Evotaz 300 mg / 150 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

EVOTAZ 300 mg / 150 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du sulfate d’atazanavir correspondant à 300 mg d’atazanavir et 150 mg de cobicistat.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose, ovale, biconvexe, de dimensions approximatives de 19 mm x 10,4 mm, gravé «3641» d’un côté et de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

EVOTAZ est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 sans mutations connues associées à la résistance à l’atazanavir (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La dose recommandée d’EVOTAZ est d’un comprimé une fois par jour par voie orale avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Conseils sur les doses manquées

Si EVOTAZ est manqué dans les 12 heures suivant le moment où il est habituellement pris, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d’EVOTAZ avec de la nourriture dès que possible. Si cela est constaté plus de 12 heures après la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Compte tenu de l’élimination rénale très limitée du cobicistat et de l’atazanavir, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique d’EVOTAZ ne sont requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

EVOTAZ n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Il a été démontré que le cobicistat réduit la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction rénale glomérulaire réelle. EVOTAZ ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml / min si un agent co-administré (emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir) nécessite un ajustement posologique basé sur la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas de données pharmacocinétiques concernant l’utilisation d’EVOTAZ chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

L’atazanavir et le cobicistat sont métabolisés par le système hépatique. L’atazanavir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Cependant, l’atazanavir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) à sévère (classe C de Child-Pugh). Aucun ajustement posologique du cobicistat n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et n’est pas recommandé chez ces patients.

EVOTAZ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. EVOTAZ ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

EVOTAZ ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 3 mois pour des raisons de sécurité, notamment en tenant compte du risque potentiel d’ictère nucléaire associé à l’atazanavir.

L’innocuité et l’efficacité d’EVOTAZ chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

EVOTAZ doit être pris par voie orale avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé doit être avalé entier et ne doit pas être mâché, cassé, coupé ou écrasé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Co-administration avec les médicaments suivants qui sont de puissants inducteurs de l’isoforme CYP3A4 du cytochrome P450 en raison du risque de perte de l’effet thérapeutique (voir rubrique 4.5):

▪ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne (antiépileptiques)

▪ Millepertuis ( Hypericum perforatum ) (produit à base de plantes)

▪ rifampicine (antimycobactérienne)

Co-administration avec les médicaments suivants en raison du risque d’effets indésirables graves et / ou potentiellement mortels (voir rubrique 4.5):

▪ la colchicine, lorsqu’elle est utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique (antigout) (voir rubrique 4.5)

▪ sildénafil – lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la co-administration dans le traitement de la dysfonction érectile), l’avanafil (inhibiteurs de la PDE5)

▪ simvastatine et lovastatine (inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase) (voir rubrique 4.5)

▪ les produits contenant du grazoprévir, y compris l’association fixe à base d’elbasvir / grazoprévir (utilisé pour traiter l’hépatite C chronique) (voir rubrique 4.5)

▪ les substrats du CYP3A4 ou de l’isoforme UGT1A1 de l’UDP-glucuronyltransférase et ont des fenêtres thérapeutiques étroites:

▪ alfuzosine (antagoniste des alpha-1-adrénergiques)

▪ amiodarone, bépridil, dronédarone, quinidine, lidocaïne systémique (antiarythmiques / antiangineux)

▪ astémizole, terfénadine (antihistaminiques)

▪ cisapride (agent de la motilité gastro-intestinale)

▪ dérivés de l’ergot (p. Ex. Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

▪ pimozide, quétiapine, lurasidone (antipsychotiques / neuroleptiques) (voir rubrique 4.5)

▪ ticagrélor (inhibiteur de l’agrégation plaquettaire)

▪ Triazolam, midazolam administré par voie orale (sédatifs / hypnotiques) (pour la prudence sur le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique modérée à sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Le choix d’EVOTAZ chez les patients adultes doit se baser sur des tests de résistance virale individuels et sur les antécédents de traitement du patient (voir rubrique 5.1).

Patients avec des conditions co-existantes

Insuffisance hépatique

L’utilisation d’EVOTAZ est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. EVOTAZ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Atazanavir

L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques accrues ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’innocuité et l’efficacité de l’atazanavir n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels (voir rubrique 4.8). En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique antérieur ou des patients atteints d’hépatite chronique active présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Cobicistat

Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

EVOTAZ n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets sur la clairance de la créatinine estimée

Il a été démontré que le cobicistat réduit la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Cet effet sur la créatinine sérique, entraînant une diminution de la clairance estimée de la créatine, devrait être pris en compte lorsque EVOTAZ est administré à des patients dont la clairance de la créatinine estimée est utilisée pour guider certains aspects de leur prise en charge clinique, y compris l’ajustement des doses co-administrées. médicaments. Pour plus d’informations, consultez le résumé de cobicistat des caractéristiques du produit.

EVOTAZ ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml / min si un ou plusieurs agents coadministrés nécessite un ajustement posologique basé sur la clairance de la créatinine (par exemple emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil ou adéfovir, voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2) .

L’atazanavir et le cobicistat étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Il existe actuellement des données insuffisantes pour déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux, par rapport aux régimes incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Allongement du QT

Des prolongations asymptomatiques liées à la dose dans l’intervalle PR avec l’atazanavir, un composant d’EVOTAZ, ont été observées dans des études cliniques. Des précautions doivent être prises avec les médicaments connus pour induire des prolongations de PR. EVOTAZ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des problèmes de conduction préexistants (bloc auriculo-ventriculaire ou bloc-branche complexe de second degré ou plus) et uniquement si les bénéfices sont supérieurs au risque (voir rubrique 5.1). Une prudence particulière s’impose lors de la prescription d’EVOTAZ en association avec des médicaments susceptibles d’augmenter l’intervalle QT et / ou chez des patients présentant des facteurs de risque préexistants (bradycardie, QT congénital long, déséquilibres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Patients hémophiles

Des cas d’hémorragie accrue, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de la protéase. Chez certains patients, du facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale a été suggérée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dans les études cliniques, l’atazanavir a induit une dyslipidémie dans une moindre mesure que les comparateurs.

Hyperbilirubinémie

Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l’inhibition de l’UDP-glucuronosyl transférase (UGT) sont survenues chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Les élévations des transaminases hépatiques qui surviennent avec une bilirubine élevée chez les patients recevant EVOTAZ doivent être évaluées pour des étiologies alternatives. Un traitement antirétroviral alternatif à EVOTAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l’ictère scléral est inacceptable pour un patient.

L’indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l’inhibition de l’UGT. Des associations d’EVOTAZ et d’indinavir n’ont pas été étudiées et la co-administration de ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cholélithiase

Une cholélithiase a été rapportée chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Certains patients ont dû être hospitalisés pour une prise en charge supplémentaire et certains ont eu des complications. En cas de signes ou de symptômes de lithiase biliaire, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Maladie rénale chronique

Des cas d’insuffisance rénale chronique chez des patients infectés par le VIH traités par l’atazanavir, avec ou sans ritonavir, ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation. Une vaste étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l’incidence des maladies rénales chroniques et l’exposition cumulative au régime contenant de l’atazanavir / ritonavir chez les patients infectés par le VIH présentant un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l’exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).

Néphrolithiase

Une lithiase rénale a été rapportée chez des patients recevant de l’atazanavir (voir rubrique 4.8). Certains patients ont dû être hospitalisés pour une prise en charge supplémentaire et certains ont eu des complications. Dans certains cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aiguë ou à une insuffisance rénale. Si des signes ou symptômes de lithiase rénale apparaissent, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut être envisagé.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au traitement antirétroviral (CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Eruptions et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées qui surviennent dans les trois semaines qui suivent le début du traitement par l’atazanavir, un composant d’EVOTAZ.

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), d’érythème polymorphe, d’éruptions cutanées toxiques et d’éruption cutanée accompagnée d’éosinophilie et de syndrome systémique (DRESS) ont été signalés chez des patients traités par l’atazanavir. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. EVOTAZ ou tout autre médicament contenant de l’atazanavir doit être arrêté en cas d’éruption cutanée sévère.

Les meilleurs résultats dans la gestion de ces événements proviennent d’un diagnostic précoce et d’une interruption immédiate de tout médicament suspect. Si le patient a développé une SJS ou une DRESS associée à l’utilisation d’EVOTAZ, EVOTAZ peut ne pas être redémarré.

Co-administration avec des médicaments antirétroviraux

EVOTAZ est indiqué pour une utilisation avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l’infection par le VIH-1. EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec des produits contenant les mêmes composants actifs, y compris l’atazanavir, le cobicistat ou des produits à dose fixe contenant du cobicistat. EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec un autre antirétroviral nécessitant une amélioration pharmacocinétique (c.-à-d. Un autre inhibiteur de protéase ou elvitégravir) puisque les recommandations posologiques pour de telles associations n’ont pas été établies et peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir et / ou d’autres antirétroviraux. perte d’effet thérapeutique et développement de la résistance. La co-administration d’EVOTAZ avec d’autres inhibiteurs de la protéase n’est pas recommandée. L’atazanavir étant un composant d’EVOTAZ, la co-administration d’EVOTAZ avec la névirapine ou l’éfavirenz n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec le ritonavir ou des médicaments contenant du ritonavir en raison d’effets pharmacologiques similaires du cobicistat et du ritonavir sur le CYP3A (voir rubrique 4.5).

Interactions avec d’autres médicaments

L’atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A basé sur un mécanisme et est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante d’EVOTAZ et de médicaments inducteurs du CYP3A4 est contre-indiquée ou non recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5) car, en plus de la diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir induite par l’induction du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de cobicistat diminuent. qui sont insuffisantes pour obtenir une pharmaco-amélioration adéquate de l’atazanavir.

Des concentrations plasmatiques accrues de médicaments métabolisés par le CYP3A (y compris l’atazanavir) sont observées lors de l’administration concomitante avec le cobicistat. Des concentrations plasmatiques plus élevées de médicaments co-administrés peuvent entraîner des effets thérapeutiques prolongés ou prolongés ou des effets indésirables. Pour les médicaments métabolisés par le CYP3A, ces concentrations plasmatiques plus élevées peuvent potentiellement entraîner des événements graves, mortels ou mortels (voir rubriques 4.3 et 4.5).

