Evorel conti


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

EVOREL CONTI

Nom international non propriétaire

estradiol

acétate de noréthistérone

2. Composition qualitative et quantitative

EVORELCONTI

3,2 mg d’hémihydrate d’œstradiol

11,2 mg d’acétate de noréthistérone

3. Forme pharmaceutique

Le système de délivrance transdermique EVOREL CONTI (TDS), ou timbre transdermique, est un stratifié plat à deux couches de 0,1 mm d’épaisseur. La première couche est un film de support flexible, translucide et presque incolore. La deuxième couche est un film adhésif monocouche (matrice) composé d’adhésif acrylique et de gomme de guar et contient les hormones. Ce système est protégé par une doublure en feuille de polyester, qui est fixée à la matrice adhésive et qui est retirée avant l’application du timbre sur la peau. La feuille de polyester utilisée est enduite de silicone des deux côtés. La doublure antiadhésive a une ouverture en forme de S pour faciliter son retrait avant utilisation. Chaque TDS est enfermé dans un sachet protecteur hermétique.

EVOREL CONTI a une surface de 16 cm2 et contient 3,2 mg d’estradiol correspondant à une libération nominale de 50 microgrammes d’estradiol par 24 heures et 11,2 mg d’acétate de noréthistérone correspondant à une libération nominale de 170 microgrammes d’acétate de noréthistérone par 24 heures. Chaque TDS est marqué au centre de la marge inférieure à l’extérieur du film de support: CEN1

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) pour les symptômes de déficience en œstrogènes chez les femmes post-ménopausées plus de 6 mois après la ménopause (ou 18 mois depuis la dernière période).

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir aussi la section 4.4)

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Evorel Conti est une préparation HRT combinée continue. Les patchs sont appliqués sur la peau deux fois par semaine.

Un patch Evorel Conti doit être porté en permanence, sans interruption. Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes de la ménopause, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée.

Conseils sur la façon de commencer la thérapie:

Les femmes ménopausées qui ne sont pas encore sous traitement hormonal peuvent commencer Evorel Conti à tout moment.

Passer d’autres HRT

Les femmes sous régime combiné continu qui souhaitent passer d’un autre œstrogène à Evorel Conti peuvent le faire à tout moment.

Les femmes suivant un traitement séquentiel cyclique ou continu souhaitant passer d’une préparation HRT séquentielle combinée à Evorel Conti peuvent le faire à la fin d’un cycle de la thérapie actuelle ou après un intervalle sans hormones de 7 jours.

À moins qu’il n’y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Méthode d’administration

Le sachet contenant un patch Evorel Conti doit être ouvert et une partie de la feuille protectrice doit être retirée au niveau de l’incision en forme de S. Le timbre doit être appliqué sur une peau propre, sèche, saine et intacte dès qu’elle est retirée du sachet.

Le patient doit éviter tout contact entre les doigts et la partie adhésive du timbre pendant l’application. Chaque application doit être faite à une zone différente de la peau, sur le tronc au-dessous de la taille. Le patch ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.

Le patch Evorel Conti doit rester en place pendant le bain et la douche.

Si un patch tombe, il doit être remplacé immédiatement par un nouveau patch. Cependant, le jour habituel du changement des patchs Evorel Conti doit être maintenu.

Dose oubliée

Si le patient oublie de changer son timbre, il doit le changer le plus tôt possible et appliquer le suivant à l’heure normale. Cependant, s’il est presque temps pour le prochain patch, le patient doit sauter le raté et revenir à son horaire habituel. Un seul patch doit être appliqué à la fois.

Le port d’un timbre pendant plus de 4 jours par erreur ou toute période sans timbre peut augmenter la probabilité de saignement intermenstruel ou de saignotement.

Enfants

Evorel Conti n’est pas indiqué chez les enfants.

Personnes âgées

Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l’utilisation d’Evorel Conti chez les personnes âgées (> 65 ans).

