Estraderm mx 100


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1. Nom du médicament

Estraderm MX ® 100

2. Composition qualitative et quantitative

L’ingrédient actif est l’estra-1, 3,5 (10) -triène-3,17ß-diol (oestradiol hémihydrate).

Les patchs contiennent 3,0 mg de substance active correspondant à une surface de 44cm 2 .

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Estraderm MX est un patch transdermique carré, auto-adhésif et transparent, destiné à être appliqué sur la surface de la peau. Chaque patch comprend un film de support en polyester imperméable, une matrice adhésive contenant de l’œstradiol et une doublure de protection surdimensionnée qui est retirée avant l’application du patch sur la peau. Estraderm MX libère l’œstradiol dans la circulation par la peau intacte à un faible taux pendant jusqu’à 4 jours.

La Coupe transversale:

FORCES POSOLOGIQUES

ESTRADERM MX 100

Taux nominal de libération d’estradiol

100 microgrammes / jour

Contenu de l’œstradiol

3,0 mg

Zone de libération de médicaments

44 cm 2

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(sur le film de support)

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CG GTG

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (HTS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Estraderm MX 100 est un patch d’oestrogène seulement.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, les œstrogènes doivent être complétés par l’administration séquentielle d’un progestatif (p. Ex. Acétate de médroxyprogestérone 10 mg, noréthistérone 5 mg, acétate de noréthistérone 1-5 mg ou dydrogestérone 20 mg par jour) à prendre au moins les 12 derniers jours de chaque cycle de traitement hebdomadaire. Les saignements de sevrage surviennent généralement après 12 jours ou plus d’administration de progestérone. À moins qu’il y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Dosage

Adultes et personnes âgées

Symptômes de la ménopause: Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte doit être utilisée (voir également rubrique 4.4). En fonction de la réponse clinique, la dose peut ensuite être adaptée aux besoins individuels du patient. Si, après trois mois, il y a une réponse insuffisante sous la forme de symptômes allégés, la dose peut être augmentée.

Une dose maximale de 100 microgrammes par jour ne doit pas être dépassée.

Des effets habituellement d’origine oestrogénique, par exemple un malaise mammaire, une rétention d’eau ou des ballonnements, sont souvent observés au début du traitement, en particulier chez les patients recevant un traitement hormonal substitutif pour la première fois. Cependant, si les symptômes persistent pendant plus de six semaines, la dose devrait être réduite.

Instructions générales : Estraderm MX est administré en traitement continu (application ininterrompue deux fois par semaine).

Pour la plupart des femmes ménopausées qui ne prennent pas de THS, le traitement par Estraderm MX peut être instauré au moment opportun. Cependant, pour les femmes dont l’utérus est intact et qui ont encore leurs règles régulièrement, il est recommandé de commencer dans les 5 jours suivant l’apparition du saignement.

Chez les femmes dont l’utérus est intact et qui passent d’un schéma d’HTS séquentiel continu, le traitement doit débuter le lendemain de la fin du traitement antérieur.

Chez les femmes qui passent d’un régime d’hormonothérapie substitutive continue ou chez les femmes hystérectomisées qui passent d’un autre traitement hormonal substitutif à l’œstrogène, le traitement peut être instauré n’importe quel jour convenable.

Administration: Estraderm MX doit être appliqué immédiatement après le retrait de la doublure de protection (voir les figures), sur une zone de peau propre, sèche et intacte sur le tronc sous la taille. Le site choisi doit être celui où de petites rides de la peau se produisent pendant le mouvement du corps, par exemple les fesses. Estraderm MX ne doit jamais être appliqué sur ou près des seins.

Estraderm MX doit être appliqué deux fois par semaine de façon continue, chaque patch utilisé étant retiré après 3-4 jours et un nouveau système appliqué sur un site légèrement différent.

Si une femme a oublié d’appliquer un timbre, elle doit appliquer un nouveau timbre dès que possible. Le patch suivant doit être appliqué selon le calendrier de traitement original. L’interruption du traitement peut augmenter la probabilité de récurrence des symptômes et inclure des saignements et des saignements.

Dans le cas où un patch tombe, un nouveau patch peut être appliqué. Le programme de traitement original doit être poursuivi.

Le patch ne doit pas être exposé à la lumière du soleil.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale et / ou hépatique.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique.

Toutes les préparations d’œstrogènes sont contre-indiquées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3 contre-indications).

Enfants

Estraderm MX n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants.

