Evorel 50 patches


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Patch Evorel 25, patch Evorel 50, patch Evorel 75 et patch Evorel 100.

2. Composition qualitative et quantitative

• Evorel 25:

1,6 mg d’estradiol / patch

• Evorel 50:

3,2 mg d’estradiol / patch

• Evorel 75:

4,8 mg d’estradiol / patch

• Evorel 100:

6,4 mg d’estradiol / patch

3. Forme pharmaceutique

Evorel est un système transdermique transdermique (patch) de forme carrée, transparent et auto-adhésif, d’une épaisseur de 0,2 mm, destiné à être appliqué sur la surface de la peau. Il est constitué d’une matrice adhésive monocouche dans laquelle le 17β-estradiol est uniformément réparti. La matrice adhésive est protégée sur la surface extérieure (des vêtements, etc.) par une feuille de support en polyéthylène téréphtalate, tandis que la surface adhésive du patch est recouverte d’une feuille de polyester (la pellicule détachable) qui est retirée avant de placer le patch sur la surface du corps. . Ce revêtement de libération a une incision en forme de S qui facilite le retrait du timbre.

• Evorel est disponible en quatre tailles correspondant aux quatre concentrations différentes:

• Evorel 25 est marqué «CE25», a une surface de 8 cm2 et contient 1,6 mg d’estradiol correspondant à un taux de libération de 25 microgrammes d’estradiol en 24 heures.

• Evorel 50 est marqué «CE50», a une surface de 16 cm2 et contient 3,2 mg d’estradiol correspondant à un taux de libération de 50 microgrammes d’estradiol en 24 heures.

• Evorel 75 est marqué «CE75», a une superficie de 24 cm². et contient 4,8 mg d’estradiol correspondant à un taux de libération de 75 microgrammes d’estradiol en 24 heures.

• Evorel 100 est marqué «CE100», a une superficie de 32 cm². et contient 6,4 mg d’estradiol correspondant à un taux de libération de 100 microgrammes d’estradiol en 24 heures.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (HTS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes périménopausées et ménopausées.

Evorel 50, 75 et 100 uniquement:

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes postménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées pour d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose. (Voir la section 4.4)

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Evorel est un timbre transdermique d’œstrogène administré uniquement deux fois par semaine sur la peau.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes de la ménopause, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, un progestatif doit normalement être ajouté à Evorel pour la prévention des effets indésirables de l’endomètre, par exemple l’hyperplasie et le cancer. Le régime peut être séquentiel cyclique ou continu.

Seuls les progestatifs approuvés pour l’ajout à un traitement œstrogénique peuvent être prescrits (par exemple, noréthistérone par voie orale, 1 mg / jour ou acétate de médroxyprogestérone, 2,5 mg / jour) et doivent être ajoutés pendant au moins 12-14 jours tous les mois / 28 jours.

À moins qu’il n’y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Traitement des symptômes de carence en œstrogènes

Le traitement doit être débuté avec un timbre Evorel 50 (délivrant 50 microgrammes d’estradiol / 24 heures) et la dose ajustée après le premier mois si nécessaire en fonction de l’efficacité et des signes de suroestrogénisation (ex: sensibilité des seins). Pour le traitement d’entretien, la dose efficace la plus faible doit être utilisée; une dose maximale de 100 microgrammes d’estradiol / 24 heures ne doit pas être dépassée.

Evorel 50, 75, 100

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique

Le traitement doit être débuté avec Evorel 50. La posologie peut être ajustée en fonction de l’efficacité et des signes de sur-oestrogénisation (ex: sensibilité des seins). Notons toutefois que l’efficacité d’Evorel 25 pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique n’a pas été démontrée. Pour le traitement d’entretien, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. Une dose de 100 microgrammes d’estradiol / 24 heures ne doit pas être dépassée.

Conseils sur la façon de commencer la thérapie:

Les femmes post-ménopausées qui ne sont pas encore sous traitement hormonal peuvent démarrer Evorel à tout moment.

Les femmes péri-ménopausées qui ont encore des cycles menstruels réguliers et qui ne sont pas actuellement sous traitement hormonal devraient commencer à prendre Evorel dans les 5 jours suivant le début du saignement. Les femmes péri-ménopausées dont les cycles menstruels sont irréguliers et pour lesquelles une grossesse a été exclue peuvent démarrer Evorel à tout moment.

Passer d’autres HRT

Le passage d’une autre thérapie œstrogénique chez les femmes ménopausées à Evorel peut survenir à tout moment.

Les femmes sous régime combiné continu qui souhaitent passer d’un autre œstrogène à Evorel peuvent le faire à tout moment.

