellement légères et transitoires. L’incidence globale des effets secondaires était similaire entre l’ézétimibe et le placebo. De même, le taux d’abandon dû aux effets indésirables était comparable entre l’ézétimibe et le placebo.

Ezétimibe administré seul ou co-administré avec une statine:

Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par l’ézétimibe (N = 2396) et plus fréquemment que chez ceux recevant le placebo (N = 1159) ou chez les patients traités par l’ézétimibe co-administré avec une statine (N = 11308). que la statine administrée seule (N = 9361). Les réactions défavorables de post-marketing ont été dérivées des rapports contenant l’ézétimibe administré seul ou avec une statine.

Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Ezétimibe en monothérapie

Classe d’organe de système

Effets indésirables

La fréquence

Troubles du métabolisme et de la nutrition

diminution de l’appétit

Rare

Troubles vasculaires

chasse d’eau chaude; hypertension

Inconnu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

la toux

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

douleur abdominale; la diarrhée; flatulence

Commun

dyspepsie; la maladie de reflux gastro-oesophagien; la nausée

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie; spasmes musculaires; la douleur du cou

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fatigue

Commun

douleur thoracique, douleur

Rare

Enquêtes

ALT et / ou AST augmenté; CPK sanguin augmenté; la gamma-glutamyltransférase a augmenté; test de la fonction hépatique anormal

Rare

Réactions indésirables additionnelles avec l’ézétimibe co-administré avec une statine

Classe d’organe de système

Effets indésirables

La fréquence

Troubles du système nerveux

mal de tête

Commun

paresthésie

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

bouche sèche; gastrite

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

prurit, éruption cutanée, urticaire

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

myalgie

Commun

mal au dos; faiblesse musculaire; douleur aux extrémités

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie; oedème périphérique

Rare

Enquêtes

ALT et / ou AST augmenté

Commun

Expérience post-marketing (avec ou sans statine)

Classe d’organe de système

Effets indésirables

La fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

thrombocytopénie

Pas connu

Troubles du système immunitaire

hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées, l’urticaire, l’anaphylaxie et l’angio-œdème

Pas connu

Troubles psychiatriques

dépression

Pas connu

Troubles du système nerveux:

vertiges; paresthésie

Pas connu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

Pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

pancréatite; constipation

Pas connu

Troubles hépatobiliaires

hépatite; cholélithiase; cholécystite

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

érythème polymorphe

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

la myalgie; myopathie / rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4)

Pas connu

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

asthénie

Pas connu

Ezétimibe co-administré avec le fénofibrate:

Troubles gastro-intestinaux: douleur abdominale (commune).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités pendant 12 semaines et 576 patients pendant 1 an. Dans cette étude, 172 patients traités par l’ézétimibe et le fénofibrate ont complété 12 semaines de traitement, et 230 patients traités par l’ézétimibe et le fénofibrate (dont 109 ayant reçu l’ézétimibe seul pendant les 12 premières semaines) ont complété 1 an de traitement. Cette étude n’a pas été conçue pour comparer des groupes de traitement pour des événements peu fréquents. Les taux d’incidence (IC 95%) pour les élévations cliniquement importantes (> 3 × LSN, consécutives) dans les transaminases sériques étaient respectivement de 4,5% (1,9, 8,8) et de 2,7% (1,2, 5,4) pour le fénofibrate en monothérapie et l’ézétimibe avec le fénofibrate. , ajusté pour l’exposition au traitement. Les taux d’incidence correspondants pour la cholécystectomie étaient de 0,6% (0,0, 3,1) et 1,7% (0,6, 4,0) pour le fénofibrate en monothérapie et l’ézétimibe co-administré avec le fénofibrate, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique (6 à 17 ans)

Dans une étude portant sur des patients pédiatriques (6 à 10 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale hétérozygote (n = 138), des hausses d’ALT et / ou d’ASAT (≥ 3 × LSN consécutives) ont été observées chez 1,1% (1 patient) des patients traités par ézétimibe comparé à 0% dans le groupe placebo. Il n’y avait pas d’élévations de CPK (≥ 10 × LSN). Aucun cas de myopathie n’a été signalé.

