Esomeprazole 40mg poudre pour solution pour flacons d’injection (azevedos)


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Esomeprazole 40mg poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 40 mg d’ésoméprazole (sous forme de sel de sodium).

Chaque flacon contient <1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable ou infusion.

Poudre lyophilisée poreuse et uniforme blanc à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Esomeprazole pour injection ou perfusion est indiqué pour:

Adultes

• traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple:

▪ reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une œsophagite et / ou des symptômes sévères de reflux

▪ la cicatrisation des ulcères gastriques associés à un traitement par AINS

▪ la prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS, chez les patients à risque.

• Prévention du resaignement à la suite d’une endoscopie thérapeutique pour hémorragie aiguë ulcère gastrique ou duodénal

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

• traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible, par exemple:

▪ reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients présentant une érosive reflux gastro-oesophagien et / ou des symptômes sévères de reflux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale peuvent être traités par voie parentérale avec 20-40 mg une fois par jour. Les patients souffrant d’œsophagite par reflux doivent être traités avec 40 mg une fois par jour. Les patients traités symptomatiquement pour la maladie de reflux doivent être traités avec 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés au traitement par AINS, la dose habituelle est de 20 mg une fois par jour. Pour la prévention des ulcères gastriques et duodénaux associés au traitement par AINS, les patients à risque doivent être traités par 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte et le transfert vers un traitement oral doit être effectué dès que possible.

Prévention du resaignement des ulcères gastriques et duodénaux

Après l’endoscopie thérapeutique pour hémorragie aiguë ulcère gastrique ou duodénal, 80 mg doivent être administrés en perfusion en bolus pendant 30 minutes, suivis d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg / h administrée en 3 jours (72 heures).

La période de traitement par voie parentérale doit être suivie d’une thérapie d’élimination de l’acide par voie orale.

Méthode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la section 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doivent être administrés par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administrée par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Infusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de bolus de 80 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

Dose de 8 mg / h

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse continue sur une période de 71,5 heures (taux de perfusion calculé de 8 mg / h Voir la section 6.3 pour la durée de conservation de la solution reconstituée).

Altération de la fonction rénale

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. En raison de l’expérience limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, ces patients doivent être traités avec prudence. (Voir la section 5.2.)

Fonction hépatique altérée

RGO: L’ajustement de la dose n’est pas requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une dose quotidienne maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée. (Voir la section 5.2.)

Ulcères hémorragiques: Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale de bolus de 80 mg d’ésoméprazole pour perfusion, une perfusion intraveineuse continue de 4 mg / h pendant 71,5 heures peut être suffisante (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

L’ajustement de dose n’est pas exigé chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Posologie

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n’est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, dans le cadre d’une période de traitement complète pour RGO (voir les doses dans le tableau ci-dessous).

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse doit être courte et le transfert vers un traitement par voie orale doit être effectué dès que possible.

Doses intraveineuses recommandées d’ésoméprazole

Tranche d’âge

Traitement de l’oesophagite par reflux érosif

Traitement symptomatique de GORD

1-11 ans

Poids <20 kg: 10 mg une fois par jour

Poids ≥ 20 kg: 10 mg ou 20 mg une fois par jour

10 mg une fois par jour

12-18 ans

40 mg une fois par jour

20 mg une fois par jour

Méthode d’administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la section 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doivent être administrés par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administrée par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg / ml) doit être administré par injection intraveineuse sur une période d’au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Infusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré par perfusion intraveineuse sur une période de 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ésoméprazole ou à d’autres benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients de ce médicament.

L’esoméprazole ne doit pas être utilisé en association avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En présence de tout symptôme d’alarme (perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, la malignité doit être exclue, car le traitement par esoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Le traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’esoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si la combinaison d’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée inévitable, une surveillance clinique étroite est recommandée en association avec une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; l’ésoméprazole 20 mg ne doit pas être dépassé.

L’esoméprazole, comme tous les médicaments bloquant les acides, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) due à l’hypo- ou à l’achlorhydrie. Cela devrait être envisagé chez les patients présentant des réserves corporelles réduites ou des facteurs de risque d’absorption réduite de vitamine B12 lors d’un traitement à long terme.