Voie d’administration

Utilisation transdermique.

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou soupçonnées (cancer de l’endomètre, par exemple) ou tumeurs pré-malignes (ex: hyperplasie endométriale atypique non traitée)

– Saignement génital non diagnostiqué

– Hyperplasie endométriale non traitée

– Thrombo-embolie veineuse idiopathique ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

– Maladie thrombo-embolique artérielle active ou récente (ex: accident vasculaire cérébral accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde)

– Une maladie hépatique aiguë, ou des antécédents de maladie du foie aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale

– Affections thrombophiliques connues (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

– Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients (listés dans la rubrique 6.1)

– Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer un THS, il faut avoir une histoire médicale personnelle et familiale complète. L’examen physique (y compris pelvien et sein) devrait être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement avec Evorel Conti, en particulier:

Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

Antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

Hypertension

Affections hépatiques (par exemple adénome du foie)

Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

Cholélithiase

Migraine ou mal de tête (sévère)

Le lupus érythémateux disséminé

Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

Épilepsie

Asthme

Otosclérose

Mastopathie

Les conditions qui nécessitent une surveillance pendant la thérapie d’oestrogène :

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention d’eau. Un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doit être soigneusement observé

• Perturbations ou altération légère de la fonction hépatique

• Antécédent d’ictère cholestatique

• Hypertriglycéridémie préexistante. De rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans cette condition.

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu si une contre-indication est découverte et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices uniquement d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. L’ajout d’un progestatif pendant 12 à 14 jours par cycle ou d’un traitement combiné œstrogène / progestatif continu chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif :

L’étude randomisée contrôlée contre placebo, l’étude WHI (Women’s Health Initiative) et les études épidémiologiques concluent à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif pour un THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8). .

Thérapie aux œstrogènes seulement :

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène seul. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement. L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou un œstrogène-progestogène combiné, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt. Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thrombo-embolie veineuse

HRT est associé à un risque de 1,3 à 3 fois de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), à savoir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenance d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir la section 4.8).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent: antécédents personnels ou familiaux, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC> 30 kg / m 2 ), utilisation d’œstrogènes, âge avancé, période de grossesse / postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Les patients ayant des antécédents de TEV ou d’états thrombophiliques connus présentent un risque accru de TEV. HTS peut ajouter à ce risque, HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge ou un avortement spontané récurrent, le dépistage peut être proposé après un conseil soigné concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Le risque de TEV peut être temporairement augmenté avec une immobilisation prolongée, un traumatisme majeur ou une chirurgie majeure. Comme chez tous les patients postopératoires, une attention scrupuleuse doit être accordée aux mesures prophylactiques pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Lorsqu’une immobilisation prolongée est susceptible de suivre une chirurgie élective, en particulier une chirurgie abdominale ou orthopédique des membres inférieurs, il convient d’envisager l’arrêt temporaire du THS 4 à 6 semaines plus tôt, si possible. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thrombo-embolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un traitement hormonal estrogène-progestatif combiné ou œstrogène seul.

Estrogène seulement: Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

Traitement œstroprogestatif combiné: Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS combiné estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de CAD est fortement dépendant de l’âge. Le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes-progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge plus avancé.

AVC ischémique

La combinaison œstroprogestative et œstrogénothérapie seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Hypothyroïdie

Les patients qui ont besoin d’une hormonothérapie substitutive doivent subir une surveillance régulière de leur fonction thyroïdienne pendant le traitement hormonal substitutif afin de s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes demeurent dans une plage acceptable.

Angioedème

Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes atteintes d’angio-œdème héréditaire.

D’autres conditions

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou radio-immunoessai) ou les niveaux T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-l-antitrypsine, céruloplasmine).