Dans une autre étude portant sur des adolescents (de 10 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 248), des élévations d’ALT et / ou d’ASAT (≥ 3 × LSN, consécutives) ont été observées chez 3% (4 patients) de les patients ézétimibe / simvastatine comparés à 2% (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie; ces chiffres étaient respectivement de 2% (2 patients) et de 0% pour l’élévation de la CPK (≥ 10 × LSN). Aucun cas de myopathie n’a été signalé.

Ces essais n’étaient pas adaptés à la comparaison de réactions médicamenteuses indésirables rares.

Patients atteints de maladie coronarienne et antécédents d’événements ACS

Dans l’étude IMPROVE-IT, impliquant 18 144 patients traités par ézétimibe / simvastatine 10/40 mg (n = 9067, dont 6% ont été traités par ézétimibe / simvastatine 10/80 mg) ou par la simvastatine 40 mg (n = 9077; 27% étaient stimulés par la simvastatine 80 mg), les profils d’innocuité étaient similaires au cours d’une période de suivi médiane de 6,0 ans. Les taux d’abandon dus à des effets indésirables ont été de 10,6% chez les patients traités par ézétimibe / simvastatine et de 10,1% chez les patients traités par simvastatine. L’incidence de myopathie était de 0,2% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 0,1% pour la simvastatine, où la myopathie était définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec CK ≥ 10 fois LSN ou deux observations consécutives de CK ≥ 5 et <10 fois LSN. L’incidence de la rhabdomyolyse était de 0,1% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 0,2% pour la simvastatine, où la rhabdomyolyse était définie comme une faiblesse musculaire inexpliquée ou une douleur avec CK ≥ 10 fois la LSN avec lésions rénales, ≥ 5 fois la LSN et <10 fois la LSN à deux reprises consécutives avec des signes de lésion rénale ou de CK ≥ 10 000 UI / L sans signe de lésion rénale. L’incidence d’élévations consécutives des transaminases (≥ 3 X LSN) était de 2,5% pour l’ézétimibe / simvastatine et de 2,3% pour la simvastatine (voir rubrique 4.4.). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1% vs 3,5% des patients ayant reçu respectivement de l’ézétimibe / simvastatine et de la simvastatine. L’incidence des hospitalisations pour cholécystectomie était de 1,5% dans les deux groupes de traitement. Cancer (défini comme toute nouvelle tumeur maligne) a été diagnostiqué au cours de l’essai dans 9,4% contre 9,5%, respectivement.

Patients atteints de maladie rénale chronique

Dans l’étude de la protection du cœur et du rein (SHARP) (voir section 5.1), impliquant plus de 9000 patients traités par une association à dose fixe d’ézétimibe 10 mg avec 20 mg de simvastatine par jour (n = 4650) ou un placebo (n = 4620), les profils de sécurité étaient comparables au cours d’une période de suivi médiane de 4,9 ans. Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les abandons dus à des événements indésirables ont été enregistrés. Les taux d’abandon dus à des événements indésirables étaient comparables (10,4% chez les patients traités par ézétimibe associé à la simvastatine, 9,8% chez les patients traités par placebo). L’incidence de myopathie / rhabdomyolyse était de 0,2% chez les patients traités par l’ézétimibe associé à la simvastatine et de 0,1% chez les patients traités par placebo. Des élévations consécutives des transaminases (> 3 fois la LSN) sont survenues chez 0,7% des patients traités par ézétimibe associé à la simvastatine contre 0,6% des patients traités par placebo (voir rubrique 4.4). Dans cette étude, il n’y avait pas d’augmentation statistiquement significative de l’incidence des effets indésirables prédéfinis, notamment le cancer (9,4% pour l’ézétimibe associé à la simvastatine, 9,5% pour le placebo), l’hépatite, la cholécystectomie ou les complications des calculs biliaires ou pancréatites.