L’esoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin du traitement par l’ésoméprazole, il faut envisager le risque d’interactions médicamenteuses avec le CYP2C19. Une interaction est observée entre le clopidogrel et l’oméprazole (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l’ésoméprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésiémie telles que la fatigue, la tétanie, le délire, les convulsions, le vertige et l’arythmie ventriculaire peuvent survenir, mais elles peuvent commencer insidieusement et être négligées. Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie s’est améliorée après le remplacement du magnésium et l’arrêt du traitement par IPP.

Pour les patients devant suivre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec de la digoxine ou des médicaments pouvant provoquer une hypomagnésémie (par exemple les diurétiques), les professionnels de la santé devraient envisager de mesurer le taux de magnésium avant de commencer le traitement PPI et périodiquement pendant le traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, surtout s’ils sont utilisés à fortes doses et sur de longues durées (> 1 an), peuvent augmenter légèrement le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les personnes âgées ou en présence d’autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Une partie de cette augmentation peut être due à d’autres facteurs de risque. Les patients à risque d’ostéoporose devraient recevoir des soins selon les directives cliniques actuelles et ils devraient avoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (SCLE)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très rares de SCLE. Si des lésions apparaissent, en particulier dans les zones exposées au soleil, et si elles sont accompagnées d’arthralgies, le patient doit consulter rapidement un médecin et le professionnel de la santé doit envisager d’arrêter Esomeprazole SCLE après un traitement antérieur par un inhibiteur de la pompe à protons. SCLE avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les examens pour les tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par Esomeprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant les mesures de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas revenus à la plage de référence après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par un inhibiteur de la pompe à protons.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Médicaments avec absorption dépendante du pH

La suppression de l’acide gastrique pendant le traitement par l’ésoméprazole et d’autres IPP peut diminuer ou augmenter l’absorption des médicaments ayant une absorption gastrique dépendante du pH. Comme avec d’autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut diminuer et l’absorption de digoxine peut augmenter pendant le traitement par l’ésoméprazole. Un traitement concomitant par l’oméprazole (20 mg par jour) et la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu’à 30% chez deux sujets sur dix). La toxicité de la digoxine a été rarement signalée. Cependant, des précautions doivent être prises lorsque l’ésoméprazole est administré à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine devrait ensuite être renforcée.

Il a été rapporté que l’oméprazole interagit avec certains inhibiteurs de la protéase. L’importance clinique et les mécanismes à l’origine de ces interactions ne sont pas toujours connus. L’augmentation du pH gastrique pendant le traitement à l’oméprazole peut modifier l’absorption des inhibiteurs de la protéase. D’autres mécanismes d’interaction possibles sont via l’inhibition de CYP2C19.

En ce qui concerne l’atazanavir et le nelfinavir, une diminution des taux sériques a été rapportée en association avec l’oméprazole et l’administration concomitante n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) et d’atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg à des volontaires sains a entraîné une réduction substantielle de l’exposition à l’atazanavir (diminution d’environ 75% de l’ASC, Cmax et Cmin).

L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’impact de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. L’administration concomitante d’oméprazole (20 mg / jour) et de 400 mg d’atazanavir / ritonavir 100 mg à des volontaires sains a entraîné une diminution d’environ 30% de l’exposition à l’atazanavir comparativement à l’exposition à l’atazanavir 300 mg / ritonavir oméprazole 20 mg qd. L’administration concomitante d’oméprazole (40 mg qd) a réduit l’AUC, la Cmax et la Cmin moyennes du nelfinavir de 36 à 39% et l’ASC moyenne, la Cmax et la Cmin du métabolite pharmacologiquement actif M8 de 75 à 92%. Dans le cas du saquinavir (associé au ritonavir), des taux sériques accrus (de 80 à 100%) ont été signalés pendant le traitement concomitant par l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Le traitement par l’oméprazole à 20 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition au darunavir (associé au ritonavir) et à l’amprénavir (associé au ritonavir). Le traitement par l’ésoméprazole à 20 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition à l’amprénavir (avec ou sans ritonavir concomitant). Le traitement par l’oméprazole à 40 mg une fois par jour n’a eu aucun effet sur l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir). En raison des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, l’administration concomitante d’esoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée et l’administration concomitante d’esoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’esoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme métabolisant l’ésoméprazole. Ainsi, lorsque l’ésoméprazole est associé à des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction de la dose peut être nécessaire. L’administration orale concomitante de 30 mg d’ésoméprazole a entraîné une diminution de 45% de la clairance du substrat du CYP2C19, le diazépam. L’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de phénytoïne a entraîné une augmentation de 13% des taux plasmatiques résiduels de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de phénytoïne lorsque le traitement par l’ésoméprazole est instauré ou retiré. L’oméprazole (40 mg une fois par jour) a augmenté de 15% et de 41% le voriconazole (un substrat du CYP2C19) Cmax et AUC_ respectivement.