Les femmes suivant un schéma séquentiel cyclique ou continu souhaitant passer d’une préparation HRT séquentielle combinée à Evorel peuvent le faire à la fin d’un cycle de la thérapie actuelle ou après un intervalle sans hormones de 7 jours.

Méthode d’administration

Evorel doit être appliqué sur la peau dès qu’elle est retirée de l’emballage. Les sites d’application recommandés sont sur une peau propre, sèche, saine et intacte et chaque application doit être faite sur une zone légèrement différente de la peau sur le tronc sous la taille . Evorel ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.

Evorel devrait rester en place pendant le bain et la douche. S’il tombe pendant le bain ou la douche, le patient doit attendre que la vasodilatation cutanée cesse avant d’appliquer un timbre de remplacement pour éviter une absorption excessive. Si un patch tombe à d’autres moments, il doit être remplacé immédiatement.

On peut conseiller aux patients d’utiliser de l’huile de bébé pour aider à enlever toute gomme / colle qui peut rester sur leur peau après l’enlèvement du timbre.

Dose oubliée

Si le patient oublie de changer son timbre, il doit le changer le plus tôt possible et appliquer le suivant à l’heure normale. Cependant, s’il est presque temps pour le prochain patch, le patient doit sauter le raté et revenir à son horaire habituel. Un seul patch doit être appliqué à la fois.

Il y a une probabilité accrue de saignement intermenstruel et de spotting lorsqu’un patch n’est pas remplacé au moment normal.

Enfants

Evorel n’est pas indiqué chez les enfants.

Personnes âgées

Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l’utilisation d’Evorel chez les personnes âgées (> 65 ans).

Voie d’administration

Utilisation transdermique.

4.3 Contre-indications

Cancer du sein connu, actuel ou passé ou suspecté

Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou soupçonnées (cancer de l’endomètre, par exemple) ou tumeurs pré-malignes (ex: hyperplasie endométriale atypique non traitée)

Saignement génital non diagnostiqué

Thrombo-embolie veineuse idiopathique ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

Maladie thrombo-embolique artérielle active ou récente (p. Ex. Accident vasculaire cérébral, angine de poitrine, infarctus du myocarde)

Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

Conditions thrombophiliques connues (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients

Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes de la ménopause, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer un THS, il faut avoir une histoire médicale personnelle et familiale complète. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les examens, y compris la mammographie, doivent être effectués conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver lors du traitement par Evorel, en particulier:

Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

Antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des oestrogènes, par exemple l’hérédité au 1er degré pour le cancer du sein

Hypertension

Affections hépatiques (par exemple adénome du foie)

Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

Cholélithiase

Migraine ou mal de tête (sévère)

Le lupus érythémateux disséminé.

Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

Épilepsie

Asthme

Otosclérose

Angioedème héréditaire

Mastopathie

Les conditions qui nécessitent une surveillance pendant la thérapie d’oestrogène:

• Les œstrogènes peuvent causer une rétention d’eau. Un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doit être soigneusement observé

• Perturbations ou altération légère de la fonction hépatique

• Antécédent d’ictère cholestatique

• Hypertriglycéridémie préexistante. De rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans cette condition.

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. On estime que le traitement par œstrogènes de 1 à 5 ans chez les femmes ayant un utérus triple le risque de cancer de l’endomètre (à partir d’un risque de base d’environ 3% pour une femme de 50 ans), avec des effets persistants pendant plusieurs années. ans après l’arrêt des œstrogènes. L’ajout d’un progestatif pendant 12 à 14 jours par cycle ou la combinaison continue d’œstrogènes et de progestatifs chez les femmes non hystérectomisées réduit considérablement ce risque.

Bien que le traitement progestatif pendant au moins 10 jours par cycle réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre, qui peut être un précurseur du cancer de l’endomètre, 12-14 jours par cycle est recommandé pour maximiser la protection de l’endomètre. Un tel schéma œstrogénique / oestrogénique-progestatif séquentiel entraîne un saignement cyclique chez la majorité des femmes.

Pour Evorel 75 et 100, l’innocuité endométriale des progestatifs ajoutés n’a pas été étudiée.

Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, l’ajout d’un progestatif à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif :

L’étude randomisée contrôlée par placebo de l’étude Women’s Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif pour le THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8) .