Valeurs de laboratoire

Dans les essais cliniques contrôlés en monothérapie, l’incidence d’élévations cliniquement importantes des transaminases sériques (ALAT et / ou AST ≥ 3 × LSN consécutives) était similaire entre l’ézétimibe (0,5%) et le placebo (0,3%). Dans les essais de co-administration, l’incidence était de 1,3% chez les patients traités par l’ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces élévations étaient généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et sont revenues à la valeur initiale après l’arrêt du traitement ou la poursuite du traitement (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, la CPK> 10 × LSN a été rapportée chez 4 patients sur 1 674 (0,2%) traités par ézétimibe seul vs 1 sur 786 (0,1%) patients sous placebo et chez 1 patient sur 917 (0,1%) co-administré avec ézétimibe et une statine contre 4 sur 929 (0,4%) patients ayant reçu une statine seule. Il n’y avait pas d’excès de myopathie ou de rhabdomyolyse associé à l’ézétimibe par rapport au groupe contrôle concerné (placebo ou statine seule) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, l’administration d’ézétimibe, 50 mg / jour, à 15 sujets en bonne santé pendant 14 jours, ou 40 mg / jour à 18 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire pendant 56 jours, était généralement bien tolérée. Chez les animaux, aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg / kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg / kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage avec l’ézétimibe ont été rapportés; la plupart n’ont pas été associés à des expériences défavorables. Les expériences défavorables rapportées n’ont pas été sérieuses. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents modifiant les lipides, code ATC: C10A X09

Mécanisme d’action

L’ézétimibe fait partie d’une nouvelle classe de composés hypolipidémiants qui inhibent sélectivement l’absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux apparentés. L’ézétimibe est actif par voie orale et possède un mécanisme d’action qui diffère des autres classes de composés réduisant le cholestérol (par exemple les statines, les séquestrants des acides biliaires [résines], les dérivés de l’acide fibrique et les stanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise à la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une diminution de l’apport de cholestérol intestinal au foie; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et, ensemble, ces mécanismes distincts permettent une réduction complémentaire du cholestérol. Dans une étude clinique de 2 semaines chez 18 patients hypercholestérolémiques, l’ézétimibe a inhibé l’absorption intestinale du cholestérol de 54%, comparativement au placebo.

Effets pharmacodynamiques

Une série d’études précliniques a été réalisée pour déterminer la sélectivité de l’ézétimibe pour inhiber l’absorption du cholestérol. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [ 14 C] -cholestérol sans effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylœstradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C total et de C-LDL et inversement avec le taux de C-HDL.

Efficacité clinique et sécurité

Dans des études cliniques contrôlées, l’ézétimibe administré en monothérapie ou en association avec une statine a réduit significativement le cholestérol total (C total), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), l’apolipoprotéine B (Apo B) et les triglycérides (TG). augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les patients atteints d’hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 8 semaines, 769 patients atteints d’hypercholestérolémie recevaient déjà une monothérapie par statine et non à l’objectif du LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 à 4,1 mmol / l [100 à 160 mg / dl], selon les caractéristiques de base) ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe ou un placebo en plus de leur traitement par statine en cours.

Parmi les patients traités par statines qui ne se situaient pas au niveau de LDL-C au départ (~ 82%), significativement plus de patients atteints d’ézétimibe atteignaient leur objectif LDL-C au moment de l’étude que de 72% et 19%. Les réductions correspondantes de LDL-C étaient significativement différentes (25% et 4% pour l’ézétimibe versus placebo, respectivement). De plus, l’ézétimibe, ajouté au traitement continu aux statines, a significativement diminué le taux de C total, d’Apo B, de TG et de HDL-C augmenté, comparativement au placebo. L’ézétimibe ou le placebo ajouté à la thérapie par les statines a réduit la protéine C réactive médiane de 10% ou de 0% par rapport au départ, respectivement.