L’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole à des patients traités par warfarine dans un essai clinique a montré que les temps de coagulation se situaient dans la plage acceptée. Cependant, après la commercialisation de l’ésoméprazole par voie orale, quelques cas isolés d’INR élevé ayant une signification clinique ont été rapportés pendant le traitement concomitant. Une surveillance est recommandée au début et à la fin du traitement concomitant par l’ésoméprazole pendant le traitement par la warfarine ou d’autres dérivés de la coumarine.

L’oméprazole ainsi que l’ésoméprazole agissent comme inhibiteurs du CYP2C19. L’oméprazole, administré à des doses de 40 mg à des sujets sains lors d’une étude croisée, a augmenté respectivement de 18% et 26% la Cmax et l’ASC du cilostazol et de 29% et de 69% l’un de ses métabolites actifs.

Chez des volontaires sains, l’administration orale concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de cisapride a entraîné une augmentation de 32% de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et une prolongation de la demi-vie d’élimination de 31% (t1 / 2) sans augmentation significative dans les concentrations plasmatiques maximales de cisapride. L’intervalle QTc légèrement prolongé observé après l’administration du cisapride seul n’a pas été prolongé davantage lorsque le cisapride a été administré en association avec l’ésoméprazole.

Il a été démontré que l’esoméprazole n’a pas d’effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée avec le régime intraveineux à forte dose (80 mg + 8 mg / h). L’effet de l’ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peut être plus prononcé au cours de ce traitement, et les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout effet indésirable pendant la période de traitement intraveineux de 3 jours.

Dans une étude clinique croisée, le clopidogrel (dose d’attaque de 300 mg suivie de 75 mg / jour) seul et d’oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel) ont été administrés pendant 5 jours. L’exposition au clopidogrel a été réduite de 46% (jour 1) et de 42% (jour 5) lorsque le clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés ensemble. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IPA) a été diminuée de 47% (24 heures) et de 30% (jour 5) lorsque le clopidogrel et l’oméprazole ont été administrés ensemble.

Dans une autre étude, il a été démontré que l’administration de clopidogrel et d’oméprazole à des moments différents n’empêchait pas leur interaction qui serait probablement due à l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur le CYP2C19. Des données incohérentes sur les implications cliniques de cette interaction PK / PD en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à partir d’études observationnelles et cliniques.

Mécanisme inconnu

Lorsqu’ils sont administrés avec des IPP, les taux de méthotrexate augmentent chez certains patients. Dans l’administration de méthotrexate à haute dose, un retrait temporaire de l’ésoméprazole peut être nécessaire.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration orale concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour), a entraîné un doublement de l’exposition (ASC) à l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP 3A4 peut faire doubler l’exposition à l’ésoméprazole. L’inhibiteur du CYP2C19 et du CYP3A4, le voriconazole, a augmenté l’ASC de l’oméprazole de 280%. Un ajustement de la dose d’esoméprazole n’est pas régulièrement requis dans l’une ou l’autre de ces situations. Cependant, un ajustement posologique doit être envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et si un traitement à long terme est indiqué.

Les médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner une diminution des taux sériques d’esoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’ésoméprazole, des données limitées sur les grossesses exposées sont disponibles. Les études chez l’animal avec l’ésoméprazole n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement embryonnaire / fœtal. Les études chez l’animal avec le mélange racémique n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, l’accouchement ou le développement postnatal. La prudence devrait être exercée en prescrivant Esomeprazole aux femmes enceintes.