La co-administration d’EVOTAZ avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut diminuer la clairance de l’atazanavir et du cobicistat, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques d’atazanavir et de cobicistat (voir rubrique 4.5).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1. En cas de substitution d’EVOTAZ de l’atazanavir par le ritonavir, des précautions doivent être prises au cours des deux premières semaines de traitement par EVOTAZ, en particulier si des doses concomitantes de médicaments administrés en concomitance ont été ajustées ou ajustées lors de l’utilisation du ritonavir (voir rubrique 4.5).

Le cobicistat est un inhibiteur faible du CYP2D6 et est métabolisé dans une moindre mesure par le CYP2D6. La co-administration avec EVOTAZ peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’atazanavir étant un composant d’EVOTAZ, l’association d’EVOTAZ et d’atorvastatine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la PDE5 utilisés pour le traitement de la dysfonction érectile

Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription d’inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil ou avanafil) pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients recevant EVOTAZ. L’administration concomitante d’EVOTAZ avec ces médicaments devrait augmenter considérablement leurs concentrations et entraîner des effets indésirables associés à la PDE5, tels qu’une hypotension, des modifications de la vision et un priapisme (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de voriconazole et d’EVOTAZ n’est pas recommandée sauf si une évaluation du rapport bénéfice / risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante d’EVOTAZ et de fluticasone ou d’autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n’est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque d’effets corticostéroïdes systémiques, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de warfarine peut entraîner des hémorragies graves et / ou potentiellement mortelles en raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de warfarine, et il est recommandé de surveiller l’INR (International Normalized Ratio) (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’EVOTAZ avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n’est pas recommandée en raison de la diminution de la solubilité de l’atazanavir en raison de l’augmentation intra-gastrique du pH avec les IPP (voir rubrique 4.5).

Exigences de contraception

Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant l’utilisation d’EVOTAZ avec des contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5). Des formes alternatives de contraception (non hormonale) doivent être envisagées (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les essais d’interaction médicamenteuse n’ont pas été menés pour EVOTAZ. Comme EVOTAZ contient de l’atazanavir et du cobicistat, EVOTAZ peut provoquer des interactions avec ces substances actives.

Des mécanismes complexes ou inconnus d’interaction médicamenteuse empêchent l’extrapolation des interactions médicamenteuses du ritonavir avec certaines interactions médicamenteuses du cobicistat. Les recommandations concernant l’utilisation concomitante de l’atazanavir et d’autres médicaments peuvent donc différer selon que l’atazanavir est stimulé par le ritonavir ou le cobicistat. En particulier, l’atazanavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A (voir rubrique 4.3 et tableau des interactions). La prudence est également requise au cours du premier traitement si le pharmacoenhancer passe du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui affectent l’exposition à l’atazanavir / cobicistat

L’atazanavir est métabolisé dans le foie par le CYP3A4.

Le cobicistat est un substrat du CYP3A et est métabolisé dans une moindre mesure par le CYP2D6.

Utilisation concomitante contre-indiquée

La co-administration d’EVOTAZ avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis [ Hypericum perforatum ]) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir et / ou de cobicistat. perte d’effet thérapeutique et apparition possible d’une résistance à l’atazanavir (voir rubrique 4.3 et tableau 1).

Utilisation concomitante non recommandée

La co-administration d’EVOTAZ avec des médicaments contenant du ritonavir ou du cobicistat, qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A, peut entraîner une augmentation de la dose et une augmentation de la concentration plasmatique de l’atazanavir.

La co-administration d’EVOTAZ avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d’atazanavir et / ou de cobicistat. Certains exemples incluent, mais ne sont pas limités à, l’itraconazole, le kétoconazole et le voriconazole (voir le tableau 1).

La co-administration d’EVOTAZ avec des médicaments qui sont des inducteurs modérés à faibles du CYP3A peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de l’atazanavir et / ou du cobicistat, entraînant une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition possible d’une résistance à l’atazanavir. Quelques exemples incluent, mais ne sont pas limités à l’étravirine, la névirapine, l’éfavirenz, le bocéprévir, la fluticasone et le bosentan (voir le tableau 1).

Médicaments susceptibles d’être affectés par l’atazanavir / cobicistat

L’atazanavir est un inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1. L’atazanavir est un inhibiteur faible à modéré du CYP2C8. Il a été démontré in vivo que l’ atazanavir n’induit pas son propre métabolisme, ni n’augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le CYP3A4.

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A à mécanisme et un inhibiteur faible du CYP2D6. Le cobicistat inhibe les transporteurs p-glycoprotéine (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3.

Le cobicistat ne devrait pas inhiber le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 ou le CYP2C19.

Le cobicistat ne devrait pas induire le CYP3A4 ou la P-gp. Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1.

Utilisation concomitante contre-indiquée

L’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A et qui ont des indeces thérapeutiques étroits et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou mettant la vie en danger est contre-indiquée avec EVOTAZ. Ces médicaments comprennent alfuzosine, amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, colchicine, dronédarone, dérivés de l’ergot (par ex. Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine), lovastatine, midazolam, pimozide, quétiapine, quinidine, lurasidone, simvastatine, sildénafil (lorsque utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire), l’avanafil, la lidocaïne par voie générale, le ticagrelor, la terfénadine et le triazolam.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de produits contenant du grazoprévir, y compris l’association fixe elbasvir / grazoprévir (utilisée pour traiter l’hépatite C chronique) est contre-indiquée en raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d’elbasvir et de l’augmentation potentielle du risque d’élévation des ALAT. avec l’augmentation des concentrations de grazoprévir (voir la section 4.3 et le tableau 1).

Des concentrations plasmatiques accrues de médicaments métabolisés par le CYP3A, le CYP2C8, le CYP2D6 et / ou l’UGT1A1 sont attendues lorsqu’ils sont co-administrés avec EVOTAZ. La co-administration d’EVOTAZ chez les patients recevant des médicaments substrats des transporteurs P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 et OATP1B3 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.4). Des interactions cliniquement significatives entre EVOTAZ et les substrats de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP2C19 ne sont pas attendues.

Table d’interaction

Les interactions entre EVOTAZ et d’autres médicaments sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Les recommandations du tableau 1 sont basées sur des essais d’interaction médicamenteuse entre l’atazanavir non amplifié, l’atazanavir boosté par le ritonavir, le cobicistat ou les interactions prévues en raison de l’ampleur attendue de l’interaction et du risque d’effets indésirables graves ou de perte d’effet thérapeutique d’EVOTAZ. Si disponible, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont indiqués entre parenthèses. Les études présentées dans le tableau 1 ont été réalisées chez des sujets sains, sauf indication contraire.

Tableau 1: Interactions entre EVOTAZ et d’autres médicaments

Médicaments par zone thérapeutique

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

AGENTS ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg une fois par jour

( atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de l’atazanavir ↑ 43% (↑ 30% ↑ 57%)

Atazanavir Cmax ↑ 12% (↑ 1% ↑ 24%)

Atminanavir Cmin ↑ 23% (↑ 13% ↑ 134%)

Grazoprévir AUC: ↑ 958% (↑ 678% ↑ 1339%)

Grazoprévir Cmax: ↑ 524% (↑ 342% ↑ 781%)

Grazoprévir Cmin: ↑ 1064% (↑ 696% ↑ 1602%)

Les concentrations de grazoprévir étaient considérablement augmentées lorsqu’elles étaient co-administrées avec l’atazanavir / ritonavir.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et d’elbasvir / grazoprévir est contre-indiquée en raison de l’augmentation prévue des concentrations plasmatiques de grazoprévir et de l’augmentation potentielle associée du risque d’élévation des taux d’ALT (voir rubrique 4.3).

Elbasvir 50 mg une fois par jour

( atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour

ASC de l’atazanavir ↑ 7% (↓ 2% ↑ 17%)

Atazanavir Cmax ↑ 2% (↓ 4% ↑ 8%)

Atazanavir Cmin ↑ 15% (↑ 2% ↑ 29%)

Elbasvir AUC: ↑ 376% (↑ 307% ↑ 456%)

Elbasvir Cmax: ↑ 315% (↑ 246% ↑ 397%)

Elbasvir Cmin: ↑ 545% (↑ 451% ↑ 654%)

Les concentrations d’elbasvir ont été augmentées en association avec l’atazanavir / ritonavir

ANTI RETROVIRALS

Inhibiteurs de la protéase: EVOTAZ en association avec d’autres inhibiteurs de la protéase n’est pas recommandé, car l’administration concomitante peut ne pas fournir une exposition adéquate aux inhibiteurs de la protéase.

Indinavir

L’indinavir est associé à une hyperbilirubinémie indirecte non conjuguée due à l’inhibition de l’UGT.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et d’indinavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Lamivudine 150 mg deux fois par jour + zidovudine 300 mg deux fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les concentrations de lamivudine et de zidovudine n’a été observé lors de la co-administration avec l’atazanavir.

Sur la base de ces données et parce que le cobicistat ne devrait pas avoir d’impact significatif sur la pharmacocinétique des INTI, l’administration concomitante d’EVOTAZ avec ces médicaments ne devrait pas modifier de manière significative l’exposition aux médicaments co-administrés.

Didanosine (comprimés tamponnés) 200 mg / stavudine 40 mg, deux doses uniques

(dose unique de 400 mg d’atazanavir)

Atazanavir, administration simultanée avec ddI + d4T (à jeun)

ATC de l’atazanavir ↓ 87% (↓ 92% ↓ 79%)

Atazanavir C max ↓ 89% (↓ 94% ↓ 82%)

Atazanavir C min ↓ 84% (↓ 90% ↓ 73%)

Atazanavir, administré 1 heure après ddI + d4T (à jeun)

ASC de l’atazanavir ↔3% (↓ 36% ↑ 67%)

Atazanavir C max ↑ 12% (↓ 33% ↑ 18%)

Atazanavir C min ↔3% (↓ 39% ↑ 73%)

Les concentrations d’atazanavir étaient fortement diminuées lors de l’administration concomitante de didanosine (comprimés tamponnés) et de stavudine.

Le mécanisme d’interaction est une solubilité réduite de l’atazanavir avec un pH croissant lié à la présence d’un agent anti-acide dans les comprimés tamponnés à la didanosine.

Aucun effet significatif sur les concentrations de didanosine et de stavudine n’a été observé.

La didanosine doit être prise à jeun 2 heures après EVOTAZ pris avec de la nourriture. La co-administration d’EVOTAZ avec la stavudine ne devrait pas modifier de manière significative l’exposition à la stavudine.