Dans deux études à double insu randomisées contre placebo de 12 semaines menées chez 1 719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire, l’ézétimibe 10 mg a abaissé significativement le C total (13%), le LDL-C (19%) et l’Apo B (14%). , et TG (8%) et augmenté HDL-C (3%) par rapport au placebo. De plus, l’ézétimibe n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, aucun effet sur le temps de prothrombine et, comme d’autres hypolipidémiants, n’a pas nui à la production d’hormones stéroïdes corticosurrénales.

Dans une étude clinique multicentrique, à double insu et contrôlée (ENHANCE), 720 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d’ézétimibe en association avec 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) années. L’objectif principal de l’étude était d’étudier l’effet de l’association médicamenteuse ézétimibe / simvastatine sur l’épaisseur de l’intima-média de l’artère carotide (IMT) par rapport à la monothérapie simvastatine. L’impact de ce marqueur de substitution sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’est toujours pas démontré.

Le critère d’évaluation principal, soit le changement de l’IMT moyen des six segments carotidiens, ne différait pas significativement (p = 0,29) entre les deux groupes de traitement, tel que mesuré par échographie en mode B. Avec l’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg ou la simvastatine 80 mg seule, l’épaississement intima-médial a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm sur la durée de 2 ans de l’étude (carotides moyens IMT de 0,68 mm et 0,69 mm respectivement).

L’ézétimibe à 10 mg en association avec la simvastatine à 80 mg a significativement réduit le taux de C-LDL, de C total, d’Apo B et de TG de façon significative par rapport à la simvastatine à 80 mg. Le pourcentage d’augmentation de HDL-C était similaire pour les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés pour l’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 80 mg étaient en accord avec son profil d’innocuité connu.

Population pédiatrique

Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée, 138 patients (59 garçons et 79 filles) âgés de 6 à 10 ans (âge moyen 8,3 ans) présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale ou non familiale (HeFH) avec des taux de base de LDL-C entre 3,74 et 9,92 mmol / l ont été randomisés en 10 mg d’ézétimibe ou en placebo pendant 12 semaines.

À la semaine 12, l’ézétimibe a réduit significativement le C total (-21% contre 0%), le C-LDL (-28% contre -1%), l’Apo-B (-22% contre -1%) et le -HDL-C (-26% vs 0%) par rapport au placebo. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour TG et HDL-C (-6% vs +8% et +2% vs +1%, respectivement).

Dans une étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée, 142 garçons (stade Tanner II et supérieur) et 106 filles postménarchal, âgées de 10 à 17 ans (âge moyen 14,2 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) avec des taux de base de LDL-C entre 4,1 et 10,4 mmol / l ont été randomisés soit en association avec simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou simvastatine (10, 20 ou 40 mg) administrée seule pendant 6 semaines, ézétimibe et 40 mg de simvastatine administrés en concomitance avec l’ézétimibe 10 mg. ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes, et de l’ézétimibe et de la simvastatine co-administrés en mode ouvert (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite.

À la semaine 6, l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine (toutes les doses) a significativement réduit le C total (38% vs 26%), le C-LDL (49% vs 34%), l’Apo B (39% vs 27%) et -HDL-C (47% vs 33%) par rapport à la simvastatine (toutes les doses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaient similaires pour TG et HDL-C (-17% vs -12% et +7% vs +6%, respectivement). À la semaine 33, les résultats étaient comparables à ceux de la semaine 6 et significativement plus de patients recevant l’ézétimibe et 40 mg de simvastatine (62%) atteignaient l’objectif idéal du PAA du NCEP (<2,8 mmol / L [110 mg / dL]) à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25%). À la semaine 53, la fin de l’extension en ouvert, les effets sur les paramètres lipidiques ont été maintenus.

L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants de 10 à 17 ans. L’innocuité et l’efficacité de l’ézétimibe co-administré avec la simvastatine n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques de moins de 10 ans.

