Exemestane 25 mg comprimés enrobés


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1. Nom du médicament

Exemestane 25 mg comprimés enrobés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé enrobé contient 25 mg d’exémestane.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé enrobé contient 31,63 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé enrobé

Comprimés enrobés blancs à blanc cassé, ronds, biconvexes.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’exémestane est indiqué pour le traitement adjuvant des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce invasif à récepteurs d’œstrogènes positifs (EBC), après 2 à 3 ans de traitement adjuvant initial au tamoxifène.

L’exémestane est indiqué pour le traitement du cancer du sein avancé chez les femmes atteintes d’un état postménopausique naturel ou induit dont la maladie a progressé après un traitement anti-oestrogénique. L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients ayant un statut négatif de récepteur d’oestrogène.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Patients adultes et âgés

La dose recommandée d’Exémestane est d’un comprimé de 25 mg une fois par jour, de préférence après un repas.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce, le traitement par Exemestane doit être poursuivi jusqu’à l’achèvement de cinq années d’hormonothérapie adjuvante séquentielle combinée (tamoxifène suivie d’Exémestane) ou plus tôt si une récidive tumorale survient.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, le traitement par Exemestane doit être poursuivi jusqu’à ce que la progression de la tumeur soit évidente.

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Non recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Méthode d’administration

Les comprimés enrobés d’Exémestane à 25 mg sont à usage oral.

4.3 Contre-indications

Les comprimés d’exémestane sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients (énumérés à la rubrique 6.1), chez les femmes préménopausées et chez les femmes enceintes ou allaitantes.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’exémestane ne doit pas être administré aux femmes ayant un statut endocrinien pré-ménopausique. Par conséquent, chaque fois que cela est cliniquement approprié, le statut post-ménopausique doit être vérifié par l’évaluation des taux de LH, de FSH et d’œstradiol.

L’exémestane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Les comprimés d’Exémestane contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase.

L’exémestane est un puissant agent abaissant les œstrogènes, et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du taux de fractures ont été observées après l’administration (voir rubrique 5.1). Au début du traitement adjuvant par Exemestane, les femmes souffrant d’ostéoporose ou présentant un risque d’ostéoporose doivent subir une évaluation de base de la santé minérale osseuse, basée sur les lignes directrices et la pratique cliniques actuelles. Les patients atteints d’une maladie avancée devraient faire évaluer leur densité minérale osseuse au cas par cas. Bien qu’il n’existe pas de données suffisantes pour montrer les effets du traitement sur la perte de densité minérale osseuse causée par Exemestane, les patients traités par Exemestane doivent être surveillés attentivement et un traitement ou une prophylaxie de l’ostéoporose doit être instauré chez les patients à risque.

L’évaluation systématique de 25 niveaux de vitamine D hydroxy avant le début du traitement par un inhibiteur de l’aromatase devrait être envisagée, en raison de la prévalence élevée de déficience sévère chez les femmes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce. Les femmes ayant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.

Les athlètes doivent être conscients que ce médicament peut provoquer une réaction positive aux tests «antidopage».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études in vitro ont montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 et les aldokétoréductases (voir rubrique 5.2) et n’inhibe aucune des isoenzymes majeures du CYP. Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’inhibition spécifique du CYP3A4 par le kétoconazole n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’exémestane.

Dans une étude d’interaction avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP450, à une dose de 600 mg par jour et une dose unique d’exémestane à 25 mg, l’ASC de l’exémestane a été réduite de 54% et la C max de 41%. Puisque la pertinence clinique de cette interaction n’a pas été évaluée, l’administration concomitante de médicaments tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (p. Ex. Phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de plantes contenant Hypericum perforatum (millepertuis) connues pour induire le CYP3A4 peut réduire l’efficacité des médicaments. Exémestane.

L’exémestane doit être utilisé avec précaution avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et présentant une fenêtre thérapeutique étroite. Il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation concomitante d’Exemestane avec d’autres médicaments anticancéreux.

L’exémestane ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des œstrogènes car ceux-ci annuleraient son action pharmacologique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible avec Exemestane. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’exémestane est donc contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’exémestane est excrété dans le lait maternel. L’exémestane ne doit pas être administré à une femme qui allaite.