Démence

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

La sensibilisation par contact est connue pour toutes les applications topiques. Bien qu’il soit extrêmement rare, les femmes qui développent une sensibilisation par contact à l’un des composants du timbre doivent être averties qu’une réaction d’hypersensibilité sévère peut survenir en cas d’exposition continue à l’agent causal.

Evorel Conti ne doit pas être utilisé pour la contraception. Les femmes en âge de procréer devraient être encouragées à utiliser des méthodes contraceptives non hormonales pour éviter une grossesse.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. Ex. Phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et aussi bosentan.

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent en revanche des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent augmenter le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

Avec l’administration transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et ainsi, les œstrogènes et les progestatifs appliqués par voie transdermique pourraient être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones orales.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Il a été démontré que les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu’ils sont co-administrés en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l’interaction potentielle entre l’hormonothérapie substitutive contenant de l’œstrogène et la lamotrigine n’ait pas été étudiée, on s’attend à ce qu’une interaction similaire existe, ce qui peut entraîner une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments ensemble. Par conséquent, l’ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.

Certains tests de laboratoire peuvent être influencés par l’œstrogénothérapie, tels que les tests de tolérance au glucose ou de la fonction thyroïdienne.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Evorel Conti n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant l’utilisation d’Evorel Conti, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées indiquent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À des doses plus élevées que celles normalement utilisées dans les contraceptifs oraux et les formulations de THS, la masculinisation des fœtus féminins a été observée.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour, qui ont trait à l’exposition involontaire du fœtus à des combinaisons d’œstrogènes et de progestatifs, n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Evorel Conti n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’existe pas de données connues sur les effets d’Evorel Conti sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’innocuité d’Evorel Conti a été évaluée chez 196 sujets ayant participé à 3 essais cliniques et ayant reçu au moins une administration d’Evorel Conti. Selon les données d’innocuité de ces essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (incidence de 5%) étaient (avec% d’incidence): réaction au site d’application (11,7%), troubles menstruels (7,1%), maux de tête (8,2 %) et la douleur mammaire (5,1%).

En incluant les ADR susmentionnés, le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation d’Evorel Conti dans le cadre d’essais cliniques ou de post-commercialisation, ainsi que d’autres effets indésirables rapportés lors de l’utilisation d’Evorel (estradiol seul). données d’essai. Les catégories de fréquence affichées utilisent la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et inconnu (ne peut être estimé à partir des données d’essais cliniques disponibles).

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

Rare

Candidose

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Fréquence non connue

Les néoplasmes du sein, le cancer de l’endomètre

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Commun

Dépression, Insomnie, Anxiété, Nervosité

Rare

La libido a diminué

Fréquence non connue

Changements d’humeur

Troubles du système nerveux

Commun

Paresthésie, maux de tête

Rare

Migraine

Rare

Épilepsie*

Fréquence non connue

Accident vasculaire cérébral, Vertiges

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension, varices, vasodilatation

Rare

Thrombose*

Fréquence non connue

Thrombose veineuse profonde,

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquence non connue

Embolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleurs abdominales, Diarrhée *, Nausées

Rare

Flatulence*

Fréquence non connue

Distension abdominale

Troubles hépato-biliaires

Fréquence non connue

Cholélithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption érythémateuse

Rare

Prurit, Rash *,

Fréquence non connue

Syndrome de Stevens-Johnson

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie, mal de dos

Rare

Myalgie *

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Douleurs mammaires, polype cervical, hyperplasie endométriale, écoulement génital, dysménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, métrorragie

Fréquence non connue

Augmentation mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Érythème au site d’application, Prurit au site d’application, Éruption au site d’application, Réaction au site d’application

Commun

Douleur *, œdème, œdème au site d’application * Fatigue

Rare

Œdème généralisé, œdème périphérique *,

Enquêtes

Commun

Poids augmenté

* Autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques d’Evorel (estradiol uniquement).

Le tableau ci-dessous rapporte les effets indésirables qui ont été rapportés chez les utilisateurs d’autres traitements hormonaux substitutifs (THS) par les classes d’organes du système MedDRA (MedDRA SOCs).