L’efficacité à long terme du traitement par l’ézétimibe chez les patients de moins de 17 ans afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été étudiée.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans la maladie rénale chronique (CKD)

L’étude de la protection du cœur et du rein (SHARP) était une étude multinationale, randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle menée auprès de 9438 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, dont un tiers sous dialyse au départ. Un total de 4650 patients ont été assignés à une association à dose fixe d’ézétimibe 10 mg avec simvastatine 20 mg et 4620 au placebo, et suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans. Les patients avaient un âge moyen de 62 ans et 63% d’hommes, 72% de Caucasiens, 23% de diabétiques et, pour ceux qui ne sont pas dialysés, le taux moyen de filtration glomérulaire estimé (DFGe) était de 26,5 ml / min / 1,73 m2. Il n’y avait pas de critères d’entrée des lipides. Le LDL-C moyen à l’inclusion était de 108 mg / dL. Après un an, y compris les patients ne prenant plus de médicament à l’étude, le taux de C-LDL a été réduit de 26% par rapport au placebo par la simvastatine 20 mg seule et 38% par l’ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 20 mg.

La comparaison primaire spécifiée au protocole SHARP était une analyse en intention de traiter des «événements vasculaires majeurs» (MVE), définie comme un IM non mortel ou une mort cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou toute autre procédure de revascularisation) chez les patients initialement randomisés en Ezétimibe groupes simvastatine (n = 4193) ou placebo (n = 4191). Les analyses secondaires comprenaient le même composite analysé pour l’ensemble de la cohorte randomisée (à l’inclusion ou à l’année 1), l’ézétimibe associé à la simvastatine (n = 4650) ou au placebo (n = 4620) ainsi que les composants de ce composite.

L’analyse primaire a montré que l’ézétimibe associé à la simvastatine réduisait significativement le risque d’événements vasculaires majeurs (749 patients avec un placebo dans le groupe placebo versus 639 dans l’ézétimibe associé au groupe simvastatine) avec une réduction du risque relatif de 16% (p = 0,001 ).

Néanmoins, cette conception de l’étude n’a pas permis une contribution séparée de l’ézétimibe monocomposant à l’efficacité pour réduire de manière significative le risque d’événements vasculaires majeurs chez les patients atteints de MRC.

Les composants individuels du MVE chez tous les patients randomisés sont présentés dans le tableau 2. L’ézétimibe associé à la simvastatine réduit significativement le risque d’AVC et de revascularisation, avec des différences numériques non significatives favorisant l’ézétimibe combiné à la simvastatine pour l’IM non mortel et la mort cardiaque.

Tableau 2

Événements vasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés dans SHARP a

Résultat

Ezétimibe 10 mg associé à la simvastatine 20 mg

(N = 4650)

Placebo

(N = 4620)

Rapport de risque

(IC à 95%)

Valeur P

Événements vasculaires majeurs

701 (15,1%)

814 (17,6%)

0,85 (0,77-0,94)

0,001

MI non mortel

134 (2,9%)

159 (3,4%)

0,84 (0,66-1,05)

0,12

Mort cardiaque

253 (5,4%)

272 (5,9%)

0,93 (0,78-1,10)

0,38

Tout accident vasculaire cérébral

171 (3,7%)

210 (4,5%)

0,81 (0,66-0,99)

0,038

AVC non hémorragique

131 (2,8%)

174 (3,8%)

0,75 (0,60-0,94)

0,011

AVC hémorragique

45 (1,0%)

37 (0,8%)

1,21 (0,78-1,86)

0,40

Toute revascularisation

284 (6,1%)

352 (7,6%)

0,79 (0,68-0,93)

0,004

Événements athérosclérotiques majeurs (MAE) b

526 (11,3%)

619 (13,4%)

0,83 (0,74-0,94)

0,002

Une analyse en intention de traiter tous les patients SHARP randomisés en ézétimibe combiné à la simvstatine ou au placebo, soit au début de l’année, soit à l’année 1.