Thérapie aux œstrogènes seulement:

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène seul. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement. L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou un œstrogène-progestogène combiné, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt. Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thrombo-embolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif plus élevé de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. Un essai contrôlé randomisé et des études épidémiologiques ont révélé un risque deux à trois fois plus élevé pour les utilisateurs par rapport aux non-utilisateurs. Pour les non-utilisateurs, on estime que le nombre de cas de TEV survenant sur une période de cinq ans est d’environ 3 pour 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et 8 pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. On estime que chez les femmes en bonne santé qui utilisent l’HTS orale combinée pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires de TEV sur une période de 5 ans se situera entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1000 femmes âgées de 50-59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L’occurrence d’un tel événement est plus probable dans la première année de HRT que plus tard.

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent les antécédents personnels ou familiaux, l’utilisation d’œstrogènes, l’âge avancé, l’obésité sévère (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le cancer et le lupus érythémateux disséminé. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Les patients ayant des antécédents de TEV ou d’états thrombophiliques connus présentent un risque accru de TEV. HRT peut ajouter à ce risque. Les antécédents familiaux ou familiaux de thrombo-embolie ou d’avortement spontané récurrent doivent être étudiés afin d’exclure une prédisposition thrombophilique. Jusqu’à ce qu’une évaluation approfondie des facteurs thrombophiliques ait été faite ou qu’un traitement anticoagulant ait été initié, l’utilisation du THS chez ces patients devrait être considérée comme contre-indiquée. Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

Le risque de TEV peut être temporairement augmenté avec une immobilisation prolongée, un traumatisme majeur ou une chirurgie majeure. Comme chez tous les patients postopératoires, une attention scrupuleuse doit être accordée aux mesures prophylactiques pour prévenir la TEV après une intervention chirurgicale. Lorsqu’une immobilisation prolongée est susceptible de suivre une chirurgie élective, en particulier une chirurgie abdominale ou orthopédique des membres inférieurs, il convient d’envisager l’arrêt temporaire du THS 4 à 6 semaines plus tôt, si possible. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thrombo-embolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Estrogène seulement: Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

Traitement œstroprogestatif combiné: Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS combiné estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de CAD est fortement dépendant de l’âge. Le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dû à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge plus avancé.

Accident vasculaire cérébral

Un grand essai clinique randomisé (essai WHI) a trouvé, en tant que résultat secondaire, un risque accru d’AVC ischémique chez les femmes en bonne santé pendant le traitement avec des œstrogènes conjugués continus et de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA). Pour les femmes qui n’utilisent pas le THS, on estime que le nombre de cas d’AVC survenant sur une période de 5 ans est d’environ 3 pour 1000 femmes âgées de 50-59 ans et 11 pour 1000 femmes âgées de 60-69 ans. On estime que pour les femmes qui utilisent des œstrogènes conjugués et des AMP pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires sera compris entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1000 utilisateurs âgés de 50-59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1000 utilisateurs âgés de 60-69 ans. On ne sait pas si le risque accru s’étend également à d’autres produits de THS.

La combinaison œstroprogestative et œstrogénothérapie seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause ou la durée d’utilisation. Cependant, comme le risque de base de l’AVC est fortement lié à l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmentera avec l’âge.

D’autres conditions

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, à savoir la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

Chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance à chloasma devraient minimiser l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant HRT.

Démence

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

Evorel ne doit pas être utilisé pour la contraception. Les femmes en âge de procréer devraient être encouragées à utiliser des méthodes contraceptives non hormonales pour éviter une grossesse.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. Ex. Phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. rifabutine, névirapine, éfavirenz) et également bosentan.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent augmenter le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs).

Avec l’administration transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et ainsi, les œstrogènes transdermiques (et les progestatifs) pourraient être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones orales.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes (et des progestatifs) peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

Il a été démontré que les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu’ils sont co-administrés en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l’interaction potentielle entre l’hormonothérapie substitutive contenant de l’œstrogène et la lamotrigine n’ait pas été étudiée, on s’attend à ce qu’une interaction similaire existe, ce qui peut entraîner une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments ensemble. Par conséquent, l’ajustement de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Evorel n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant l’utilisation d’Evorel, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Il n’y a pas de données cliniques sur les grossesses exposées.

Les études chez les animaux n’ont pas montré de toxicité pour la reproduction.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition fœtale par inadvertance à des combinaisons d’œstrogènes (et de progestatifs) n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Lactation

Evorel n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En utilisation normale, Evorel ne devrait pas avoir d’effet sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’innocuité d’Evorel a été évaluée chez 2584 sujets ayant participé à 15 essais cliniques et ayant reçu au moins une administration d’Evorel. Les sujets ont également été interrogés sur les signes et les symptômes du site d’application dans 8 des 15 essais cliniques (N = 1739 sujets). Selon les données sur l’innocuité de ces essais cliniques, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (incidence de 5%) étaient (avec% d’incidence): éruption cutanée sur le site d’application (20,8%), prurit au site d’application (19,8%), site d’application érythème (8,5%), maux de tête (7,8%) et douleurs mammaires (6,6%).