On ne sait pas si l’ésoméprazole est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude chez les femmes allaitantes n’a été réalisée. Par conséquent, Esomeprazole ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’esoméprazole n’est pas susceptible d’affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées ou soupçonnées dans le cadre du programme d’essais cliniques sur l’ésoméprazole administré par voie orale ou intraveineuse et après la commercialisation lorsqu’elles sont administrées par voie orale. Les réactions sont classées en fonction de la fréquence: très fréquent> 1/10; commun> 1/100 à <1/10; peu commun> 1/1000 à <1/100; Rare> 1/10 000 à <1/1 000; très rare <1/10 000; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare: leucopénie, thrombocytopénie

Très rare: Agranulocytose, pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Rares: réactions d’hypersensibilité, p. Ex. Fièvre, œdème de Quincke et réaction anaphylactique / choc

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: Œdème périphérique

Rare: Hyponatrémie

Fréquence indéterminée: Hypomagnésémie (voir rubrique 4.4); une hypomagnésémie grave peut être corrélée à une hypocalcémie

Troubles psychiatriques

Peu fréquent: Insomnie

Rare: Agitation, confusion, dépression

Très rare: Agression, hallucinations

Troubles du système nerveux

Fréquent: Maux de tête

Peu fréquent: Étourdissements, paresthésie, somnolence

Rare: Perturbation du goût

Troubles oculaires

Peu fréquent: Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare: Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées / vomissements, polypes de la glande fundique (bénins)

Peu fréquent: bouche sèche

Rares: Stomatite, candidose gastro-intestinale

Fréquence indéterminée: colite microscopique

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques

Rare: Hépatite avec ou sans ictère

Très rare: insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients atteints d’une maladie hépatique préexistante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: réactions au site d’administration *

Peu fréquent: Dermatite, prurit, éruption cutanée, urticaire

Rare: Alopécie, photosensibilité

Très rare: Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN)

Fréquence «indéterminée»: Lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)

Rare: Arthralgie, myalgie

Très rare: Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Très rare: néphrite interstitielle

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare: Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare: Malaise, transpiration accrue

* Les réactions au site d’administration ont principalement été observées dans une étude avec exposition à forte dose sur 3 jours (72 heures). Voir la section 5.3.

Une atteinte visuelle irréversible a été rapportée dans des cas isolés de patients gravement malades ayant reçu une injection intraveineuse d’oméprazole (le racémate), en particulier à des doses élevées, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.

Population pédiatrique

Une étude randomisée, ouverte, multinationale a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées pendant 4 jours d’ésoméprazole une fois par jour chez des patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de 57 patients (8 enfants dans le groupe d’âge 1-5 ans) ont été inclus pour l’évaluation de la sécurité. Les résultats d’innocuité concordent avec le profil de sécurité connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il y a une expérience très limitée à ce jour avec un surdosage délibéré. Les symptômes décrits en rapport avec une dose orale de 280 mg étaient des symptômes gastro-intestinaux et une faiblesse. Des doses orales uniques de 80 mg d’ésoméprazole et des doses intraveineuses de 308 mg d’ésoméprazole sur 24 heures se sont déroulées sans incident. Aucun antidote spécifique n’est connu. L’esoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et n’est donc pas facilement dialysable. Comme dans tous les cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures de soutien générales doivent être utilisées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la pompe à protons

Code ATC: A02B C05

L’esoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et réduit la sécrétion d’acide gastrique grâce à un mécanisme d’action ciblé spécifique. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à acide dans la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d’action

Esomeprazole est une base faible et est convertie en forme active dans l’environnement hautement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale, où elle inhibe l’enzyme H + K + -ATPase – la pompe à acide et inhibe la sécrétion d’acide basale et stimulée .

Effet sur la sécrétion d’acide gastrique

Après 5 jours de dosage oral avec 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 a été maintenu pendant une durée moyenne de 13 heures et 17 heures, respectivement sur 24 heures chez les patients symptomatiques RGO. L’effet est similaire, que l’ésoméprazole soit administré par voie orale ou intraveineuse.

En utilisant l’ASC comme paramètre de substitution pour la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion d’acide et l’exposition a été démontrée après l’administration orale d’ésoméprazole.