Didanosine (gélules gastro-résistantes) 400 mg dose unique

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Didanosine (avec de la nourriture)

Didanosine ASC ↓ 34% (↓ 40% ↓ 26%)

Didanosine C max ↓ 36% (↓ 45% ↓ 26%)

Didanosine C min ↑ 13% (↓ 9% ↑ 41%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé lors de l’administration de didanosine à enrobage entérique, mais l’administration d’aliments avec des aliments a diminué les concentrations de didanosine.

Fumarate de ténofovir disoproxil (ténofovir DF) 300 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil équivaut à 245 mg de ténofovir disoproxil.

ASC de l’atazanavir ↓ 25% (↓ 30% ↓ 19%)

Atazanavir C max ↓ 21% (↓ 27% ↓ 14%)

Atazanavir C min ↓ 40% (↓ 48% ↓ 32%)

Tenofovir:

ASC: ↑ 24% (↑ 21% ↑ 28%)

C max : ↑ 14% (↑ 8% ↑ 20%)

C min : ↑ 22% (↑ 15% ↑ 30%)

L’administration concomitante de ténofovir DF et de cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 23%

C min : ↑ 55%

Le mécanisme d’interaction entre l’atazanavir et le ténofovir DF est inconnu.

Le ténofovir DF peut diminuer l’ASC et la C min de l’atazanavir. Lorsqu’il est co-administré avec le ténofovir DF, il est recommandé d’administrer EVOTAZ et le ténofovir DF 300 mg en même temps que de la nourriture. L’atazanavir augmente les concentrations de ténofovir. Des concentrations plus élevées pourraient potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. Les patients recevant du ténofovir disoproxil doivent être surveillés pour les effets indésirables associés au ténofovir.

Ténofovir alafénamide 10 mg une fois par jour / emtricitabine 200 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour avec du cobicistat 150 mg une fois par jour)

Ténofovir alafénamide

AUC ↑ 75% (↑ 55% ↑ 98%)

C max ↑ 80% (↑ 48% ↑ 118%)

Tenofovir:

ASC ↑ 247% (↑ 229% ↑ 267%)

C max ↑ 216% (↑ 200% ↑ 233%)

C min ↑ 273% (↑ 254% ↑ 293%)

Cobicistat:

AUC ↑ 5% (↔0% ↑ 9%)

C max ↓ 4% (↓ 8% ↔0%)

C min ↑ 35% (↑ 21% ↑ 51%)

L’administration concomitante de ténofovir alafénamide et de cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide et du ténofovir.

Atazanavir:

ASC ↑ 6% (↑ 1% ↑ 11%)

C max ↓ 2% (↓ 4% ↑ 2%)

C min ↑ 18% (↑ 6% ↑ 31%)

Lors de la co-administration de ténofovir alafénamide / emtricitabine et d’EVOTAZ, la dose recommandée de ténofovir alafénamide / emtricitabine est de 10/200 mg une fois par jour.

Tenofovir alafénamide 10 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour avec du cobicistat 150 mg une fois par jour)

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de ténofovir alafénamide à 25 mg pour le traitement de l’infection par le VHB n’est pas recommandée

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz 600 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Atazanavir

ASC de l’atazanavir ↓ 74% (↓ 78% ↓ 68%)

Atazanavir C max ↓ 59% (↓ 77% ↓ 49%)

Atazanavir C min ↓ 93% (↓ 95% ↓ 90%)

EVOTAZ n’est pas recommandé pour une co-administration avec l’éfavirenz. L’éfavirenz diminue les concentrations d’atazanavir et devrait diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat. Cela peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’EVOTAZ et l’apparition d’une résistance à l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Efavirenz 600 mg dose unique

(cobicistat 150 mg une fois par jour)

Efavirenz:

AUC: ↔7% (↓ 11% ↓ 3%)

C max : ↓ 13% (↓ 20% ↓ 6%)

C min : Non déterminé

Le mécanisme d’interaction entre l’éfavirenz et l’atazanavir, ou l’éfavirenz et le cobicistat, est l’induction du CYP3A4 par l’éfavirenz.

Etravirine

L’administration concomitante d’étravirine et d’EVOTAZ devrait diminuer les concentrations plasmatiques d’atazanavir et de cobicistat.

Le mécanisme d’interaction est l’induction du CYP3A4 par l’étravirine.

EVOTAZ n’est pas recommandé en association avec l’étravirine, car il pourrait entraîner la perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance à l’atazanavir.

Nevirapine 200 mg deux fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)

Étude menée chez des patients infectés par le VIH

Névirapine ASC ↑ 25% (↑ 17% ↑ 34%)

Névirapine C max ↑ 17% (↑ 9% ↑ 25%)

Névirapine C min ↑ 32% (↑ 22% ↑ 43%)

ASC de l’atazanavir ↓ 42% (↓ 52% ↓ 29%)

Atazanavir C max ↓ 28% (↓ 40% ↓ 14%)

Atazanavir C min ↓ 72% (↓ 80% ↓ 60%)

L’administration concomitante de névirapine et de cobicistat devrait diminuer les concentrations plasmatiques de cobicistat tandis que les concentrations plasmatiques de névirapine pourraient être augmentées.

Le mécanisme d’interaction est l’induction du CYP3A4 par la névirapine et l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

La co-administration d’EVOTAZ et de la névirapine n’est pas recommandée et peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’EVOTAZ et l’apparition d’une résistance à l’atazanavir. L’administration concomitante de névirapine et d’EVOTAZ devrait augmenter les concentrations plasmatiques de névirapine, ce qui peut augmenter le risque de toxicité associée à la névirapine (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

EVOTAZ devrait augmenter les concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de rilpivirine peut être utilisée sans ajustement posologique, car l’augmentation prévue des concentrations de rilpivirine n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Inhibiteurs d’intégrase

Dolutegravir

La co-administration avec EVOTAZ devrait augmenter les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique d’EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition de l’UGT1A1 par l’atazanavir.

EVOTAZ et le dolutégravir peuvent être utilisés sans ajustement de la dose.

Raltegravir 400 mg deux fois par jour

(atazanavir 400 mg)

Raltegravir ASC ↑ 72%

Raltegravir C max ↑ 53%

Raltegravir C 12 heures ↑ 95%

Le mécanisme est l’inhibition de l’UGT1A1 par l’atazanavir.

Aucun ajustement posologique n’est requis pour le raltégravir s’il est co-administré avec EVOTAZ.

Antagonistes du CCR5

Maraviroc

Le maraviroc est un substrat du CYP3A et sa concentration plasmatique augmente lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A.

Le maraviroc ne devrait pas avoir d’impact sur les concentrations d’atazanavir et de cobicistat.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Lors de la co-administration de maraviroc et d’EVOTAZ, les patients doivent recevoir 150 mg de maraviroc deux fois par jour. Pour plus de détails, consultez le résumé des caractéristiques du produit pour le maraviroc.

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Bocéprévir 800 mg trois fois par jour

(atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour)

Bocéprévir ASC ↔5%

bocéprévir C max ↔7%

bocéprévir C min ↔18%

ASC de l’atazanavir ↓ 35%

atazanavir C max ↓ 25%

atazanavir C min ↓ 49%

L’administration concomitante de bocéprévir et d’atazanavir / ritonavir a entraîné une réduction de l’exposition à l’atazanavir et au ritonavir.

Le mécanisme d’interaction est inconnu.

L’administration concomitante de bocéprévir et d’EVOTAZ n’est pas recommandée.

Simeprevir

EVOTAZ devrait augmenter les concentrations plasmatiques de siméprévir. Le siméprévir peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atazanavir et / ou de cobicistat.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A.

Il n’est pas recommandé de co-administrer EVOTAZ avec le siméprévir.

Télaprévir 750 mg trois fois par jour

(atazanavir / ritonavir 300/100 mg une fois par jour)

ASC du télaprévir ↓ 20% (↓ 24% ↓ 15%)

Télaprévir C max ↓ 21% (↓ 26% ↓ 16%)

Telaprevir C min ↓ 15% (↓ 25% ↓ 2%)

ASC de l’atazanavir ↑ 17% (↓ 3% ↑ 43%)

Atazanavir C max ↓ 15% (↓ 27% ↓ 2%)

Atazanavir C min ↑ 85% (↑ 40% ↑ 144%)

Aucun ajustement posologique n’est requis pour le télaprévir en cas de co-administration avec EVOTAZ.

La surveillance clinique et en laboratoire de l’hyperbilirubinémie est recommandée.

Télaprévir 750 mg trois fois par jour

(cobicistat 150 mg une fois par jour en association avec l’elvitégravir)

Telaprevir AUC ↔

Telaprevir C max

Telaprevir C min

Cobicistat AUC ↔

Cobicistat C max

Cobicistat C min ↑ 232%

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine 500 mg deux fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

ASC de la clarithromycine ↑ 94% (↑ 75% ↑ 116%)

Clarithromycine C max ↑ 50% (↑ 32% ↑ 71%)

Clarithromycine C min ↑ 160% (↑ 135% ↑ 188%)

14-OH clarithromycine

ASC-14-OH clarithromycine ↓ 70% (↓ 74% ↓ 66%)

14-OH clarithromycine C max ↓ 72% (↓ 76% ↓ 67%)

14-OH clarithromycine C min ↓ 62% (↓ 66% ↓ 58%)

ASC de l’atazanavir ↑ 28% (↑ 16% ↑ 43%)

Atazanavir C max ↔6% (↓ 7% ↑ 20%)

Atazanavir C min ↑ 91% (↑ 66% ↑ 121%)

La clarithromycine peut augmenter les concentrations d’atazanavir et de cobicistat. L’exposition à la clarithromycine devrait augmenter si elle est co-administrée avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et / ou le cobicistat et la clarithromycine.

Des antibiotiques alternatifs devraient être considérés.

ANTIDIABÉTIQUE

Metformine

Le cobicistat inhibe de façon réversible le MATE1, et les concentrations de metformine peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Une surveillance attentive du patient et un ajustement posologique de la metformine sont recommandés chez les patients prenant EVOTAZ.

ANTIFUNGALS

Ketoconazole 200 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé.

La prudence est justifiée. Des recommandations posologiques spécifiques ne sont pas disponibles pour la co-administration d’EVOTAZ avec le kétoconazole ou l’itraconazole.

Si une co-administration est nécessaire, la dose quotidienne de kétoconazole ou d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

Itraconazole

L’itraconazole, comme le kétoconazole, est un inhibiteur puissant ainsi qu’un substrat du CYP3A4.

Les concentrations de kétoconazole, d’itraconazole et / ou de cobicistat peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’itraconazole avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir, le cobicistat et le kétoconazole ou l’itraconazole.