En incluant les effets indésirables mentionnés ci-dessus, le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation d’Evorel dans le cadre d’essais cliniques ou de post-commercialisation. Les catégories de fréquence affichées utilisent la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et inconnu (ne peut être estimé à partir des données d’essais cliniques disponibles).

Effets indésirables du médicament

Infections et infestations

Rare

Candidose génitale

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Cancer du sein

Fréquence non connue

Cancer de l’endomètre

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Commun

Humeur dépressive

Troubles du système nerveux

Commun

Migraine, Vertiges, Maux de tête

Rare

Épilepsie

Fréquence non connue

Accident vasculaire cérébral

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations

Fréquence non connue

Infarctus du myocarde

Troubles vasculaires

Rare

Thrombose

Fréquence non connue

Thrombose veineuse profonde

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquence non connue

Embolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Douleur abdominale, Diarrhée, Nausée

Rare

Flatulence

Rare

Distension abdominale

Troubles hépato-biliaires

Rare

Cholélithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Prurit, Rash

Fréquence non connue

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie

Rare

Myalgie

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Douleur mammaire, métrorragie

Rare

Augmentation mammaire, dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Prurit du site d’application *, éruption du site d’application *

Commun

Douleur, érythème au site d’application *, œdème au site d’application *, réaction au site d’application

Rare

Œdème, œdème généralisé, œdème périphérique

Enquêtes

Commun

Poids augmenté

* Autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques d’Evorel (estradiol uniquement)

Le tableau ci-dessous rapporte des effets indésirables supplémentaires qui ont été rapportés chez des utilisateurs d’autres traitements hormonaux substitutifs (THS) par les classes d’organes du système MedDRA (MedDRA SOCs).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Diminution du poids

Troubles psychiatriques

Rare

L’anxiété, la libido a diminué, la libido a augmenté

Troubles oculaires

Rare

Perturbations visuelles

Rare

Intolérance aux lentilles de contact

Troubles gastro-intestinaux

Commun

La nausée

Rare

Dyspepsie

Rare

Vomissement

Peau et tissu sous-cutané

Rare

Erythème noueux,

Rare

Hirsutisme, acné

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Crampes musculaires

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Sensibilité des seins

Rare

Décharge vaginale, syndrome pseudo-prémenstruel

Troubles généraux et conditions d’administration

Rare

Fatigue

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestogen:

• La maladie de la vésicule biliaire.

• Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe,

• Purpura vasculaire.

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d’un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Cancer du sein

Selon les données d’un grand nombre d’études épidémiologiques et d’un essai contrôlé randomisé contre placebo, l’Initiative pour la santé des femmes (WHI), le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d’utilisation du THS chez les utilisateurs actuels ou récents du THS. Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué est rapporté chez les femmes prenant un traitement combiné estrogène-progestatif pendant plus de 5 ans.

En ce qui concerne le THS associé aux œstrogènes et aux progestatifs , plusieurs études épidémiologiques ont rapporté un risque global plus élevé de cancer du sein que les œstrogènes seuls.

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-dessous:

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans * 2

Rapport de risque #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5 – 7)

* 2 Pris des taux d’incidence de référence dans les pays développés.

# Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Remarque: étant donné que l’incidence du cancer du sein diffère selon le pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein diffère selon le pays de l’UE; le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0) * 3

CEE + MPA œstrogène et progestagènes §

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0 – 9)

* 3 WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du cancer du sein.

§ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Cancer de l’endomètre

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer de l’endomètre augmente avec l’augmentation de la durée d’utilisation des œstrogènes non compensés. Selon les données des études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque est que chez les femmes n’utilisant pas HRT, environ 5 sur 1000 devraient avoir un cancer de l’endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans. Selon la durée du traitement et la dose d’oestrogène , l’augmentation signalée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes non opposés varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices. L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes réduit considérablement ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Effets indésirables ayant été rapportés en association avec un traitement œstrogénique / progestatif :

La thrombo-embolie veineuse, c’est-à-dire la thrombose veineuse profonde ou pelvienne et l’embolie pulmonaire, est plus fréquente chez les utilisatrices de THS hormonaux que chez les non-utilisatrices. Pour plus d’informations, voir rubrique 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En raison du mode d’administration d’Evorel, un surdosage est peu probable, mais les effets peuvent, si nécessaire, être inversés par l’élimination du patch. Les symptômes les plus fréquemment observés de surdosage avec œstrogénothérapie sont la douleur ou la sensibilité des seins, les nausées, les vomissements et les saignements intermenstruels, les crampes abdominales ou les ballonnements. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: G03CA03

Estradiol hémihydrate:

L’ingrédient actif, l’œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Pour Evorel 50, 75 et 100:

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Informations sur les essais cliniques:

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint à un degré similaire au cours des premières semaines de traitement avec Evorel 50 et Evorel 100.