Pendant l’administration intraveineuse de 80 mg d’ésoméprazole en perfusion en bolus pendant 30 minutes, suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg / h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH supérieur à 6 ont été maintenus pendant une durée moyenne de 21 heures. 13 heures, respectivement, sur 24 heures chez des sujets sains.

Les effets thérapeutiques de l’inhibition de l’acidité

La guérison de l’œsophagite par reflux avec l’ésoméprazole à 40 mg survient chez environ 78% des patients après 4 semaines et chez 93% après 8 semaines de traitement par voie orale.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, des patients présentant un saignement gastro-duodénal confirmé par endoscopie caractérisés par Forrest Ia, Ib, IIa ou IIB (respectivement 9%, 43%, 38% et 10%) ont été randomisés pour recevoir une solution d’Esoméprazole. pour la perfusion (n = 375) ou un placebo (n = 389). Après l’hémostase endoscopique, les patients ont reçu 80 mg d’ésoméprazole en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie d’une perfusion continue de 8 mg par heure ou d’un placebo pendant 72 heures. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients ont reçu ouvertement 40 mg d’esoméprazole par voie orale pendant 27 jours pour la suppression de l’acide. La fréquence des récidives dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité par Esomeprazole, contre 10,3% dans le groupe placebo. 30 jours après le traitement, le taux de récidive chez les patients traités par Esomeprazole versus placebo était de 7,7% vs 13,6%.

Autres effets liés à l’inhibition de l’acidité

Pendant le traitement avec des médicaments antisécrétoires, la gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion d’acide. La CgA augmente également en raison de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les investigations pour les tumeurs neuroendocrines.

Les données publiées disponibles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être arrêtés entre 5 jours et 2 semaines avant les mesures de CgA. Ceci permet aux niveaux de CgA qui peuvent être faussement élevés après un traitement PPI de revenir à la plage de référence.

Un nombre accru de cellules ECL, possiblement liées à l’augmentation des taux de gastrine sérique, ont été observés chez certains patients au cours d’un traitement à long terme par esoméprazole administré par voie orale.

Au cours d’un traitement oral à long terme avec des médicaments antisécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été signalés à une fréquence quelque peu accrue. Ces changements sont une conséquence physiologique de l’inhibition prononcée de la sécrétion d’acide, sont bénins et semblent être réversibles.

Diminution de l’acidité gastrique due à tout moyen, y compris les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente les comptes gastriques des bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales telles que Salmonella et Campylobacter et, chez les patients hospitalisés, peut-être aussi Clostridium difficile .

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée par placebo (98 patients âgés de 1 à 11 mois), l’efficacité et la tolérance chez les patients présentant des signes et symptômes de RGO ont été évaluées. L’esoméprazole 1 mg / kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase ouverte) et 80 patients ont été inclus pendant 4 semaines supplémentaires (en double aveugle, phase de retrait du traitement). Il n’y avait pas de différence significative entre l’ésoméprazole et le placebo en ce qui concerne le critère principal d’interruption du traitement en raison de l’aggravation des symptômes.

Dans une étude contrôlée contre placebo (52 patients âgés de <1 mois), l’efficacité et la tolérance chez des patients présentant des symptômes de RGO ont été évaluées. Esoméprazole 0,5 mg / kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Il n’y avait pas de différence significative entre l’esoméprazole et le placebo dans le critère d’évaluation principal, changement par rapport à la ligne de base du nombre d’occurrences de symptômes de RGO.

Les résultats des études pédiatriques montrent que 0,5 mg / kg et 1,0 mg / kg d’ésoméprazole chez les nourrissons de moins de 1 mois et de 1 à 11 mois, respectivement, ont réduit le pourcentage moyen de temps avec un pH intra-œsophagien <4.

Le profil de sécurité semble être similaire à celui observé chez les adultes.

Dans une étude portant sur des patients GORD pédiatriques (<1 à 17 ans) recevant un traitement IPP à long terme, 61% des enfants ont développé des degrés mineurs d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement de gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes. .

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre chez les sujets sains est d’environ 0,22 l / kg de poids corporel. L’esoméprazole est lié à 97% des protéines plasmatiques.