Troubles psychiatriques

Commun

Affecter la labilité

Troubles du système nerveux

Rare

vertige

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Dyspepsie

Rare

Vomissement

Troubles hépatobiliaires

Rare

Trouble de la vésicule biliaire,

Très rare

Ictère cholestatique

Peau et tissu sous-cutané

Commun

Acné, peau sèche

Rare

Décoloration de la peau

Fréquence non connue

Alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Douleur aux extrémités

Rare

Myasthénie

Système reproducteur et troubles mammaires

très commun

Sensibilité des seins

Commun

Spasmes utérins, infection vaginale

Rare

Léiomyome utérin, kystes de trompes de Fallope,

Enquêtes

Rare

Les transaminases augmentent

Risque de cancer du sein

Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapporté chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de 5 ans.

– Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

– Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

– Les résultats du plus grand essai contrôlé randomisé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Rapport de risque #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5 – 7)

# Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Remarque: étant donné que l’incidence du cancer du sein diffère selon le pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0) *

Oestrogènes et progestatifs CEE + MPA

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 – 9)

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

* WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT. Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Orale, œstrogène seulement *

50-59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oral combiné, œstrogène -progestérone

50-59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

• Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation.

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Effets indésirables ayant été rapportés en association avec un traitement œstrogénique / progestatif :

La thrombo-embolie veineuse, c’est-à-dire la thrombose veineuse profonde ou pelvienne et l’embolie pulmonaire, est plus fréquente chez les utilisatrices de THS hormonaux que chez les non-utilisatrices. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestogen:

• Maladie de la vésicule biliaire

• Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

• Yeux secs

• Modification de la composition du film lacrymal

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

En raison du mode d’administration, un surdosage d’œstradiol ou de noréthistérone est peu probable. Les symptômes de surdosage avec des œstrogènes par voie orale sont la sensibilité des seins, la nausée, les vomissements et / ou la métrorragie. Une surdose de progestatifs peut entraîner une humeur dépressive, de la fatigue, de l’acné et de l’hirsutisme.

Traitement

Ces symptômes peuvent être inversés en enlevant le patch Evorel Conti.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: G03F A01

Estradiol hémihydrate:

L’ingrédient actif, l’œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause. Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Norethisterone :

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre induite par l’œstrogène chez les femmes non hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques:

Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements:

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

Lors du démarrage d’Evorel Conti, les épisodes hémorragiques se produisent principalement pendant le premier mois de traitement, avec une amélioration rapide du profil hémorragique. Chez les premiers utilisateurs d’HTS, ou après une période sans hormone d’au moins 2 semaines, l’absence de saignement était observée chez 33% des femmes pendant les trois premiers mois de traitement et 54% sans saignement pendant les mois 2 et 3. Quand Evorel Conti a été démarré directement après un cycle de THS séquentiel, seulement 7,5% des femmes ont eu un saignement au cours des trois premiers mois, 47% n’ont signalé aucun saignement pendant les mois 2 et 3. Au fil du temps, les saignements s’arrêtent chez la majorité des femmes. 63% des femmes de l’un ou l’autre groupe ont eu un saignement au cours des 3 derniers mois de traitement de 12 mois avec Evorel Conti. Chez les femmes ayant une ménopause bien établie (moyenne de 7 ans depuis la dernière période menstruelle naturelle), 56% étaient sans saignement pendant les trois premiers mois de traitement et 92% étaient sans saignement pendant les mois 10-12.

Les saignements ont duré cinq jours ou moins en au plus deux épisodes par trimestre dans plus de 95% des cas.

Le départ d’Evorel Conti après une période sans hormones peut réduire la probabilité de saignements utérins pendant la période initiale d’utilisation d’Evorel Conti.