4.3 Contre-indications

Estraderm MX ne doit pas être utilisé chez les femmes présentant l’une des conditions suivantes:

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté;

• Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou soupçonnées (par ex. Cancer de l’endomètre);

• saignements génitaux non diagnostiqués;

• Hyperplasie endométriale non traitée;

• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4);

• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde);

• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale;

• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients;

• Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer HRT, une histoire médicale personnelle et familiale complète doit être prise. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par Estraderm MX, en particulier:

• Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

• Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

• Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des oestrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

• Hypertension

• Troubles hépatiques (par exemple, adénome du foie)

• Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

• Cholélithiase

• Migraine ou mal de tête (sévère)

• Le lupus érythémateux disséminé

• Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

• L’épilepsie

• Asthme

• Otosclérose

Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’une combinaison œstroprogestative continue chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes. Les saignements de sevrage surviennent généralement après 12 jours ou plus d’administration de progestatif.

Pour Estraderm MX 100, l’innocuité endométriale des progestatifs ajoutés n’a pas été étudiée. Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, l’ajout de progestatifs à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les données générales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

L’étude randomisée contrôlée contre placebo, l’étude Women’s Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné à un THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8) .

Thérapie aux œstrogènes seulement

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant l’hormonothérapie substitutive à l’œstrogène seul. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (indice de masse corporelle> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle des varices dans la TEV.

Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3). Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS quatre à six semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV mais ayant un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

HRT ne devrait pas être utilisé pour prévenir les maladies cardiovasculaires.

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie au cours de l’utilisation combinée d’œstrogène et de progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dû à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes sévères et œdème de Quincke

Des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, qui se sont développés à n’importe quel moment au cours du traitement par Estraderm et qui nécessitaient une prise en charge médicale d’urgence, ont été signalés dans le cadre de la commercialisation. Une atteinte de la peau (urticaire, prurit, gonflement du visage, de la gorge, des lèvres, de la langue, de la peau et de l’œdème périorbitaire) et des voies respiratoires (atteinte respiratoire) ou gastro-intestinale (douleurs abdominales, vomissements) a été notée. Un œdème de Quincke nécessitant une intervention médicale impliquant l’œil / la paupière, le visage, le larynx, le pharynx, la langue et les extrémités (mains, jambes, chevilles et doigts) avec ou sans urticaire est survenu après la commercialisation d’Estraderm. Si l’œdème de Quincke implique la langue, la glotte ou le larynx, une obstruction des voies respiratoires peut survenir. Les patients qui développent un angio-œdème après un traitement par Estraderm ne doivent plus recevoir d’Estraderm.

Les œstrogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d’œdème de Quincke, en particulier chez les femmes atteintes d’angio-œdème héréditaire.

D’autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au cours du remplacement des œstrogènes ou de l’hormonothérapie substitutive, étant donné que de rares cas d’augmentation importante des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec œstrogénothérapie.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine). Ces effets peuvent être moins fréquents avec l’œstradiol transdermique qu’avec les œstrogènes oraux.

La sensibilisation par contact est connue pour toutes les applications topiques. Bien qu’il soit extrêmement rare, les patients qui développent une sensibilisation par contact à l’un des composants du patch doivent être avertis qu’une réaction d’hypersensibilité sévère peut survenir lors d’une exposition continue à l’agent causal.

Bien que les observations à ce jour suggèrent que les œstrogènes, y compris l’œstradiol transdermique, ne nuisent pas au métabolisme des glucides, les femmes diabétiques doivent être surveillées pendant l’initiation du traitement jusqu’à ce que de plus amples informations soient disponibles.

La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement chez les patients qui ont besoin d’une hormonothérapie substitutive thyroïdienne et qui prennent également des œstrogènes afin de s’assurer que les taux d’hormones thyroïdiennes restent dans une fourchette acceptable.

Les femmes doivent être informées qu’Estraderm MX n’est pas un contraceptif et qu’elle ne rétablira pas la fertilité. Les femmes nécessitant une contraception doivent être informées d’utiliser une contraception non hormonale.

L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les cytochromes P450, tels que les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). .

L’œstradiol est principalement métabolisé par le CYP3A4; L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’érythromycine ou le ritonavir peut donc entraîner une augmentation d’environ 50% de l’exposition à l’œstradiol.

Des précautions doivent être prises si les femmes reçoivent des inhibiteurs de la protéase (égritonavir et nelfinavir), qui sont connus comme des inhibiteurs puissants des enzymes du cytochrome P450, et, par contraste, induisent des propriétés inductrices lorsqu’elles sont utilisées en même temps que des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

Avec l’administration de HRT transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et, par conséquent, les œstrogènes appliqués par voie transdermique peuvent être moins affectés par les inducteurs enzymatiques que les hormones orales.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution des effets et des modifications du profil de saignement utérin.