Voriconazole

Effets inconnus

Le voriconazole ne doit pas être co-administré avec EVOTAZ à moins que l’évaluation du rapport bénéfice / risque ne justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubrique 4.4). Une surveillance clinique peut être nécessaire lors de la co-administration avec EVOTAZ.

Fluconazole 200 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg et ritonavir 100 mg une fois par jour)

Les concentrations d’atazanavir et de fluconazole n’étaient pas significativement modifiées lorsque l’atazanavir / ritonavir était co-administré avec le fluconazole.

La concentration de fluconazole peut être augmentée si co-administré avec le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration avec EVOTAZ.

ANTIGOUT

Colchicine

Les concentrations plasmatiques de colchicine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

EVOTAZ ne doit pas être co-administré avec la colchicine aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Posologie recommandée de colchicine lors de l’administration d’EVOTAZ chez les patients sans insuffisance rénale ou hépatique: une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique normale si un traitement par EVOTAZ est requis.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifabutine 150 mg deux fois par semaine (atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)

ASC de la rifabutine ↑ 48% (↑ 19% ↑ 84%) *

Rifabutine C max ↑ 149% (↑ 103% ↑ 206%) *

Rifabutine C min ↑ 40% (↑ 5% ↑ 87%) *

25-O-désacétyl-rifabutine ASC ↑ 990% (↑ 714% ↑ 1361%) *

25-O-désacétyl-rifabutine C max ↑ 677% (↑ 513% ↑ 883%) *

25-O-désacétyl-rifabutine C min ↑ 1045% (↑ 715% ↑ 1510%) *

* Par rapport à la rifabutine 150 mg une fois par jour seule. Total de la rifabutine et de l’ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine ↑ 119% (↑ 78% ↑ 169%).

La co-administration d’EVOTAZ et de rifabutine n’est pas recommandée. Si la combinaison est nécessaire, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine les jours fixés (par exemple du lundi au mercredi au vendredi). Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, y compris une neutropénie et une uvéite, est justifiée en raison d’une augmentation attendue de l’exposition à la rifabutine. Une réduction supplémentaire de la dose de rifabutine à 150 mg deux fois par semaine à des jours fixés est recommandée chez les patients chez qui la dose de 150 mg 3 fois par semaine n’est pas tolérée. Il convient de garder à l’esprit que le dosage de 150 mg deux fois par semaine peut ne pas fournir une exposition optimale à la rifabutine, ce qui entraîne un risque de résistance à la rifamycine et un échec thérapeutique.

Il conviendrait de prendre en considération les directives officielles sur le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.

Rifabutine 150 mg tous les deux jours / elvitégravir 150 mg une fois par jour / cobicistat 150 mg une fois par jour

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 66%

Rifabutine:

AUC: ↔8%

C max : ↔9%

C min : ↔6%

25-O-désacétyl-rifabutine:

AUC: ↑ 525%

C max : ↑ 384%

C min : ↑ 394%

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Rifampicine 600 mg une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et il a été démontré qu’elle provoque une diminution de 72% de l’ASC de l’atazanavir, ce qui peut entraîner un échec virologique et un développement de la résistance.

Le mécanisme d’interaction est l’induction du CYP3A4 par la rifampicine.

La rifampicine diminue considérablement les concentrations plasmatiques d’atazanavir, ce qui peut entraîner la perte de l’effet thérapeutique d’EVOTAZ et l’apparition d’une résistance à l’atazanavir. L’association de rifampicine et d’EVOTAZ est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

AGENTS RÉDUCTEURS D’ACIDE

H 2 -Récepteurs antagonistes

Sans ténofovir

Famotidine 20 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour) chez des patients infectés par le VIH

ASC de l’atazanavir ↓ 18% (↓ 25% ↑ 1%)

Atazanavir C max ↓ 20% (↓ 32% ↓ 7%)

Atazanavir C min ↔1% (↓ 16% ↑ 18%)

Chez les patients qui ne prennent pas de ténofovir, EVOTAZ une fois par jour avec de la nourriture doit être administré simultanément et / ou au moins 10 heures après une dose de l’antagoniste des récepteurs H 2 . La dose de l’antagoniste des récepteurs H 2 ne doit pas dépasser une dose comparable à la famotidine 20 mg deux fois par jour.

Avec Tenofovir DF 300 mg une fois par jour

Famotidine 20 mg deux fois par jour (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg / ténofovir DF 300 mg une fois par jour, administration simultanée)

ASC de l’atazanavir ↓ 10% (↓ 18% ↓ 2%)

Atazanavir C max ↓ 9% (↓ 16% ↓ 1%)

Atazanavir C min ↓ 19% (↓ 31% ↓ 6%)

Le mécanisme d’interaction est la diminution de la solubilité de l’atazanavir lorsque le pH intra-gastrique augmente avec les inhibiteurs de l’H 2 .

Pour les patients qui prennent du ténofovir DF, il n’est pas recommandé de co-administrer EVOTAZ avec un antagoniste des récepteurs H 2 .

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole 40 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour, 2 heures après l’oméprazole)

ASC de l’atazanavir ↓ 94% (↓ 95% ↓ 93%)

Atazanavir C max ↓ 96% (↓ 96% ↓ 95%)

Atazanavir C min ↓ 95% (↓ 97% ↓ 93%)

La co-administration d’EVOTAZ avec des inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée.

Oméprazole 40 mg une fois par jour

(atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, 2 heures après l’oméprazole)

ATC de l’atazanavir ↓ 76% (↓ 78% ↓ 73%)

Atazanavir C max ↓ 72% (↓ 76% ↓ 68%)

Atazanavir C min ↓ 78% (↓ 81% ↓ 74%)

20 mg d’oméprazole une fois par jour (atazanavir 300 mg une fois par jour avec du ritonavir 100 mg une fois par jour après midi, 12 heures après l’oméprazole)

ASC de l’atazanavir ↓ 42% (↓ 66% ↓ 25%)

Atazanavir C max ↓ 39% (↓ 64% ↓ 19%)

Atazanavir C min ↓ 46% (↓ 59% ↓ 29%)

Le mécanisme d’interaction est la diminution de la solubilité de l’atazanavir lorsque le pH intra-gastrique augmente avec les inhibiteurs de la pompe à protons.

Antiacides

Antiacides et médicaments contenant des tampons

La réduction des concentrations plasmatiques d’atazanavir peut être la conséquence d’une augmentation du pH gastrique si des antiacides, y compris des médicaments tamponnés, sont administrés avec EVOTAZ.

EVOTAZ doit être administré 2 heures avant ou 1 heure après les antiacides ou les médicaments tamponnés.

ALPHA 1-ANTAGONISTE DE L’ADRÉNORÉCEPTEUR

Alfuzosin

Potentiel d’augmentation des concentrations d’alfuzosine pouvant entraîner une hypotension.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

ANTICOAGULANTS

Warfarine

La co-administration avec EVOTAZ a le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques de warfarine.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

La co-administration avec EVOTAZ a le potentiel de produire des saignements graves et / ou potentiellement mortels en raison d’une exposition accrue à la warfarine et n’a pas été étudiée. Il est recommandé de surveiller l’INR (International Normalized Ratio).

Rivaroxaban

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de rivaroxaban peut entraîner une exposition accrue au rivaroxaban et entraîner une augmentation des saignements.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le cobicistat.

Évitez l’utilisation concomitante d’EVOTAZ et de rivaroxaban.

Dabigatran

Les concentrations de dabigatran peuvent être affectées lors de l’administration concomitante d’EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition de la P-gp par l’atazanavir et le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp.

Un test de coagulation permet d’identifier les patients présentant un risque hémorragique accru en raison de l’exposition accrue au dabigatran.

Ticagrelor

La co-administration d’EVOTAZ et de ticagrelor peut augmenter les concentrations de l’anticoagulant.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A et / ou de la P-glycoprotéine par l’atazanavir et le cobicistat.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de ticagrélor est contre-indiquée.

L’utilisation d’autres antiplaquettaires non affectés par l’inhibition ou l’induction du CYP (p. Ex. Prasugrel) est recommandée (voir rubrique 4.3).

ANTIEPILEPTIQUES

Carbamazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Ces antiépileptiques devraient diminuer les concentrations plasmatiques d’atazanavir et / ou de cobicistat.

Le mécanisme d’interaction est l’induction du CYP3A par l’antiépileptique.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de ces antiépileptiques est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

AGENTS ANTIHISTAMINÉS

Astémizole

Terfenadine

EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant un index thérapeutique étroit.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et d’astémizole et de terfénadine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTINEOPLASTIQUES ET IMMUNOSUPRESSANTS

Antinéoplasiques

Irinotecan

L’atazanavir inhibe l’UGT et peut interférer avec le métabolisme de l’irinotécan, entraînant une augmentation de la toxicité de l’irinotécan.

Si EVOTAZ est co-administré avec l’irinotécan, les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables liés à l’irinotécan.

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par le cobicistat.

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables généralement associés à ces médicaments anticancéreux.

Immunosuppresseurs

Ciclosporine

Tacrolimus

Sirolimus

Les concentrations de ces immunosuppresseurs peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Une surveillance plus fréquente de la concentration thérapeutique est recommandée pour les agents immunosuppresseurs lorsqu’ils sont co-administrés avec EVOTAZ.

ANTIPSYCHOTIQUE

Pimozide

Quétiapine

Lurasidone

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A par l’atazanavir et le cobicistat.

L’association de pimozide, de quétiapine ou de lurasidone et d’EVOTAZ est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

AGENTS CARDIOVASCULAIRES

Antiarythmiques

Disopyramide

Flécaïnide

Mexiletine

Propafénone

Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées lors de la co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A par l’atazanavir et le cobicistat.

La co-administration avec EVOTAZ a le potentiel de produire des réactions défavorables sérieuses et / ou représentant un danger pour la vie. La prudence est recommandée et la surveillance de la concentration thérapeutique de ces médicaments est recommandée s’ils sont utilisés en association avec EVOTAZ.

Amiodarone

Dronedarone

Quinidine

Lidocaïne systémique

Les concentrations de ces antiarythmiques peuvent être augmentées lors de la co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A par l’atazanavir et le cobicistat.

L’amiodarone, la dronédarone, la quinidine et la lidocaïne systémique ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont contre-indiquées en raison de l’inhibition potentielle du CYP3A par EVOTAZ (voir rubrique 4.3).

Digoxine (dose unique de 0,5 mg) / cobicistat (doses multiples de 150 mg)

Les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec EVOTAZ.