Au cours de trois essais cliniques d’une durée d’un an, les épisodes de saignement utérin ont été signalés comme étant des effets indésirables par 53 des 344 femmes (16%) – l’effet indésirable le plus fréquemment signalé.

Prévention de l’ostéoporose

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du renouvellement osseux et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse (DMO) dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle du THS, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes prédominantes – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Après un an de traitement par Evorel Conti, l’augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire était de 2,94 ± 2,62% (moyenne ± écart-type). Le pourcentage de femmes qui ont maintenu ou gagné la DMO dans la zone lombaire pendant le traitement était de 90%.

Evorel Conti a également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation de la DMO dans le col fémoral était de 2,42 ± 3,04% et le pourcentage de femmes qui maintenaient ou gagnaient de la DMO dans le col du fémur était de 82%. Dans la hanche totale, l’augmentation de la DMO était de 1,73 ± 2,55% (moyenne ± écart-type), 74% des femmes conservant ou augmentant leur DMO.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’estradiol hémihydrate du timbre est absorbé par la peau sous forme d’œstradiol. L’œstradiol est métabolisé principalement dans le foie en œstrone, qui a une faible activité œstrogénique. L’estrone est conjuguée à l’acide glucuronique ou sulfurique ou reconvertie en œstradiol. Les conjugués sont excrétés principalement par les reins. Le rapport estradiol / estrone sur l’utilisation d’Evorel Conti est proche de un, similaire aux femmes pré-ménopausées. L’œstradiol circule dans le sang lié à la globuline liant les hormones sexuelles (35-45%) et à l’albumine (60-65%).

L’acétate de noréthistérone est clivé immédiatement après la résorption pour donner de la noréthistérone. Norethisterone distribue largement dans le corps et circule lié à la globuline liant l’hormone sexuelle (environ 36%) et à l’albumine (environ 61%). Il est métabolisé principalement dans le foie. Les métabolites sont conjugués avec l’acide glucuronique ou sulfurique. Les conjugués sont excrétés dans les fèces et l’urine.

Le métabolisme hépatique de l’œstradiol et de la noréthistérone est principalement médié par le système enzymatique P450. (voir rubrique 4.5, Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

En raison de l’administration transdermique, il n’y a aucun effet de premier passage notable.

Pharmacocinétique de l’estradiol

Après la première utilisation d’un timbre Evorel Conti par les femmes post-ménopausées, les taux sériques d’estradiol augmentent en 23 heures (T max , dose unique) d’environ ~ 18 pmol / L (~ 5 pg / ml) en moyenne de 150 pmol / L (41 pg / mL) (C max , application unique). Les concentrations diminuent en 3,5 jours jusqu’à une moyenne de 66 pmol / L (18 pg / mL). Pendant l’utilisation continue d’Evorel Conti, les niveaux d’estradiol augmentent de plus de 21 heures à partir du changement de patch (T max , application multiple) d’une moyenne de 121 pmol / L (33 pg / mL) (C max , applications multiples). L’intervalle de confiance à 95% pour Cmax est compris entre 77 et 165 pmol / L (21 et 45 pg / mL). Lorsque l’utilisation du timbre est interrompue, les taux sériques d’estradiol diminuent avec une demi-vie de 6,6 heures. Après 24 heures, les niveaux de base sont à nouveau observés.

La pharmacocinétique du noréthistérone

Après la première utilisation d’Evorel Conti par les femmes post-ménopausées, les taux sériques de noréthistérone augmentent pendant 37 heures (T max , application unique) à 706 pmol / L (240 pg / mL) (C max , application unique) puis diminuent à 420 pmol / L (143 pg / ml) au jour 3,5. Lors du changement de patch, les niveaux augmentent à nouveau pendant 22 heures (T max , applications multiples) jusqu’à 756 pmol / L (257 pg / mL) (C max , applications multiples). Lorsque l’utilisation du patch est interrompue, les taux de noréthistérone diminuent avec une demi-vie d’environ 15 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des effets précliniques ont été observés à des expositions jugées suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ou liés à un effet pharmacologique exagéré, ou liés aux différences entre les espèces concernant la régulation / métabolisme hormonal et indiquent peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Norethisterone, comme d’autres progestatifs, a provoqué la virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Après de fortes doses de noréthistérone, des effets embryolétaux ont été observés.