Certains tests de laboratoire peuvent être influencés par l’œstrogénothérapie, tels que les tests de tolérance au glucose ou de la fonction thyroïdienne.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Estraderm MX n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Estraderm MX, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition fœtale par inadvertance aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Lactation

Estraderm MX n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables de plusieurs sources, y compris les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation (Tableau 1) sont listés selon la classe de systèmes d’organes dans MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, la plus fréquente en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante. De plus, la fréquence correspondante selon la convention suivante (CIOMS III) est également fournie pour chaque réaction indésirable: très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Cancer du sein.

Troubles du système immunitaire

Très rare:

Réaction anaphylactoïde.

Pas connu * :

Hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique et œdème de Quincke).

Troubles psychiatriques

Pas connu*:

Dépression, nervosité, labilité affectée, trouble de la libido.

Troubles du système nerveux

Commun:

Mal de tête.

Rare:

Vertiges.

Pas connu*:

Migraine.

Troubles vasculaires

Très rare:

Embolie, hypertension, varices (y compris exacerbation).

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, douleurs abdominales, distension abdominale.

Pas connu*:

Vomissements, diarrhée.

Troubles hépatobiliaires

Très rare:

Tests de la fonction hépatique anormaux, ictère cholestatique.

Pas connu*:

Cholélithiase, trouble de la vésicule biliaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare:

Dermatite de contact, troubles de la pigmentation, prurit généralisé, exanthème généralisé.

Pas connu*:

Alopécie, chloasma, urticaire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

Douleur dans l’extrémité (douleur de la jambe).

Pas connu*:

Mal au dos.

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun:

Inconfort mammaire, saignement intermenstruel.

Pas connu*:

Hyperplasie de l’endomètre, léiomyome utérin, douleur mammaire, sensibilité mammaire, dysménorrhée, maladie fibrokystique du sein, augmentation mammaire, écoulement mammaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réactions au site d’application **.

Rare:

Œdème, poids augmenté ou diminué.

(*) Signalé dans l’expérience post-marketing.

(**) Les réactions au site d’application comprennent des saignements localisés, ecchymoses, brûlures, inconfort, sécheresse, eczéma, œdème, érythème, inflammation, irritation, douleur, papules, paresthésie, prurit, éruption cutanée, décoloration de la peau, pigmentation de la peau, gonflement, urticaire et vésicules.

Risque de cancer du sein

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement combiné œstrogène-progestatif pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies contenant uniquement des œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Ratio de risque et IC à 95% #

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2

(0-3)

Œstrogène-progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6

(5-7)

#Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

* Pris du taux d’incidence de base dans les pays développés

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (ans)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8

(0,7 – 1,0)

-4

(-6 – 0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif ‡

50-79

17

1,2

(1,0 – 1,5)

+4

(0 – 9)

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

* WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement *

50-59

7

1,2

(0,6-2,4)

1

(-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50-59

4

2,3

(1.2 – 4.3)

5

(1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

• Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices de THS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

• L’utilisation d’un traitement à base d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes et de progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

• Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50-59

8

1,3

(1,1 1,6)

3

(1-5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec des traitements à base d’œstrogène seul et d’œstrogène-progestagène:

• Accident vasculaire cérébral

• Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

• Maladie de la vésicule biliaire

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

• Yeux secs

• Modification de la composition du film lacrymal

4.9 Surdosage

Ceci n’est probablement pas dû au mode d’administration.

Signes et symptômes: Les signes d’un surdosage aigu d’œstrogène peuvent être soit l’un, soit une combinaison de malaises mammaires, de rétention d’eau et de ballonnements ou de nausées.

Traitement: Le surdosage peut si nécessaire être renversé par l’enlèvement du (des) timbre (s).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: oestrogènes code ATC G 03 CA 03.

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie. La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose.

Estraderm MX 100 n’est pas recommandé car le risque / bénéfice de la dose plus élevée dans l’ostéoporose n’a pas été évalué dans les études cliniques. Cependant, il peut être utilisé si nécessaire pour contrôler les symptômes de la ménopause concomitants.