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

Le médecin doit discuter de la nécessité d’une contraception adéquate avec les femmes qui peuvent devenir enceintes, y compris les femmes qui sont en périménopause ou qui sont récemment devenues ménopausées, jusqu’à ce que leur statut postménopausique soit pleinement établi (voir sections 4.3 et 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La somnolence, la somnolence, l’asthénie et le vertige ont été annoncés avec l’utilisation du médicament. Les patients doivent être informés que, si ces événements se produisent, leurs capacités physiques et / ou mentales requises pour l’utilisation de machines ou la conduite d’une voiture peuvent être altérées.

4.8 Effets indésirables

L’exémestane a généralement été bien toléré dans toutes les études cliniques menées avec l’exémestane à une dose standard de 25 mg / jour, et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux de retrait dû aux effets indésirables était de 7,4% chez les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce recevant un traitement adjuvant à l’exémestane après un traitement adjuvant initial au tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les bouffées de chaleur (22%), l’arthralgie (18%) et la fatigue (16%).

Le taux de retrait dû à des événements indésirables était de 2,8% dans l’ensemble de la population de patients atteints d’un cancer du sein avancé. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les bouffées de chaleur (14%) et les nausées (12%).

La plupart des réactions défavorables peuvent être attribuées aux conséquences pharmacologiques normales de la privation d’oestrogène (par exemple bouffées de chaleur).

Les effets indésirables rapportés par les études cliniques et l’expérience post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Leucopénie (**)

Commun:

Thrombocytopénie (**)

Pas connu:

La numération lymphocytaire a diminué (**)

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Anorexie

Troubles psychiatriques

Très commun:

Dépression, insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête, vertiges

Commun:

Syndrome du canal carpien, paresthésie

Rare:

Somnolence

Troubles vasculaires

Très commun:

Bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Douleurs abdominales, nausées

Commun:

Vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Très commun:

L’enzyme hépatique a augmenté, la bilirubine sanguine a augmenté ) , la phosphatase alcaline du sang a augmenté

Rare:

Hépatite (†) , hépatite cholestatique (†)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Transpiration accrue

Commun:

Éruption cutanée, alopécie, uticaire, prurit

Rare:

Pustulose exanthématique aiguë généralisée (†)

Troubles musculo-squelettiques et osseux

Très commun:

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques (*)

Commun:

Ostéoporose, fracture

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Douleur, fatigue

Commun:

Oedème périphérique, asthénie

(*) Comprend: l’arthralgie, et moins fréquemment la douleur aux extrémités, l’arthrose, le mal de dos, l’arthrite, la myalgie et la raideur articulaire

(**) Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, une thrombocytopénie et une leucopénie ont été rarement rapportées. Une diminution occasionnelle des lymphocytes a été observée chez environ 20% des patients recevant Exemestane, en particulier chez les patients présentant une lymphopénie préexistante; Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patients n’ont pas changé de façon significative avec le temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n’a été observée. Ces effets n’ont pas été observés chez les patients traités dans des études précoces sur le cancer du sein.

(†) Fréquence calculée par règle de 3 / X

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et maladies pré-spécifiés dans l’étude sur le cancer du sein précoce (IES), indépendamment de la causalité, rapportée chez les patients recevant un traitement expérimental et jusqu’à 30 jours après l’arrêt du traitement.

Événements indésirables et maladies

Exémestane (N = 2 249)

Tamoxifène (N = 2 279)

Bouffées de chaleur

491 (21,8%)

457 (20,1%)

Fatigue

367 (16,3%)

344 (15,1%)

Mal de tête

305 (13,6%)

255 (11,2%)

Insomnie

290 (12,9%)

204 (9,0%)

Transpiration augmentée

270 (12,0%)

242 (10,6%)

Gynécologique

235 (10,5%)

340 (14,9%)

Vertiges

224 (10,0%)

200 (8,8%)

La nausée

200 (8,9%)

208 (9,1%)

Ostéoporose

116 (5,2%)

66 (2,9%)

Hémorragie vaginale

90 (4,0%)

121 (5,3%)

Autre cancer primaire

84 (3,6%)

125 (5,3%)

Vomissement

50 (2,2%)

54 (2,4%)

Perturbation visuelle

45 (2,0%)

53 (2,3%)

Thromboembolie

16 (0,7%)

42 (1,8%)

Fracture ostéoporotique

14 (0,6%)

12 (0,5%)

Infarctus du myocarde

13 (0,6%)

4 (0,2%)

Dans l’étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques dans les bras de traitement à l’exémestane et au tamoxifène était de 4,5% contre 4,2%, respectivement. Aucune différence significative n’a été notée pour un événement cardiovasculaire particulier, y compris l’hypertension (9,9% contre 8,4%), l’infarctus du myocarde (0,6% contre 0,2%) et l’insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,7%).