Digoxine:

AUC: ↔

C max : ↑ 41%

C min : non déterminé

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition de la P-gp par le cobicistat.

La concentration maximale de digoxine est augmentée lorsqu’elle est co-administrée avec le cobicistat. En cas de co-administration avec EVOTAZ, titrer la dose de digoxine et surveiller les concentrations de digoxine. La dose la plus faible de digoxine doit initialement être prescrite.

Antihypertenseurs

Métoprolol

Timolol

Les concentrations de bêtabloquants peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition de CYP2D6 par le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée en cas de co-administration avec EVOTAZ et une réduction de la dose du bêta-bloquant peut être nécessaire.

Bloqueurs de canaux calciques

Bepridil

EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant un index thérapeutique étroit.

L’administration concomitante avec le bepridil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Diltiazem 180 mg une fois par jour

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Diltiazem ASC ↑ 125% (↑ 109% ↑ 141%)

Diltiazem C max ↑ 98% (↑ 78% ↑ 119%)

Diltiazem C min ↑ 142% (↑ 114% ↑ 173%)

Desacetyl-diltiazem AUC ↑ 165% (↑ 145% ↑ 187%)

Desacétyl-diltiazem C max ↑ 172% (↑ 144% ↑ 203%)

Désacétyl-diltiazem C min ↑ 121% (↑ 102% ↑ 142%)

Aucun effet significatif sur les concentrations d’atazanavir n’a été observé. Il y avait une augmentation de l’intervalle PR maximum par rapport à l’atazanavir seul.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

L’exposition au diltiazem et à un métabolite, le désacétyl-diltiazem, est augmentée lorsque le diltiazem est co-administré avec l’atazanavir, un composant d’EVOTAZ. Une réduction initiale de dose de diltiazem de 50% devrait être considérée, et la surveillance d’électrocardiogramme est recommandée.

Amlodipine

Felodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Les concentrations de ces inhibiteurs calciques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

La prudence est justifiée. La posologie des bloqueurs des canaux calciques doit être considérée. La surveillance de l’électrocardiogramme est recommandée.

Une surveillance clinique de l’effet thérapeutique et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec EVOTAZ.

Antagonistes du récepteur de l’endothéline

Bosentan

L’administration concomitante de bosentan et de cobicistat peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de cobicistat.

Le mécanisme d’interaction est l’induction du CYP3A4 par le bosentan.

Les concentrations plasmatiques d’atazanavir peuvent diminuer à la suite d’une réduction des concentrations plasmatiques de cobicistat, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

La co-administration n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prednisone et la triamcinolone).

Interaction non étudiée avec l’un des composants d’EVOTAZ.

Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ, entraînant une réduction des concentrations sériques de cortisol.

L’utilisation concomitante d’EVOTAZ et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. Ex. Propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes inhalés ou nasaux) peut augmenter le risque d’effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénale.

L’administration concomitante avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes. Des corticostéroïdes alternatifs moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple le béclométhasone pour un usage intranasal ou par inhalation, doivent être envisagés, en particulier pour une utilisation à long terme.

ANTIDEPRESSANTS

D’autres antidépresseurs:

Trazodone

Les concentrations plasmatiques de trazodone peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Si le trazodone est co-administré avec EVOTAZ, l’association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.

DYSFONCTION ÉRECTILE

Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Avanafil

Le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont métabolisés par le CYP3A4. L’administration concomitante d’EVOTAZ peut entraîner une augmentation des concentrations de l’inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des événements indésirables associés à la PDE5, y compris l’hypotension, les changements visuels et le priapisme.

Le mécanisme de cette interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Les patients doivent être informés de ces effets secondaires possibles lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 pour le traitement de la dysfonction érectile avec EVOTAZ (voir rubrique 4.4).

Pour le traitement de la dysfonction érectile, il est recommandé, lorsqu’il est co-administré avec EVOTAZ, d’utiliser le sildénafil avec précaution à des doses réduites de 25 mg toutes les 48 heures; le tadalafil doit être utilisé avec précaution à des doses réduites de 10 mg toutes les 72 heures; Le vardénafil doit être utilisé avec précaution à des doses réduites n’excédant pas 2,5 mg toutes les 72 heures.

Augmenter la surveillance des effets indésirables.

L’association d’Avanafil et d’EVOTAZ est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Voir également HYPERTENSION AÉRIENNE PULMONAIRE dans ce tableau pour plus d’informations concernant la co-administration d’EVOTAZ avec le sildénafil.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

L’utilisation concomitante de millepertuis et d’EVOTAZ peut entraîner une réduction significative des taux plasmatiques de cobicistat et d’atazanavir. Cet effet peut être dû à une induction du CYP3A4. Il existe un risque de perte d’effet thérapeutique et de développement d’une résistance à l’atazanavir (voir rubrique 4.3).

La co-administration d’EVOTAZ avec des produits contenant du millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Progestine / estrogène

Les concentrations d’éthinylestradiol et de noréthindrone sont augmentées lorsqu’un contraceptif oral combiné contenant ces agents est co-administré avec l’atazanavir. Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du métabolisme par l’atazanavir.

Les effets de la co-administration d’EVOTAZ sur le progestatif et l’œstrogène sont inconnus.

La co-administration d’EVOTAZ et des contraceptifs hormonaux doit être évitée. Une autre méthode de contraception fiable (non hormonale) est recommandée.

AGENTS D’ABAISSEMENT DE LIPIDES

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Simvastatine

Lovastatine

La simvastatine et la lovastatine sont fortement dépendantes du CYP3A4 pour leur métabolisme, et la co-administration avec EVOTAZ peut entraîner une augmentation des concentrations.

L’administration concomitante de simvastatine ou de lovastatine avec EVOTAZ est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathie, y compris de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut également être augmenté avec l’atorvastatine, qui est également métabolisée par le CYP3A4.

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’EVOTAZ n’est pas recommandée. Si l’utilisation de l’atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la dose la plus faible possible d’atorvastatine doit être administrée avec une surveillance attentive de l’innocuité (voir rubrique 4.4).

Pravastatine

Fluvastatine

Pitavastatin

Bien qu’il n’ait pas été étudié, il existe un risque d’augmentation de l’exposition à la pravastatine ou à la fluvastatine lorsqu’il est co-administré avec des inhibiteurs de la protéase. La pravastatine n’est pas métabolisée par le CYP3A4. La fluvastatine est partiellement métabolisée par le CYP2C9.

Les concentrations plasmatiques de pitavastatine peuvent être augmentées si elles sont co-administrées avec EVOTAZ.

La prudence devrait être exercée.

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 38%

C max : ↑ 89%

C min : ↑ 43%

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition potentielle du transporteur OATP1B1 par le cobicistat.

La dose de rosuvastatine ne doit pas dépasser 10 mg / jour. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté.

AGONISTES BÊTA INHALÉS

Salmétérol

La co-administration avec EVOTAZ peut entraîner une augmentation des concentrations de salmétérol et une augmentation des effets indésirables associés au salmétérol.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

L’administration concomitante de salmétérol et d’EVOTAZ n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

DERIVES ERGOT

Dihydroergotamine

Ergométrine

Ergotamine

Méthylergonovine

EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant un index thérapeutique étroit.

La co-administration d’EVOTAZ et de ces dérivés de l’ergot est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

NEUROLEPTIQUE

Perphénazine

Risperidone

Thioridazine

La co-administration de neuroleptiques avec EVOTAZ peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de neuroleptiques.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 et / ou du CYP2D6 par l’atazanavir et / ou le cobicistat.

Une diminution de la dose de neuroleptiques métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 peut être nécessaire en cas de co-administration avec EVOTAZ.

OPIOIDS

Buprénorphine, une fois par jour, dose d’entretien stable

(atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour)

Buprénorphine ASC ↑ 67%

Buprénorphine C max ↑ 37%

Buprénorphine C min ↑ 69%

Norbuprénorphine ASC ↑ 105%

Norbuprenorphine C max ↑ 61%

Norbuprenorphine C min ↑ 101%

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 et de l’UGT1A1 par l’atazanavir.

Les concentrations d’atazanavir n’ont pas été significativement affectées.

La co-administration justifie une surveillance clinique de la sédation et des effets cognitifs. Une réduction de la dose de buprénorphine peut être envisagée.

Buprénorphine / naloxone en association avec le cobicistat

Buprénorphine ASC: ↑ 35%

Buprénorphine C max : ↑ 66%

Buprénorphine C min : ↑ 12%

Naloxone AUC: ↓ 28%

Naloxone C max : ↓ 28%

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par le cobicistat.

Méthadone, dose d’entretien stable

(atazanavir 400 mg une fois par jour)

Aucun effet significatif sur les concentrations de méthadone n’a été observé lors de la co-administration avec l’atazanavir. Étant donné qu’il a été démontré que le cobicistat n’a pas d’effet significatif sur les concentrations de méthadone, aucune interaction n’est prévue si la méthadone est co-administrée avec EVOTAZ.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire si la méthadone est co-administrée avec EVOTAZ.

HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE

Inhibiteurs de la PDE5

Sildénafil

L’administration concomitante avec EVOTAZ peut entraîner une augmentation des concentrations de l’inhibiteur de la PDE5 et une augmentation des événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par l’atazanavir et le cobicistat.

Une dose sûre et efficace en association avec EVOTAZ n’a pas été établie pour le sildénafil lorsqu’il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire. Le sildénafil, lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

SEDATIFS / HYPNOTIQUES

Midazolam

Triazolam

Le midazolam et le triazolam sont largement métabolisés par le CYP3A4. La co-administration avec EVOTAZ peut provoquer une augmentation importante de la concentration de ces benzodiazépines. D’après les données sur les autres inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations plasmatiques de midazolam devraient être significativement plus élevées lorsque le midazolam est administré par voie orale. Les données de l’utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible de 3-4 fois des taux plasmatiques de midazolam.

EVOTAZ ne doit pas être co-administré avec le triazolam ou le midazolam administré par voie orale (voir rubrique 4.3), alors que la prudence s’impose lors de la co-administration d’EVOTAZ et du midazolam par voie parentérale. Si EVOTAZ est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, il doit être effectué dans une unité de soins intensifs ou dans un cadre similaire assurant une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé, surtout si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Zolpidem

Les concentrations de ces sédatifs / hypnotiques peuvent être augmentées en cas de co-administration avec EVOTAZ.