La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

Les résultats de l’essai WHI et des essais méta-analysés montrent que l’utilisation actuelle de HRT, seul ou en combinaison avec un prostagène – donné à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporotiques. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations sériques d’estradiol à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 8 heures suivant l’application d’Estraderm MX 50 sur la peau et restent stables pendant 4 jours. La concentration moyenne d’E2 pendant l’état d’équilibre d’Estraderm MX 50 est de 41 pg / mL chez les femmes ménopausées en bonne santé, ce qui correspond à une augmentation moyenne de 37 pg / mL par rapport à la valeur initiale moyenne de 4 pg / mL (2,1 à 9,0 pg / mL ). Le rapport E2: E1 augmente d’une valeur post-ménopausique de 0,3 à une valeur de 1,3, similaire au rapport physiologique de E2 à E1 observé avant la ménopause chez les femmes ayant des ovaires fonctionnant normalement. Pendant le traitement continu des femmes ménopausées avec Estraderm MX 50 deux fois par semaine pendant 12 semaines, les concentrations plasmatiques moyennes E2 augmentent de 36 pg / mL au-dessus de la ligne de base à la fin de la phase de traitement, sans aucune indication d’accumulation de E2.

Avec Estraderm MX 25, les taux plasmatiques d’E2 sont deux fois plus faibles que ceux observés avec l’Estraderm MX 50, et avec l’Estraderm MX 100, les taux plasmatiques d’E2 sont légèrement plus de deux fois supérieurs à ceux mesurés avec l’Estraderm MX 50.

Les concentrations d’estradiol dans le plasma reviennent à la valeur initiale dans les 24 heures suivant l’enlèvement du timbre.

Distribution

Dans le plasma, l’œstradiol est en grande partie lié à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine. Seule une fraction est libre et biologiquement active.

Métabolisme

L’œstradiol appliqué par voie transdermique est métabolisé de la même manière que l’hormone endogène. L’œstradiol est métabolisé en œstrone, puis plus tard – principalement dans le foie – en œstriol, épioestriol et œstrogènes de catéchol, qui sont ensuite conjugués aux sulfates et aux glucoronides. Les isoformes du cytochrome 450 CYP1A2 et CYP3A4 catalysent l’hydroxylation de l’œstradiol formant l’œstriol. Oestriol est glucuronidé par UGT1A1 et UGT2B7 chez les humains. La clairance plasmatique métabolique varie de 650 à 900 L / (jour xm 2 ). Les métabolites de l’œstradiol sont également sujets à la circulation entéro-hépatique. Les métabolites de l’œstradiol sont beaucoup moins actifs que l’œstradiol.

Élimination

L’œstradiol et ses métabolites sont principalement excrétés dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’œstradiol est d’environ 1 heure. Les conjugués d’œstradiol excrétés dans l’urine reviennent aux niveaux antérieurs à l’application le deuxième ou le troisième jour après l’enlèvement du système.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études chez l’animal avec l’œstradiol n’ont montré que des effets que l’on peut attendre d’une substance oestrogénique.

La toxicité aiguë des œstrogènes est faible. En raison des différences marquées entre les espèces animales et entre les animaux et les humains, les résultats précliniques possèdent une valeur prédictive limitée pour l’application d’œstrogènes chez l’homme.

Chez les animaux de laboratoire, l’œstradiol a montré un effet embryolétal à des doses relativement faibles; des malformations du tractus urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

L’administration continue à long terme d’œstrogènes naturels et synthétiques chez certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes de la glande mammaire, de l’utérus, du col de l’utérus, du vagin, du testicule et du foie.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acrylate, méthacrylate, palmitate d’isopropyle, téréphtalate de polyéthylène, copolymère d’éthylène et d’acétate de vinyle, revêtement de silicone (sur la face interne de la doublure protectrice qui est retirée avant l’application du patch).

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Conserver hors de la portée des enfants avant et après utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque système est individuellement scellé à chaud dans un sachet en papier / aluminium / feuille de polyéthylène. Huit ou vingt quatre sachets Estraderm MX sont placés dans un carton de taille appropriée qui comprend le produit fini (respectivement un ou trois mois de traitement).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir la section 4.2. L’exposition des timbres d’Estraderm MX à la lumière ultraviolette entraîne une dégradation de l’œstradiol. Les patchs ne doivent pas être exposés au soleil. Ils doivent être appliqués immédiatement après le retrait de la poche sur les sites de la peau couverts de vêtements.

Après utilisation, le patch Estraderm MX doit être plié (surfaces adhésives pressées ensemble) et jeté de manière à les garder hors de la portée et de la vue des enfants.

7. Titulaire de l’autorisation

Merus Labs Luxco II S.à.RL

26-28, rue Edward Steichen

L-2540 Luxembourg

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Estraderm MX 100: PL 44374/0006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

12 septembre 1997/10 février 2009

10. Date de révision du texte

25/04/2016

Catégorie juridique

POM