Dans l’étude IES, l’exémestane était associé à une plus grande incidence d’hypercholestérolémie que le tamoxifène (3,7% contre 2,1%).

Dans une autre étude randomisée en double aveugle chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein précoce à faible risque traitées par l’exémestane (N = 73) ou un placebo (N = 73) pendant 24 mois, l’exémestane a été associé à une réduction moyenne moyenne de 7-9%. HDL-cholestérol plasmatique, contre une augmentation de 1% sur le placebo. Il y avait aussi une réduction de 5-6% de l’apolipoprotéine A1 dans le groupe exémestane contre 0-2% pour le placebo. L’effet sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, cholestérol LDL, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine-a) était très similaire dans les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces résultats n’est pas claire.

Dans l’étude IES, un ulcère gastrique a été observé à une fréquence plus élevée dans le bras exémestane par rapport au tamoxifène (0,7% versus <0,1%). La majorité des patients sous exémestane présentant un ulcère gastrique ont reçu un traitement concomitant avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et / ou des antécédents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté dans le cadre du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des essais cliniques ont été menés avec de l’exémestane administré jusqu’à 800 mg en une seule dose à des volontaires femmes en bonne santé et jusqu’à 600 mg par jour à des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d’exémestane qui pourrait entraîner des symptômes potentiellement mortels n’est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après des doses orales uniques équivalant respectivement à 2 000 et 4 000 fois la dose recommandée chez l’humain, exprimée en mg / m 2 .

Il n’y a pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des soins de soutien généraux, y compris une surveillance fréquente des signes vitaux et une observation attentive du patient, sont indiqués.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagoniste hormonal et agents apparentés, inhibiteurs enzymatiques

Code ATC: L02BG06

L’exémestane est un inhibiteur de l’aromatase stéroïdien irréversible, structurellement apparenté au substrat naturel androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement à partir de la conversion des androgènes en œstrogènes par l’intermédiaire de l’enzyme aromatase dans les tissus périphériques. La privation d’œstrogène par l’inhibition de l’aromatase est un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l’exémestane par voie orale a significativement réduit les concentrations sériques d’œstrogènes à partir d’une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90%) avec une dose de 10-25 mg. Chez les patientes postménopausées atteintes d’un cancer du sein et traitées par la dose quotidienne de 25 mg, l’aromatisation du corps entier a été réduite de 98%.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou œstrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement à fortes doses. Dans des essais de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n’a eu aucun effet détectable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l’aldostérone, mesuré avant ou après la provocation par ACTH, démontrant ainsi sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la voie stéroïdogène.

Les remplacements de glucocorticoïdes ou de minéralocorticoïdes ne sont donc pas nécessaires. Une légère augmentation dose-dépendante des taux de LH et de FSH sériques a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d’un retour au niveau de l’hypophyse dû à la réduction des taux d’œstrogènes qui stimulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, réalisée chez 4 724 patients ménopausés atteints d’un cancer du sein primitif avec ou sans récepteurs œstrogéniques, les patients restés sans maladie après un traitement adjuvant au tamoxifène pendant 2 à 3 ans ont été randomisés pour recevoir 2 à 3 ans d’exémestane (25 mg / jour) ou de tamoxifène (20 ou 30 mg / jour) pour compléter un total de 5 années d’hormonothérapie.

Après une durée médiane de traitement d’environ 30 mois et un suivi médian d’environ 52 mois, les résultats ont montré qu’un traitement séquentiel à l’exémestan après 2 à 3 ans de traitement adjuvant au tamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la maladie. survie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement au tamoxifène. L’analyse a montré que dans l’étude, l’exémestane a réduit le risque de récurrence du cancer du sein de 24% par rapport au tamoxifène (hazard ratio 0,76, p = 0,00015). L’effet bénéfique de l’exémestane par rapport au tamoxifène par rapport à la DFS était évident quel que soit le statut ganglionnaire ou la chimiothérapie antérieure.