Métabolisme et excrétion

L’ésoméprazole est complètement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP). La majeure partie du métabolisme de l’ésoméprazole dépend du CYP2C19 polymorphe responsable de la formation des métabolites hydroxy et desméthyl de l’ésoméprazole. La partie restante dépend d’une autre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de l’ésoméprazole sulfone, le principal métabolite dans le plasma.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle, des métaboliseurs rapides.

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l / h après une dose unique et d’environ 9 l / h après une administration répétée. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1,3 heure après une administration répétée une fois par jour. L’exposition totale (ASC) augmente avec l’administration répétée d’ésoméprazole. Cette augmentation dépend de la dose et entraîne une relation dose-ASC non linéaire après une administration répétée.

Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage et à une clairance systémique probablement causée par l’inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et / ou son métabolite sulfone.

L’esoméprazole est complètement éliminé du plasma entre les doses sans tendance à l’accumulation lors de l’administration une fois par jour.

Après des doses répétées de 40 mg administrées en injections intraveineuses, la concentration plasmatique maximale moyenne est d’env. 13,6 micromoles / l. La concentration plasmatique maximale moyenne après des doses orales correspondantes est d’env. 4,6 micromoles / l. Une augmentation plus faible (d’environ 30%) peut être observée dans l’exposition totale après l’administration intraveineuse par rapport à l’administration orale. Il y a une augmentation dose-linéaire de l’exposition totale après administration intraveineuse d’ésoméprazole en perfusion de 30 minutes (40 mg, 80 mg ou 120 mg) suivie d’une perfusion continue (4 mg / h ou 8 mg / h) sur 23,5 heures .

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’ont aucun effet sur la sécrétion d’acide gastrique. Près de 80% d’une dose orale d’ésoméprazole est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine, le reste dans les fèces. Moins de 1% de la molécule mère se trouve dans l’urine.

Populations particulières de patients

Environ 2,9 ± 1,5% de la population manque d’une enzyme CYP2C19 fonctionnelle et est appelée métaboliseurs lents. Chez ces personnes, le métabolisme de l’ésoméprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après l’administration répétée une fois par jour de 40 mg d’ésoméprazole par voie orale, l’exposition totale moyenne était environ 100% plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs rapides). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont augmenté d’environ 60%. Des différences similaires ont été observées pour l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Le métabolisme de l’ésoméprazole n’est pas significativement modifié chez les sujets âgés (71-80 ans).

Après une dose orale unique de 40 mg d’ésoméprazole, l’exposition totale moyenne est environ 30% plus élevée chez les femelles que chez les mâles. Aucune différence entre les sexes n’est observée après une administration répétée une fois par jour. Des différences similaires ont été observées pour l’administration intraveineuse d’ésoméprazole. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie de l’ésoméprazole.

Le métabolisme de l’ésoméprazole chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré peut être altéré. Le taux métabolique est diminué chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère entraînant un doublement de l’exposition totale à l’ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients souffrant de dysfonction grave. Chez les patients présentant des ulcères hémorragiques et une insuffisance hépatique sévère, après une dose initiale de bolus de 80 mg, une perfusion intraveineuse continue maximale de 4 mg / h pendant 71,5 heures peut suffire. L’esoméprazole ou ses principaux métabolites ne montrent aucune tendance à s’accumuler avec une administration quotidienne unique.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Comme le rein est responsable de l’excrétion des métabolites de l’ésoméprazole, mais pas de l’élimination du composé d’origine, le métabolisme de l’ésoméprazole ne devrait pas être modifié chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée, ouverte, multinationale et à doses répétées, l’ésoméprazole a été administré en une injection quotidienne de 3 minutes pendant quatre jours. L’étude a inclus un total de 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans dont 50 patients (7 enfants dans le groupe d’âge de 1 à 5 ans) ont terminé l’étude et ont été évalués pour la pharmacocinétique de l’ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l’exposition systémique à l’ésoméprazole après l’administration intraveineuse sous forme d’injection de 3 minutes chez des patients pédiatriques et des sujets adultes en bonne santé. Les valeurs de la table sont des moyennes géométriques (plage). La dose de 20 mg administrée aux adultes a été administrée en perfusion de 30 minutes. La Css max a été mesurée 5 minutes après l’administration de la dose dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après l’administration chez les adultes à la dose de 40 mg et après l’arrêt de la perfusion chez l’adulte à la dose de 20 mg.