Le mécanisme d’interaction est l’inhibition du CYP3A4 par le cobicistat.

Pour ces sédatifs / hypnotiques, une réduction de dose peut être nécessaire et une surveillance de la concentration est recommandée.

AGENTS DE MOTILITÉ GASTRO-INTESTINALE

Cisapride

EVOTAZ ne doit pas être utilisé en association avec des médicaments substrats du CYP3A4 et ayant un index thérapeutique étroit.

L’administration concomitante d’EVOTAZ et de cisapride est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’EVOTAZ chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation d’EVOTAZ peut être envisagée pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel.

Atazanavir

Une quantité modérée de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 issues de grossesse) n’indique aucune toxicité malformative de l’atazanavir. Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si l’atazanavir administré à la mère pendant la grossesse exacerbera l’hyperbilirubinémie physiologique et entraînera un kernictère chez les nouveau-nés et les nourrissons. Dans la période pré-accouchement, une surveillance supplémentaire devrait être envisagée.

Cobicistat

Il n’y a pas ou peu de données cliniques sur le cobicistat chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects du cobicistat sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’atazanavir, un composant actif d’EVOTAZ, a été détecté dans le lait maternel. On ignore si le cobicistat / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré une excrétion du cobicistat / métabolites dans le lait. En raison du potentiel de transmission du VIH et du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent être informées de ne pas allaiter si elles reçoivent EVOTAZ.

La fertilité

L’effet d’EVOTAZ sur la fertilité chez l’homme n’a pas été étudié. Dans une étude de fertilité non clinique et de développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a altéré le cycle œstral sans effets sur l’accouplement ou la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucune donnée humaine sur l’effet du cobicistat sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du cobicistat sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EVOTAZ n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par des schémas contenant de l’atazanavir ou du cobicistat (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité global d’EVOTAZ est basé sur les données disponibles issues des essais cliniques menés avec l’atazanavir, l’atazanavir boosté par le cobicistat ou le ritonavir et les données post-commercialisation.

Comme EVOTAZ contient de l’atazanavir et du cobicistat, les effets indésirables associés à chacun des composants individuels peuvent être attendus.

Dans l’étude clinique GS-US-216-0114, une étude clinique randomisée de phase 3 contrôlée par un agent actif, dans laquelle 692 patients naïfs de traitement ont reçu au moins une dose d’atazanavir boosté par le cobicistat (n = 344) ou l’atazanavir boosté par le ritonavir ( n = 348) administrés avec d’autres médicaments antirétroviraux, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’atazanavir stimulé par le groupe cobicistat pendant 144 semaines étaient associés à des taux élevés de bilirubine (voir Tableau 2).

Parmi ces 692 patients, 613 (300 atazanavir avec cobicistat et 313 atazanavir avec ritonavir) et 496 (250 atazanavir avec cobicistat et 246 atazanavir avec ritonavir) ont reçu au moins 48 et 144 semaines de traitement, respectivement.

Dans 2 études cliniques contrôlées pour un traitement combiné avec d’autres médicaments antirétroviraux 1806 patients adultes recevant 400 mg d’atazanavir une fois par jour (1 151 patients, 52 semaines de durée médiane et 152 semaines maximum) ou 300 mg d’atazanavir 100 mg de ritonavir une fois par jour (655 patients , 96 semaines de durée médiane et 108 semaines de durée maximale), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la nausée, la diarrhée et la jaunisse. Dans la majorité des cas, un ictère a été signalé quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’insuffisance rénale chronique chez des patients infectés par le VIH traités par l’atazanavir, avec ou sans ritonavir, ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation. Une vaste étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation de l’incidence des maladies rénales chroniques et l’exposition cumulative au régime contenant de l’atazanavir / ritonavir chez les patients infectés par le VIH présentant un DFGe initialement normal. Cette association a été observée indépendamment de l’exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4)

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1 000 à <1/100) et rare (≥1 / 10 000 à 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: Résumé tabulé des effets indésirables

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système immunitaire

rare

hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun

Augmentation de l’appétit

rare

poids diminué, prise de poids, anorexie

Troubles psychiatriques

commun

insomnie, rêves anormaux

rare

dépression, trouble du sommeil, désorientation, anxiété

Troubles du système nerveux

commun

mal de tête, vertiges, somnolence, dysgueusie

rare

neuropathie périphérique, syncope, amnésie

Troubles oculaires

très commun

ictère oculaire

Troubles cardiaques

rare

torsades de pointes a

rare

Allongement QTc a , œdème, palpitations

Troubles vasculaires

rare

hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

rare

dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

la nausée

commun

vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs abdominales, distension abdominale, flatulence, bouche sèche

rare

pancréatite, gastrite, stomatite aphteuse

Troubles hépatobiliaires

très commun

jaunisse

commun

hyperbilirubinémie

rare

hépatite, cholélithiase a , cholestase a

rare

hépatosplénomégalie, cholécystite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

commun

téméraire

rare

prurit, érythème polymorphe a, b , éruptions cutanées toxiques a, b , éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) syndrome a, b , angioedème a , urticaire, alopécie

rare

Syndrome de Stevens-Johnson a, b , éruption vésiculobulleuse, eczéma, vasodilatation

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

rare

myalgie, atrophie musculaire, arthralgie

rare

myopathie

Troubles rénaux et urinaires

rare

néphrolithiase a , hématurie, protéinurie, pollakiurie, néphrite interstitielle, maladie rénale chronique

rare

douleur rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

rare

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

commun

fatigue

rare

pyrexie, asthénie, douleur thoracique, malaise

rare

troubles de la marche

a Ces réactions indésirables ont été identifiées par une surveillance post-commercialisation; cependant, les fréquences ont été estimées à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’atazanavir (avec et sans ritonavir) dans des essais cliniques contrôlés randomisés et d’autres essais cliniques disponibles (n = 2321).

b Voir la section Description des effets indésirables sélectionnés pour plus de détails.

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de réactivation immunitaire et troubles auto-immuns

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Eruptions et syndromes associés

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées qui surviennent dans les trois semaines suivant le début du traitement par l’atazanavir.

Un syndrome de Stevens-Johnson (SJS), un érythème polymorphe, des éruptions cutanées toxiques et une éruption cutanée accompagnée d’éosinophilie et de syndrome systémique (DRESS) ont été rapportés lors de l’utilisation de l’atazanavir (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Il a été démontré que le cobicistat, un composant d’EVOTAZ, diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Une augmentation de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale uniquement due à l’effet inhibiteur du cobicistat ne dépasse généralement pas 0,4 mg / dl.

Dans l’étude GS-US-216-0114, des diminutions de la clairance de la créatinine ont été observées au début du traitement par le cobicistat, après quoi elles se sont stabilisées. La variation moyenne (± écart-type) du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la méthode Cockcroft-Gault après 144 semaines de traitement était de -15,1 ± 16,5 ml / min dans l’atazanavir stimulé par le cobicistat plus emtricitabine et le ténofovir DF en association fixe. -8,0 ± 16,8 ml / min dans l’atazanavir stimulé par le ritonavir plus emtricitabine et le ténofovir DF association à dose fixe.

Effets sur le foie

Dans l’étude GS-US-216-0114, l’hyperbilirubinémie (> 1 x LSN) était fréquente pendant 144 semaines de traitement: 97,7% dans l’atazanavir boosté par le cobicistat plus emtricitabine et le ténofovir DF association fixe, et 97,4% dans l’atazanavir boosté avec ritonavir plus emtricitabine et ténofovir DF association à dose fixe. Cependant, un pourcentage plus élevé de sujets dans l’atazanavir boosté avec le groupe cobicistat avait une augmentation de la bilirubine totale> 2 x LSN que ceux de l’atazanavir boosté avec le groupe ritonavir (88,0% contre 80,9%). Les taux d’arrêt du traitement par les effets indésirables liés à la bilirubine étaient faibles et similaires dans les deux groupes (4,9% dans le groupe boosté par le cobicistat et 4,0% dans le groupe boosté par le ritonavir). Une augmentation de> 3 x LSN dans l’alanine aminotransférase ou l’aspartate aminotransférase a été enregistrée chez 12,8% des sujets du groupe boosté par le cobicistat et chez 9,0% des patients du groupe boosté par le ritonavir.

Anomalies de laboratoire

L’anomalie de laboratoire la plus fréquemment rapportée chez les patients recevant des schémas contenant de l’atazanavir et un ou plusieurs INTI était une bilirubine totale élevée rapportée principalement sous forme de bilirubine indirecte [non conjuguée] élevée (87% Grade 1, 2, 3 ou 4). Une élévation de la bilirubine totale de grade 3 ou 4 a été notée chez 37% (6% grade 4). Parmi les patients expérimentés traités par l’atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 95 semaines, 53% présentaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par l’atazanavir 300 mg une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour pendant une durée médiane de 96 semaines, 48% présentaient une élévation de la bilirubine totale de grade 3-4 (voir rubrique 4.4).

D’autres anomalies marquées en laboratoire clinique (grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients recevant un traitement contenant de l’atazanavir et un ou plusieurs INTI étaient: créatine kinase élevée (7%), élévation de l’alanine aminotransférase / transaminase glutamique-pyruvique sérique (ALT / SGPT) ) (5%), des neutrophiles faibles (5%), une élévation de l’aspartate aminotransférase / sérum glutamique-oxaloacétique transaminase (AST / SGOT) (3%), et une élévation de la lipase (3%).

Deux pour cent des patients traités par l’atazanavir ont présenté une élévation concomitante de la bilirubine et des taux d’ALT / AST et d’élévation de la bilirubine de grade 3-4.

Population pédiatrique

Dans les études cliniques, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans ont eu une durée moyenne de traitement par l’atazanavir de 115 semaines. Le profil de sécurité de ces études était globalement comparable à celui observé chez les adultes. Des bloc auriculo-ventriculaires asymptomatiques au premier degré (23%) et au deuxième degré (1%) ont été rapportés chez des patients pédiatriques. L’anomalie de laboratoire la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques traités par l’atazanavir était l’élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, grade 3-4) survenue chez 45% des patients.

D’autres populations spéciales

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

Parmi les 1 151 patients recevant 400 mg d’atazanavir une fois par jour, 177 patients étaient co-infectés par l’hépatite B ou C chronique, et parmi 655 patients recevant 300 mg d’atazanavir une fois par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, 97 patients étaient co-infectés par l’hépatite B chronique. ou C. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles d’avoir des élévations hépatiques des transaminases initiales que ceux sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des élévations de la bilirubine n’a été observée entre ces patients et ceux sans hépatite virale. La fréquence des élévations du taux d’hépatite ou de transaminase chez les patients co-infectés a été comparable entre l’atazanavir et les schémas de comparaison (voir rubrique 4.4).