b MAE; défini comme le composé de l’infarctus du myocarde non mortel, de la mort coronaire, de l’accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de toute revascularisation

La réduction absolue du cholestérol LDL obtenue avec l’ézétimibe associé à la simvastatine était plus faible chez les patients avec un taux de C-LDL inférieur (<2,5 mmol / l) et chez les patients sous dialyse au départ que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondantes dans ces deux groupes. ont été atténués.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH)

Une étude à double insu, randomisée et de 12 semaines a inclus 50 patients avec un diagnostic clinique et / ou génotypique de HoFH, qui recevaient de l’atorvastatine ou de la simvastatine (40 mg) avec ou sans aphérèse concomitante des LDL. L’ézétimibe administré en concomitance avec l’atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a significativement réduit le C-LDL de 15% comparativement à l’augmentation de la dose de simvastatine ou d’atorvastatine en monothérapie de 40 à 80 mg.

Sténose aortique

L’étude Simvastatine et ézétimibe pour le traitement de la sténose aortique (SEAS) était une étude multicentrique, à double insu, contrôlée contre placebo, d’une durée médiane de 4,4 ans réalisée chez 1873 patients atteints de sténose aortique asymptomatique (AS), documentée par Doppler mesure de la vitesse de crête aortique mesurée dans la plage de 2,5 à 4,0 m / s. Seuls les patients considérés comme n’ayant pas besoin d’un traitement par statine pour réduire le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ont été inclus. Les patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir un placebo ou 10 mg d’ézétimibe et 40 mg de simvastatine par jour.

Le critère d’évaluation principal était le composite d’événements cardiovasculaires majeurs (MCE): mort cardiovasculaire, chirurgie de remplacement valvulaire aortique, insuffisance cardiaque congestive (ICC) suite à la progression de la SA, infarctus du myocarde non fatal, pontage aortocoronarien (pontage aorto-coronarien). ), l’intervention coronarienne percutanée (ICP), l’hospitalisation pour angor instable et l’AVC non hémorragique. Les critères d’évaluation secondaires clés étaient des composites de sous-ensembles des catégories d’événements du critère d’évaluation principal.

Comparativement au placebo, l’ézétimibe / simvastatine 10/40 mg n’a pas significativement réduit le risque de MCE. Le résultat principal est survenu chez 333 patients (35,3%) du groupe ézétimibe / simvastatine et chez 355 patients (38,2%) du groupe placebo (hazard ratio dans le groupe ézétimibe / simvastatine, 0,96, intervalle de confiance à 95%, 0,83 à 1,12; p = 0,59). Le remplacement valvulaire aortique a été réalisé chez 267 patients (28,3%) du groupe ézétimibe / simvastatine et chez 278 patients (29,9%) du groupe placebo (hazard ratio: 1,00; IC 95%: 0,84-1,18; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe / simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) (rapport de risque, 0,78; IC 95%, 0,63 à 0,97, p = 0,02), principalement à cause du un plus petit nombre de patients qui ont subi un pontage aorto-coronarien.

Le cancer s’est produit plus fréquemment dans le groupe ézétimibe / simvastatine (105 contre 70, p = 0,01). La pertinence clinique de cette observation est incertaine car dans le plus grand essai SHARP, le nombre total de patients avec un cancer incident (438 dans le groupe ézétimibe / simvastatine versus 439 placebo) ne différait pas et donc la découverte de l’essai SEAS n’a pas pu être confirmée par TRANCHANT.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C max ) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l’ézétimibe-glucuronide et de 4 à 12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut être déterminée car le composé est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux appropriés pour l’injection.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en matières grasses ou non gras) n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe à 10 mg. L’ézétimibe peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution : L’ézétimibe et l’ézétimibe-glucuronide sont liés respectivement à 99,7% et 88 à 92% aux protéines plasmatiques humaines.