L’exémestane a également réduit significativement le risque de cancer du sein controlatéral (risque relatif 0,57, p = 0,04158). Dans l’ensemble de la population étudiée, une amélioration de la survie globale a été observée pour l’exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès) avec un hazard ratio de 0,85 (log-rank: p = 0,07362), soit une réduction de 15%. risque de décès en faveur de l’exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23% du risque de décès (hazard ratio pour la survie globale de 0,77; test de Wald chi carré: p = 0,0069) a été observée pour l’exémestane par rapport au tamoxifène lors de l’ajustement pour les facteurs pronostiques prédéfinis (c.-à-d. état, chimiothérapie antérieure, utilisation de THS et utilisation de bisphosphonates).

Les principaux résultats d’efficacité chez tous les patients (intention de traiter la population) et les patients positifs aux récepteurs d’œstrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Population atteinte

Exemstane

Événements / N (%)

Tamoxifène

Événements / N (%)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

valeur p

Survie sans maladie a

Tous les patients

354/2 352 (15,1%)

453/2 372 (19,1%)

0,76 (0,67-0,88)

0.00015

ER + patients

289/2 033 (14,3%)

370/2 021 (18,3%)

0,75 (0,65-0,88)

0.00030

Cancer du sein controlatéral

Tous les patients

20/2 352 (0,9%)

33/2 372 (1,5%)

0,57 (0,33-0,99)

0.04158

ER + patients

18/2 023 (0.9%)

33/2 021 (1,6%)

0,54 (0,30-0,95)

0.03048

La survie sans cancer du sein b

Tous les patients

289/2 352 (12,3%)

373/2 021 (15,7%)

0,76 (0,65-0,89)

0.00041

ER + patients

232 / 2,023 (11,5%)

305/2 021 (15,1%)

0,73 (0,62-0,87)

0.00038

Récurrence sans récurrence

Tous les patients

248/2 352 (10,5%)

297/2 372 (12,5%)

0,83 (0,70-0,98)

0.02621

ER + patients

194/2 023 (9,6%)

242/2 021 (12,0%)

0,78 (0,65-0,95)

0.01123

Survie globale d

Tous les patients

222/2 352 (9,4%)

262/2 372 (11,0%)

0,85 (0,71-1,02)

0.07362

ER + patients

178/2 023 (8,8%)

211/2 021 (10,4%)

0,84 (0,68-1,02)

0.07569

* Test de log-rank; Patients ER + = patients positifs pour le récepteur des œstrogènes

a La survie sans maladie est définie comme la première occurrence d’une récidive locale ou distante, d’un cancer du sein controlatéral ou d’un décès quelle qu’en soit la cause;

b La survie sans cancer du sein est définie comme la première occurrence de récidive locale ou lointaine, de cancer du sein controlatéral ou de décès par cancer du sein;

c La survie sans récidive est définie comme la première occurrence de récidive lointaine ou de décès par cancer du sein;

d La survie globale est définie comme l’occurrence de la mort de toute cause.

Dans l’analyse supplémentaire pour le sous-groupe de patients ayant un statut positif ou inconnu du récepteur d’œstrogène, le risque non corrigé de survie globale était de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), représentant une réduction cliniquement et statistiquement significative du risque de décès. .

Les résultats d’une sous-étude osseuse ont démontré que les femmes traitées à l’exémestane après 2 à 3 ans de traitement au tamoxifène ont présenté une réduction modérée de la densité minérale osseuse. Dans l’étude globale, l’incidence des fractures émergentes évaluées au cours de la période de traitement de 30 mois était plus élevée chez les patients traités par l’exémestane que chez ceux recevant le tamoxifène (4,5% et 3,3% en conséquence, p = 0,038).

Les résultats d’une sous-étude de l’endomètre indiquent qu’après 2 ans de traitement, il y avait une réduction médiane de 33% de l’épaisseur de l’endomètre chez les patients traités par l’exémestane, sans variation notable chez les patients traités au tamoxifène. L’épaississement de l’endomètre, rapporté au début du traitement à l’étude, a été inversé à la normale (<5 mm) chez 54% des patients traités par l’exémestane.