Patients atteints de co-infection chronique par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C:

Dans GS-US-216-0114, 3,6% des sujets étaient positifs pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B et 5,3% étaient séropositifs pour le virus de l’hépatite C. Les sujets présentant des anomalies significatives de la fonction hépatique présentaient généralement des transaminases de base anormales (AST ou ALT), une co-infection chronique ou aiguë sous hépatite B ou C, des médicaments hépatotoxiques concomitants (par exemple, isoniazide) ou des antécédents médicaux d’alcoolisme ou d’abus d’alcool.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’expérience humaine d’un surdosage aigu avec EVOTAZ est limitée.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec EVOTAZ. Si un surdosage survient avec EVOTAZ, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe de toxicité. Le traitement doit comprendre des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et de l’ECG, ainsi que l’observation de l’état clinique du patient. L’atazanavir et le cobicistat étant largement métabolisés par le foie et fortement liés aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique dans l’élimination significative de ce médicament.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, des combinaisons. Code ATC: J05AR15

Mécanisme d’action

EVOTAZ est une combinaison à dose fixe de l’atazanavir, médicament antiviral stimulé par le cobicistat, un activateur pharmacocinétique.

Atazanavir

L’atazanavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1 azapeptide (IP). Le composé inhibe sélectivement le traitement spécifique des virus des protéines Gag-Pol virales dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l’infection d’autres cellules.

Cobicistat

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif des cytochromes P450 de la sous-famille CYP3A. L’inhibition du métabolisme induit par le CYP3A par le cobicistat augmente l’exposition systémique des substrats du CYP3A, tels que l’atazanavir, où la biodisponibilité est limitée et la demi-vie est raccourcie par le métabolisme CYP3A-dépendant.

Activité antivirale in vitro

Atazanavir

L’atazanavir présente des activités anti-VIH-1 (y compris toutes les clades testées) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.

Cobicistat

Le cobicistat n’a pas d’activité antivirale.

Effets pharmacodynamiques

Effet du cobicistat sur la pharmacocinétique de l’atazanavir

L’effet antirétroviral d’EVOTAZ est dû au composant atazanavir. L’activité du cobicistat comme activateur pharmacocinétique de l’atazanavir a été démontrée dans des essais pharmacocinétiques. Dans ces essais pharmacocinétiques, l’exposition à 300 mg d’atazanavir et à 150 mg de cobicistat correspondait à celle observée avec le ritonavir à 100 mg. EVOTAZ est bioéquivalent à l’atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour, co-administré en monothérapie (voir rubrique 5.2).

Efficacité clinique et sécurité

Chez les patients infectés par le VIH-1 n’ayant jamais été traités

L’innocuité et l’efficacité de l’atazanavir associé au cobicistat chez les patients infectés par le VIH-1 ont été évaluées dans l’étude GS-US-216-0114 de phase III, randomisée, en double aveugle et à contrôle actif chez des patients infectés par le VIH-1. ml / min qui étaient naïfs de traitement (n = 692).

Les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour recevoir 300 mg d’atazanavir avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 300 mg d’atazanavir avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, chacun administré avec un traitement de fond fixe contenant 300 mg de ténofovir DF et 200 mg d’emtricitabine. un comprimé combiné à dose fixe. La randomisation a été stratifiée en criblant le taux d’ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies / ml ou> 100 000 copies / ml). Le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux groupes de traitement et la réponse virologique a été définie comme l’atteinte d’une charge virale indétectable (<50 copies d’ARN du VIH-1 / ml). Les virus étaient connus pour être sensibles à l’atazanavir, à l’emtricitabine et au ténofovir DF au départ.

Les caractéristiques démographiques et initiales étaient similaires entre l’atazanavir et le cobicistat et l’atazanavir avec les groupes ritonavir. L’âge médian des sujets était de 36 ans (extrêmes: 19-70). L’ARN du VIH-1 plasmatique médian de base était de 4,81 log 10 copies / ml (plage: 3.21-6.44). Le nombre de cellules CD4 + médian initial était de 352 cellules / mm 3 (plage: 1-1455) et 16,9% avaient un nombre de cellules CD4 + <200 cellules / mm3. Le pourcentage de sujets ayant des charges virales initiales> 100 000 copies / ml était de 39,7%. Les résultats du traitement aux semaines 48 et 144 pour l’étude GS-US-216-0114 sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats virologiques du traitement randomisé de l’étude GS-US-216-0114 aux semaines 48 a et 144 b

Semaine 48

Semaine 144

Atazanavir avec cobicistat f

(n = 344)

Atazanavir avec le ritonavir f

(n = 348)

Atazanavir avec cobicistat f

(n = 344)

Atazanavir avec le ritonavir f

(n = 348)

Succès virologique

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

85%

87%

72%

74%

Différence de traitement

-2,2% (IC à 95% = -7,4%, 3,0%)

-2,1% (IC à 95% = -8,7%, 4,5%)

Échec Virologique c

6%

4%

8%

5%

Aucune donnée virologique dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144

9%

9%

20%

21%

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de mort d

6%

7%

11%

11%

Médicament à l’étude abandonné pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / ml e

3%

2%

8%

dix%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

0%

0%

<1%

<1%

une fenêtre de la semaine 48 se situe entre le jour 309 et 378 (inclusivement)

b La fenêtre de la semaine 144 se situe entre le jour 967 et 1 050 (inclusivement)

Comprend les sujets ayant ≥50 copies / ml dans la semaine 48 ou 144 fenêtres, les sujets qui ont arrêté prématurément par manque ou perte d’efficacité, les sujets qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable, la mort ou l’absence ou la perte d’efficacité et à le moment de l’arrêt avait une valeur virale ≥50 copies / ml.

d Inclut les patients qui ont abandonné en raison d’un événement indésirable ou d’un décès à n’importe quel moment entre le jour 1 et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

e Comprend les sujets qui ont abandonné pour des raisons autres qu’un événement indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex., retrait du consentement, perte de suivi.

f Traitement de fond additionnel d’emtricitabine 200 mg et de ténofovir DF 300 mg en association à dose fixe.

L’atazanavir combiné au cobicistat et à l’emtricitabine et au ténofovir DF à dose fixe était non inférieur pour l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml comparativement à l’atazanavir associé au ritonavir et à l’emtricitabine et au ténofovir DF à dose fixe.

Dans l’étude GS-US-216-0114, l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 213 et 310 cellules / mm 3 chez les patients recevant l’atazanavir avec cobicistat et 219 et 332 cellules / mm 3 chez les patients recevant l’atazanavir stimulé avec le ritonavir, respectivement.

La résistance

Le profil de résistance d’EVOTAZ est piloté par l’atazanavir. Le cobicistat ne sélectionne aucune mutation de résistance au VIH, en raison de son manque d’activité antivirale.

Atazanavir

Dans les essais cliniques de patients naïfs sous traitement antirétroviral traités par l’atazanavir non amplifié, la substitution I50L, parfois associée à un changement A71V, est la substitution de la résistance de signature pour l’atazanavir. Les niveaux de résistance à l’atazanavir variaient de 3,5 à 29 fois sans preuve de résistance croisée phénotypique à d’autres IP. Pour plus d’informations, consultez le résumé REYATAZ des caractéristiques du produit.

Atazanavir avec cobicistat

Des données limitées sont disponibles sur le développement de la résistance à l’atazanavir stimulé par le cobicistat.

Dans une étude portant sur des sujets traités par atazanavir 300 mg co-administrés avec du cobicistat 150 mg dans l’étude GS-US-216-0114 jusqu’à la semaine 144, des données génotypiques évaluables d’isolats appariés et d’échecs de traitement étaient disponibles pour tous les 21 échantillons virologiques. échecs dans ce groupe (6%, 21/344). Parmi les 21 sujets, 3 ont développé la substitution de résistance associée à l’emtricitabine M184V. Aucun sujet n’a développé la substitution de résistance associée au ténofovir K65R ou K70E ni aucune substitution de résistance primaire associée à des inhibiteurs de protéase. Dans le groupe recevant 300 mg d’atazanavir co-administré avec 100 mg de ritonavir, des données génotypiques évaluables étaient disponibles pour les 19 échecs virologiques (5%, 19/348). Parmi les 19 patients, 1 ont développé la substitution de résistance associée à l’emtricitabine M184V sans substitutions de résistance associées au ténofovir ou à l’inhibiteur de la protéase.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec EVOTAZ dans le traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Un comprimé d’EVOTAZ est bioéquivalent à une capsule d’atazanavir (300 mg) plus un comprimé de cobicistat (150 mg) après l’administration d’une dose orale unique avec un repas léger chez des sujets en bonne santé (n = 62).

Les énoncés suivants reflètent les propriétés pharmacocinétiques de l’atazanavir en association avec le cobicistat ou les composants individuels d’EVOTAZ.

Absorption

Dans un essai où les sujets infectés par le VIH (n = 22) recevaient 300 mg d’atazanavir avec 150 mg de cobicistat une fois par jour avec de la nourriture, les valeurs de C max , d’AUC tau et de C tau (moyenne ± écart type) étaient de 3,9. ± 1,9 μg / ml, 46,1 ± 26,2 μg • h / ml et 0,80 ± 0,72 μg / ml, respectivement. Les valeurs de c max , d’AUC tau et de C tau (moyenne ± ET) du cobicistat à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,5 ± 0,5 μg / ml, 11,1 ± 4,5 μg • h / ml et 0,05 ± 0,07 μg / ml (n = 22).