Prévention de l’ostéoporose

Pour Evorel 50, 75 et 100:

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du renouvellement osseux et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse (DMO) dépend de la dose; la relation n’est pas linéaire, cependant. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle du THS, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes prédominantes – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Dans un essai clinique d’une durée de deux ans comparant Evorel 50 et 100 au placebo, l’augmentation de la densité minérale osseuse du rachis lombaire (DMO) avec Evorel 50 était de 4,46 ± 4,04% (moyenne ± écart type). Avec Evorel 100, le gain de densité osseuse du rachis lombaire était de 5,93 ± 4,34%.

Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou obtenu une DMO au rachis lombaire avec Evorel 50 était de 84% et avec Evorel 100, de 92,5%.

Evorel a également eu un effet sur la DMO de la hanche. L’augmentation de la DMO dans le col fémoral avec Evorel 50 était de 1,26 ± 2,86% et avec Evorel 100, de 1,61 ± 0,53%. Le pourcentage de femmes qui maintenaient ou gagnaient de la DMO dans le col du fémur était de 65 et 63,5%, respectivement. Dans la hanche totale, l’augmentation de la DMO était de 2,17 ± 2,33% avec Evorel 50 et de 2,82 ± 0,51% avec Evorel 100. Le pourcentage de femmes conservant ou gagnant de la DMO dans la hanche totale était de 93 et 82,5%, respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’estradiol hémihydrate du timbre est absorbé par la peau sous forme d’œstradiol. L’œstradiol est métabolisé principalement dans le foie en œstrone, qui a une faible activité œstrogénique. L’estrone est conjuguée à l’acide glucuronique ou sulfurique ou reconvertie en œstradiol. Les conjugués sont excrétés principalement par les reins. Contrairement aux préparations orales, le rapport estradiol / estrone sur l’utilisation d’Evorel est dans la gamme physiologique inférieure à 2, similaire à celle chez les femmes pré-ménopausées. L’œstradiol circule dans le sang lié à la globuline liant les hormones sexuelles (35-45%) et à l’albumine (60-65%).

L’estradiol est métabolisé principalement dans le foie par le système enzymatique P450. (voir la section 4.5 Interactions).

En raison de l’administration transdermique, il n’y a aucun effet de premier passage notable.

Les paramètres pharmacocinétiques pour les quatre tailles de patchs Evorel sont présentés dans le tableau suivant.

Evorel 25

Evorel 50

Evorel 75

Evorel 100

Estradiol sérique (pmol / L, moyenne +/- SD)

Cmax

151 ±

69

277 ±

121

473 ±

286

655 ±

447

C96h

64 ±

27

113 ±

47

176 ±

112

226 ±

125

Cavg

96 ±

35

173 ±

68

271 ±

161

382 ±

232

5.3 Données de sécurité précliniques

Des effets précliniques ont été observés à des expositions jugées suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ou liés à un effet pharmacologique exagéré, ou liés aux différences entre les espèces concernant la régulation / métabolisme hormonal et indiquent peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Des études d’irritation cutanée subchronique chez des lapins et des tests de sensibilisation cutanée chez des cobayes ont été réalisés. Les études montrent que le timbre transdermique d’estradiol est un irritant et que l’œstradiol contribue à l’irritation. Il est reconnu que les études sur les lapins surestiment l’irritation de la peau qui survient chez les humains.

Le test de sensibilisation cutanée montre qu’Evorel n’est pas un sensibilisant cutané.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polymère acrylique adhésif (Duro-Tak 387-2287)

Gomme de guar (meyprogat 90)

Hostaphan MN19 (film de polyester – enlevé avant l’application)

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

24 mois pour le produit emballé pour la vente.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Evorel doit être gardé loin des enfants et des animaux domestiques.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque taille de patch Evorel est présentée dans une pochette de protection scellée. Les sachets sont emballés dans un carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun.

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag Ltd

50 -100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire

HP12 4EG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Evorel 25 PL 00242/0293

Evorel 50 PL 00242/0223

Evorel 75 PL 00242/0294

Evorel 100 PL 00242/0295

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

1er novembre 1995

10. Date de révision du texte

26 juin 2017

Catégorie juridique

POM