Traitement du cancer du sein avancé

Dans un essai clinique contrôlé randomisé contrôlé par des pairs, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré une prolongation statistiquement significative de la survie, un délai de progression (TTP), un délai de traitement (TTF) comparativement à un traitement hormonal standard avec l’acétate de mégestrol dans les patients ménopausés atteints d’un cancer du sein avancé qui avaient progressé après ou pendant le traitement par le tamoxifène en traitement adjuvant ou en traitement de première intention de la maladie avancée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de comprimés d’Exémestane, l’exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est élevée. La biodisponibilité absolue chez l’humain est inconnue, mais on prévoit qu’elle sera limitée par un important effet de premier passage. Un effet similaire a entraîné une biodisponibilité absolue chez les rats et les chiens de 5%. Après une dose unique de 25 mg, les concentrations plasmatiques maximales de 18 ng / ml sont atteintes après 2 heures. L’apport concomitant avec de la nourriture augmente la biodisponibilité de 40%.

Distribution

Le volume de distribution de l’exémestane, non corrigé pour la biodisponibilité orale, est d’env. 20 000 l. La cinétique est linéaire et la demi-vie d’élimination terminale est de 24 h. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est indépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux globules rouges.

L’exémestane ne s’accumule pas de façon inattendue après des doses répétées.

Métabolisme et excrétion

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fraction méthylène en position 6 par l’isoenzyme CYP3A4 et / ou réduction du groupe 17-céto par l’aldokétoréductase suivie de la conjugaison. La clairance de l’exémestane est d’env. 500 l / h, non corrigé pour la biodisponibilité orale. Les métabolites sont inactifs ou l’inhibition de l’aromatase est inférieure à celle du composé d’origine.

La quantité excrétée inchangée dans l’urine est de 1% de la dose. Dans l’urine et les fèces, des quantités égales (40%) d’exémestane marqué au 14 C ont été éliminées en une semaine.

Populations spéciales

Âge: Aucune corrélation significative entre l’exposition systémique de l’exémestane et l’âge des sujets n’a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml / min), l’exposition systémique à l’exémestane était 2 fois plus élevée que chez les volontaires sains.

Étant donné le profil d’innocuité de l’exémestane, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’exposition à l’exémestane est 2 à 3 fois supérieure à celle des volontaires sains. Étant donné le profil d’innocuité de l’exémestane, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire.

5.3 Données de sécurité précliniques

Etudes toxicologiques

Les résultats des études toxicologiques à doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement attribuables à l’activité pharmacologique de l’exémestane, comme les effets sur les organes reproducteurs et accessoires. D’autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Mutagénicité

L’exémestane n’était pas génotoxique chez les bactéries (test d’Ames), dans les cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. Bien que l’exémestane ait été clastogène dans les lymphocytes in vitro , il n’était pas clastogène dans deux études in vivo .

Toxicologie de la reproduction

L’exémestane était embryotoxique chez les rats et les lapins à des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux obtenus chez les humains à 25 mg / jour. Il n’y avait aucune preuve de tératogénicité.

Cancérogénicité

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez des rates, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée. Chez les rats mâles, l’étude a été interrompue à la semaine 92, en raison de la mort précoce par néphropathie chronique. Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris, une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez les deux sexes a été observée aux doses intermédiaire et élevée (150 et 450 mg / kg / jour). Cette découverte est considérée comme liée à l’induction d’enzymes microsomales hépatiques, un effet observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l’incidence des adénomes tubulaires rénaux a également été observée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg / kg / jour). Ce changement est considéré comme spécifique à l’espèce et au sexe et se produit à une dose qui représente 63 fois plus d’exposition que celle qui se produit à la dose thérapeutique humaine. Aucun de ces effets observés n’est considéré cliniquement pertinent pour le traitement des patients atteints d’exémestane

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

– La cellulose microcristalline

– Crospovidone

– Polysorbate 80

– Mannitol (E 421)

– Silice colloïdale anhydre

– Stéarate de magnésium

– Sucrose

– Acacia séché par pulvérisation

– Talc purifié

– Dioxyde de titane (E 171)

– Opaglos (éthanol déshydraté, Shellac, cire d’abeille blanche, cire de carnauba jaune)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans le récipient d’origine afin de protéger de la lumière

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en aluminium-PVDC / PVC-PVDC

Pack tailles:

10, 15, 30, 90, 105, 100, 20, 120

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Amneal Pharma Europe Limited

70 Quai de Sir John Rogerson

Dublin 2

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42357/0210

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/01/2011

10. Date de révision du texte

23/02/2017