Des études de tolérance locale avec Evorel Conti ont été réalisées chez le lapin. Dans ce modèle, Evorel Conti a montré un potentiel d’irritation légère. Il est reconnu que le modèle de lapin est prédictif de l’irritation de la peau humaine.

Des études de sensibilisation avec Evorel Conti chez des cobayes ont montré un faible potentiel de sensibilisation. L’expérience d’essai clinique avec l’utilisation d’Evorel Conti pendant jusqu’à deux ans n’a donné aucune preuve d’un potentiel de sensibilisation cliniquement pertinent chez les humains.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

EVOREL CONTI TDS

Adhésif: copolymère acrylate-vinylacétate (Duro-Tak 387-2287)

La gomme de guar

Film de support: feuille de polyéthylène téréphtalate (Hostaphan MN 19)

Doublure antiadhésive: feuille de polyéthylène téréphtalate siliconé, retirée avant l’application

6.2 Incompatibilités

Ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres sur la zone de la peau où le TDS doit être appliqué pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives d’EVORELCONTI TDS.

6.3 Durée de conservation

EVORELCONTI a une durée de conservation de 24 mois, lorsqu’il est stocké à ou en dessous de 25 degrés Celsius. Le produit peut être utilisé jusqu’à la date d’expiration mentionnée sur le récipient.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver à température ambiante, à ou en dessous de 25 degrés Celsius, dans le sachet et la boîte d’origine.

Garder hors de la portée des enfants. Cela s’applique également aux TDS utilisés et éliminés.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque boîte en carton contient 2, 8 ou 24 TDS dans des sachets individuels doublés d’aluminium. Le sachet comprend un stratifié à 4 couches comprenant:

-surlyn-ionomer film à l’intérieur

– puis une feuille d’aluminium

– puis polyéthylène

– avec une couche de papier renforcé blanchi à l’extérieur

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’EVOREL CONTI TDS doit être placé sur une zone propre et sèche de la peau sur le tronc du corps sous la taille. Les crèmes, les lotions ou les poudres peuvent interférer avec les propriétés adhésives de l’EVOREL CONTI TDS. Le SDT ne doit pas être appliqué sur ou près des seins. La zone d’application doit être modifiée, avec un intervalle d’au moins une semaine autorisé entre les applications sur un site particulier. La zone cutanée sélectionnée ne doit pas être endommagée ou irritée. Le tour de taille ne doit pas être utilisé car un frottement excessif du SDT peut se produire.

Le TDS doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du sachet. Retirer une partie de la feuille protectrice. Appliquer la partie exposée de l’adhésif sur le site d’application du bord au milieu; éviter le froissement du TDS. La deuxième partie de la feuille protectrice doit maintenant être retirée et l’adhésif fraîchement exposé doit être appliqué. Les rides doivent être évitées et la paume de la main utilisée pour presser le TDS sur la peau et amener le TDS à la température de la peau, à laquelle l’effet adhésif est optimisé. Ne touchez pas la partie adhésive du TDS.

Pour retirer l’EVOREL TDS, retirez un bord du patch et éloignez-le doucement de la peau.

Toute gomme qui reste sur la peau après le retrait d’EVOREL TDS peut être enlevée en la frottant avec les doigts ou en la lavant avec de l’eau et du savon.

Les TDS doivent être jetés dans les ordures ménagères (ne pas les jeter dans les toilettes).

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag Ltd

50 -100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire

HP12 4EG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00242/0319

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 mai 1997 / 03/06/2008

10. Date de révision du texte

14 juin 2016