Biotransformation: L’ ézétimibe est métabolisé principalement dans l’intestin grêle et le foie par conjugaison glucuronide (réaction de phase II) avec excrétion biliaire subséquente. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glucuronide sont les principaux composés dérivés du médicament détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du total des médicaments dans le plasma. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glucuronide sont tous les deux lentement éliminés du plasma avec des signes de recyclage entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe-glucuronide est d’environ 22 heures.

Elimination: Après l’administration orale de 14 C-ézétimibe (20 mg) à des sujets humains, l’ézétimibe total représentait environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement, sur une période de collecte de 10 jours. Après 48 heures, il n’y avait pas de niveaux détectables de radioactivité dans le plasma.

Populations particulières:

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’ézétimibe est similaire chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique <6 ans ne sont pas disponibles. L’expérience clinique chez les patients pédiatriques et adolescents inclut les patients avec HoFH ou HeFH.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les jeunes (18 à 45 ans). La réduction du C-LDL et le profil de tolérance sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l’ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASC moyenne de l’ézétimibe total a augmenté d’environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Dans une étude à doses multiples de 14 jours (10 mg par jour) chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), l’ASC moyenne de l’ézétimibe total a été multipliée par environ 4 par jour. aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. En raison des effets inconnus de l’augmentation de l’exposition à l’ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh> 9), l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d’ézétimibe chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 8, CrCl moyenne ≤ 30 ml / min / 1,73 m 2 ), l’ASC moyenne de l’ézétimibe total a augmenté d’environ 1,5 fois par rapport aux sujets sains (n = 9). Ce résultat n’est pas considéré cliniquement significatif. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.

Un autre patient de cette étude (greffe post-rénale et recevant plusieurs médicaments, y compris la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l’ézétimibe total.

Le genre

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (environ 20%) chez les femmes que chez les hommes. La réduction du C-LDL et le profil d’innocuité sont comparables chez les hommes et les femmes traités par l’ézétimibe. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études animales sur la toxicité chronique de l’ézétimibe n’ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez les chiens traités pendant quatre semaines par l’ézétimibe (≥ 0,03 mg / kg / jour), la concentration de cholestérol dans la bile kystique a été augmentée d’un facteur de 2,5 à 3,5. Cependant, dans une étude d’un an sur des chiens ayant reçu des doses allant jusqu’à 300 mg / kg / jour, aucune incidence accrue de cholélithiase ou d’autres effets hépatobiliaires n’a été observée. La signification de ces données pour les humains n’est pas connue. Un risque lithogénique associé à l’utilisation thérapeutique de l’ézétimibe ne peut être exclu.

Dans les études de co-administration avec l’ézétimibe et les statines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceux généralement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés pendant le traitement par les statines seules. Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans le traitement de co-administration. Aucune interaction de ce type n’a eu lieu dans les études cliniques. Des myopathies ne se sont produites chez des rats qu’après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique humaine (environ 20 fois l’ASC pour les statines et 500 à 2 000 fois l’ASC pour les métabolites actifs).

Dans une série d’essais in vivo et in vitro , l’ézétimibe, administré seul ou en association avec des statines, ne présentait aucun potentiel génotoxique. Les tests de cancérogénicité à long terme sur l’ézétimibe étaient négatifs.

L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles, ni n’a été trouvé tératogène chez les rats ou les lapins, ni n’a affecté le développement prénatal ou postnatal. L’ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez des rates et des lapines gravides recevant des doses multiples de 1 000 mg / kg / jour. La co-administration de l’ézétimibe et des statines n’était pas tératogène chez le rat. Chez les lapines gravides, un petit nombre de déformations squelettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées, nombre réduit de vertèbres caudales) ont été observées. La co-administration de l’ézétimibe avec la lovastatine a entraîné des effets embryolétaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Sulfate de lauryle sodique

Povidone K-30

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PVC / Aclar / feuille de PVC / / Al feuille de boursouflure, boîte de pliage de papier

Conditionnements: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Trading sous: Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0791

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12/12/2016

10. Date de révision du texte

07/11/2017