Tranche d’âge

Groupe de dose

ASC (μmol * h / l)

Css, max (μmol / l)

0-1 mois *

0,5 mg / kg (n = 6)

7,5 (4,5-20,5)

3,7 (2,7-5,8)

1-11 mois *

1,0 mg / kg (n = 6)

10,5 (4,5-22,2)

8,7 (4,5-14,0)

1-5 ans

10 mg (n = 7)

7,9 (2,9-16,6)

9,4 (4,4-17,2)

6-11 ans

10 mg (n = 8)

6,9 (3,5-10,9)

5,6 (3,1-13,2)

20 mg (n = 8)

14,4 (7,2-43,3)

8,8 (3,4-29,4)

20 mg (n = 6) **

10,1 (7,2-13,7)

8,1 (3,4-29,4)

12-17 ans

20 mg (n = 6)

8,1 (4,7-15,9)

7,1 (4,8-9,0)

40 mg (n = 8)

17,6 (13,1-19,8)

10,5 (7,8-14,2)

Adultes

20 mg (n = 22)

5,1 (1,5-11,8)

3,9 (1,5-6,7)

40 mg (n = 41)

12,6 (4,8-21,7)

8,5 (5,4-17,9)

* Un patient du groupe d’âge 0 jusqu’à 1 mois était défini comme un patient avec un âge corrigé de ≥32 semaines complètes et de moins de 44 semaines complètes, l’âge corrigé étant la somme de l’âge gestationnel et de l’âge après la naissance en semaines complètes .

Un patient du groupe d’âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé de 44 semaines complètes.

** Deux patients exclus, un très probablement un métaboliseur pauvre du CYP2C19 et un en traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4.

Les prédictions fondées sur un modèle indiquent que Css, max après l’administration intraveineuse d’ésoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et 30 minutes sera réduit en moyenne de 37% à 49%, de 54% à 66% et de 61% à 72% , respectivement, pour tous les groupes d’âge et de dose comparativement à quand la dose est administrée en une injection de 3 minutes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d’études conventionnelles de toxicité à dose unique ou répétée, de toxicité embryo-fœtale et de mutagénicité. Des études de cancérogénicité par voie orale chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des carcinoïdes. Ces effets gastriques sont le résultat d’une hypergastrinémie prononcée et prolongée secondaire à une production réduite d’acide gastrique, et sont observés après un traitement à long terme chez le rat avec des inhibiteurs de la sécrétion d’acide gastrique. Dans le programme non clinique pour la formulation intraveineuse de l’ésoméprazole, il n’y avait pas de signe de vaso-irritation mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d’injection après injection sous-cutanée (paraveineuse) a été notée. Voir la section 4.8.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Edétate disodique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH).

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés en 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Durée de conservation après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 12 heures à 30 ° C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre borosilicaté incolore, type I. Bouchon en caoutchouc bromobutyle, bouchon en aluminium et couvercle en polypropylène plastique.

Conditionnements: 1 flacon, 10 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration. Seule une solution claire doit être utilisée. Pour usage unique seulement.

Si la totalité du contenu reconstitué du flacon n’est pas requise, toute solution non utilisée doit être jetée conformément aux exigences locales.

Injection 40mg

Une solution injectable (8 mg / ml) est préparée en ajoutant 5 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour une utilisation intraveineuse dans le flacon d’ésoméprazole à 40 mg.

La solution reconstituée pour injection est claire et incolore à très légèrement jaune.

Infusion 40 mg

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d’un flacon contenant 40 mg d’ésoméprazole dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour une utilisation intraveineuse.

Infusion 80 mg

Une solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d’ésoméprazole à 40 mg dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% pour usage intraveineux.

La solution reconstituée pour perfusion est claire et incolore à très légèrement jaune.

7. Titulaire de l’autorisation

Laboratórios Azevedos – Indústria Farmacêutica, SA

Edifícios Azevedos – Estrada Nacional 117-2, Alfragide

2614-503 Amadora

le Portugal

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 24065/0003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 10/03/2014

10. Date de révision du texte

26/04/2017