Effet alimentaire

L’administration d’une dose unique d’EVOTAZ avec un repas léger (336 kcal, 5,1 g de matières grasses, 9,3 g de protéines) a entraîné une augmentation de 42% de la C max de l’ atazanavir, une augmentation de 28% de l’ASC de l’atazanavir et une augmentation de 24% de l’ASC du cobicistat par rapport à l’état à jeun. L’administration d’une dose unique d’EVOTAZ avec un repas riche en graisses (1 038 kcal, 59 g de matières grasses, 37 g de protéines) a entraîné une réduction de 14% de la C max de l’ atazanavir sans modification de l’ASC ou du cobicistat (C max , AUC). à l’état de jeûne. La concentration d’atazanavir après 24 heures après un repas riche en graisses a augmenté d’environ 23% en raison d’une absorption retardée; la T max médiane a augmenté de 2,0 à 3,5 heures. Les Cmax et les ASC après un repas riche en graisses ont diminué respectivement de 36% et de 25% par rapport à un repas léger; cependant, la concentration d’atazanavir pendant 24 heures était similaire lorsque EVOTAZ était administré avec un repas léger et un repas riche en graisses. Pour améliorer la biodisponibilité, EVOTAZ doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

Atazanavir

L’atazanavir était lié à environ 86% aux protéines sériques humaines dans une gamme de concentration de 100 à 10 000 ng / ml. L’atazanavir se lie à la fois à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et à l’albumine dans une mesure similaire (89% et 86%, respectivement, à 1 000 ng / ml). Dans une étude à doses multiples menée chez des patients infectés par le VIH traités par 400 mg d’atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l’atazanavir a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et le sperme.

Cobicistat

Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport entre la concentration plasmatique moyenne et la concentration de médicament dans le sang était de 2.

Biotransformation

Atazanavir

Des études chez l’homme et des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’atazanavir est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 en métabolites oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile sous forme de métabolites libres ou glucuronidés. Les voies métaboliques mineures supplémentaires comprennent la N-désalkylation et l’hydrolyse. Deux métabolites mineurs de l’atazanavir dans le plasma ont été caractérisés. Aucun des deux métabolites n’a démontré une activité antivirale in vitro .

Cobicistat

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (majeur) et le CYP2D6 (mineur) et ne subit pas de glucuronidation. Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma était inchangée cobicistat. De faibles taux de métabolites sont observés dans l’urine et les fèces et ne contribuent pas à l’activité inhibitrice du CYP3A du cobicistat.

Élimination

Atazanavir

Après une dose unique de 400 mg de [ 14 C] atazanavir, 79% et 13% de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le médicament inchangé représentait environ 20% et 7% de la dose administrée dans les fèces et l’urine, respectivement. L’excrétion urinaire moyenne du médicament inchangé était de 7% après 2 semaines d’administration à raison de 800 mg une fois par jour. Chez l’adulte infecté par le VIH (n = 33, études combinées), la demi-vie moyenne dans l’intervalle posologique de l’atazanavir était de 12 heures à l’état d’équilibre après une dose de 300 mg par jour avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.

Cobicistat

Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 86% et 8,2% de la dose ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie plasmatique terminale médiane du cobicistat après l’administration de cobicistat est d’environ 3 à 4 heures.

Linéarité / non-linéarité

Atazanavir

L’atazanavir présente une pharmacocinétique non linéaire avec des augmentations proportionnelles à la dose de l’ASC et de la Cmax supérieures à la dose de 200 mg à 800 mg une fois par jour.

Cobicistat

Les expositions au cobicistat sont non linéaires et plus que proportionnelles à la dose dans l’intervalle de 50 mg à 400 mg, ce qui est compatible avec un inhibiteur du CYP3A à mécanisme.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Atazanavir

Chez les sujets en bonne santé, l’élimination rénale de l’atazanavir inchangé était d’environ 7% de la dose administrée. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles pour l’atazanavir en association avec le cobicistat chez les patients insuffisants rénaux. L’atazanavir a été étudié chez des patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (n = 20), y compris ceux sous hémodialyse, à des doses multiples de 400 mg une fois par jour. Bien que cette étude présentait certaines limites (c.-à-d. Concentrations de médicament non liées non étudiées), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques de l’atazanavir ont diminué de 30% à 50% chez les patients hémodialysés comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution est inconnu (voir rubriques 4.2 et 4.4.)

Cobicistat

Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée inférieure à 30 ml / min). Aucune différence significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et des sujets sains, ce qui concorde avec une clairance rénale faible du cobicistat.

Insuffisance hépatique

Atazanavir

L’atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’atazanavir administré avec le cobicistat n’ont pas été étudiés. Les concentrations d’atazanavir associées au cobicistat devraient être augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Cobicistat

Le cobicistat est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Une étude de la pharmacocinétique du cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une atteinte modérée et les sujets sains. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du cobicistat n’a pas été étudié.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’atazanavir et du cobicistat, seuls ou en association, n’a pas été évaluée chez une population âgée (65 ans et plus).

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible sur la pharmacocinétique de l’atazanavir et du cobicistat en association chez les patients pédiatriques.

Le genre

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due au sexe n’a été identifiée pour l’atazanavir ou le cobicistat.

Course

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’atazanavir ou le cobicistat.

5.3 Données de sécurité précliniques

Lors d’une étude de toxicité orale combinée de l’atazanavir et du cobicistat sur des rats pendant trois mois, aucune interaction toxicologique n’a été observée, car aucune toxicité additive ou synergique n’a été observée. Comparés à leur profil d’agent unique, tous les résultats peuvent être attribués à l’atazanavir ou au cobicistat.

Dans une étude de pharmacologie de lapin ex vivo , des cœurs isolés ont été exposés à l’atazanavir, au cobicistat ou à l’atazanavir et au cobicistat en association. Chaque agent unique a produit des effets sur la contractilité ventriculaire gauche et l’allongement de la PR à des concentrations au moins 35 fois plus élevées que les concentrations d’atazanavir et de cobicistat libres à la dose maximale recommandée chez l’humain (RHD). Lors de l’administration en association, aucun effet clair additif ou cardiovasculaire synergique n’a été observé aux concentrations d’atazanavir et de cobicistat au moins 2 fois plus élevées que les concentrations d’atazanavir et de cobicistat libres à la C max de la RHD.

Les déclarations suivantes reflètent les résultats précliniques d’innocuité des substances actives individuelles d’EVOTAZ.

Atazanavir

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez la souris, le rat et le chien, les résultats associés à l’atazanavir étaient généralement confinés au foie et comprenaient généralement une augmentation minime à légère de bilirubine sérique et d’enzymes hépatiques, une vacuolisation hépatocellulaire et une hypertrophie. seulement, nécrose hépatique unicellulaire. L’exposition systémique de l’atazanavir chez les souris (mâles), les rats et les chiens à des doses associées à des changements hépatiques était au moins égale à celle observée chez les humains recevant 400 mg une fois par jour. Chez les souris femelles, l’exposition à l’atazanavir à une dose produisant une nécrose unicellulaire était de 12 fois l’exposition chez les humains ayant reçu 400 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol sérique et de glucose était légèrement ou légèrement augmenté chez les rats, mais pas chez les souris ou les chiens.

Au cours d’ études in vitro , le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) a été inhibé de 15% à une concentration (30 μM) d’atazanavir correspondant à 30 fois la concentration de médicament libre à C max chez l’homme. Des concentrations similaires d’atazanavir ont augmenté de 13% la durée du potentiel d’action (APD 90 ) dans l’étude sur les fibres de lapin de Purkinje. Des modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l’intervalle PR, allongement de l’intervalle QT et allongement du complexe QRS) n’ont été observées que lors d’une étude de toxicité orale initiale de 2 semaines chez le chien. Des études de toxicité orale subséquentes de 9 mois chez des chiens n’ont montré aucun changement électrocardiographique lié au médicament. La pertinence clinique de ces données non cliniques est inconnue. Les effets cardiaques potentiels de ce produit chez l’homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Le risque d’allongement de la PR doit être pris en compte en cas de surdosage (voir rubrique 4.9).

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l’atazanavir a modifié le cycle œstral sans effets sur l’accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapines gravides, des lésions macroscopiques de l’estomac et des intestins ont été observées chez des souris mortes ou moribondes à des doses maternelles 2 et 4 fois supérieures à la dose la plus élevée administrée dans l’étude définitive sur le développement embryonnaire. Dans l’évaluation du développement pré et postnatal chez le rat, l’atazanavir a provoqué une réduction transitoire du poids corporel de la progéniture à une dose toxique pour la mère. L’exposition systémique à l’atazanavir à des doses entraînant une toxicité maternelle était au moins égale ou légèrement supérieure à celle observée chez les humains ayant reçu 400 mg une fois par jour.

L’atazanavir était négatif dans un test de mutation inverse d’Ames, mais induisait des aberrations chromosomiques in vitro tant en l’absence qu’en présence d’activation métabolique. Dans des études in vivo sur des rats, l’atazanavir n’a pas induit de micronoyaux dans la moelle osseuse, d’altération de l’ADN dans le duodénum (test des comètes) ou de réparation d’ADN non programmée dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures à celles clastogènes in vitro .

Dans les études à long terme sur la carcinogénicité de l’atazanavir chez la souris et le rat, on a observé une incidence accrue d’adénomes hépatiques bénins chez les souris femelles seulement. L’augmentation de l’incidence des adénomes hépatiques bénins chez les souris femelles était probablement secondaire à des changements hépatiques cytotoxiques manifestés par une nécrose monocellulaire et est considérée comme sans pertinence pour les humains aux expositions thérapeutiques prévues. Il n’y avait pas de résultats tumorigènes chez les souris mâles ou chez les rats.

L’atazanavir a augmenté l’opacité des cornées bovines dans une étude d’irritation oculaire in vitro , indiquant qu’il pourrait s’agir d’un irritant oculaire lors d’un contact direct avec l’œil.

Cobicistat

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement. Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études de toxicité pour le développement chez le rat et le lapin. Chez les rats, les changements d’ossification dans la colonne vertébrale et la sternebra des fœtus se sont produits à une dose qui a produit une toxicité maternelle significative.

Des études ex vivo chez le lapin et des études in vivo chez le chien suggèrent que le cobicistat a un faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement prolonger l’intervalle PR et diminuer la fonction ventriculaire gauche à des concentrations moyennes au moins 10 fois supérieures à l’exposition humaine aux 150 mg recommandés dose quotidienne.

Une étude de cancérogénicité à long terme du cobicistat chez des rats a révélé un potentiel tumorigène spécifique à cette espèce, considéré comme non pertinent pour l’homme. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris n’a révélé aucun potentiel cancérogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

cellulose microcristalline (E460 (i))

croscarmellose sodique (E468)

glycolate d’amidon sodique

Crospovidone (E1202)

l’acide stéarique (E570)

stéarate de magnésium (E470b)

hydroxypropylcellulose (E463)

dioxyde de silicium (E551)

Film-revêtement

hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose, E464)

dioxyde de titane (E171)

talc (E553b)

triacétine (E1518)

oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque bouteille contient 30 comprimés pelliculés et un dessicant de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb Pharma GEIE

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1025 / 001-002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 juillet 2015

10. Date de révision du texte

Février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.