Esbriet 267 mg gélules


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1. Nom du médicament

Esbriet 267 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 267 mg de pirfénidone.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure (capsule).

Capsules en deux parties avec un corps opaque blanc à blanc cassé et une coiffe opaque blanche à blanc cassé portant l’inscription «PFD 267 mg» à l’encre brune et contenant une poudre blanche à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Esbriet est indiqué chez les adultes pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) légère à modérée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Esbriet doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la FPI.

Posologie

Adultes

Au début du traitement, la dose doit être ajustée à la dose quotidienne recommandée de neuf capsules par jour sur une période de 14 jours comme suit:

● Jours 1 à 7: une capsule, trois fois par jour (801 mg / jour)

● Jours 8 à 14: deux capsules, trois fois par jour (1602 mg / jour)

● Jour 15 et suivants: trois capsules, trois fois par jour (2403 mg / jour)

La dose quotidienne d’entretien recommandée d’Esbriet est de trois capsules de 267 mg trois fois par jour avec de la nourriture pour un total de 2403 mg / jour.

Les doses supérieures à 2403 mg / jour ne sont pas recommandées chez les patients (voir rubrique 4.9).

Les patients qui manquent 14 jours consécutifs ou plus de traitement d’Esbriet devraient ré-initier le traitement en subissant le régime initial de titration de 2 semaines jusqu’à la dose quotidienne recommandée.

Pour une interruption du traitement de moins de 14 jours consécutifs, la dose peut être reprise à la dose quotidienne recommandée sans titration.

Ajustements de dose et autres considérations pour une utilisation sûre

Affections gastro-intestinales: Chez les patients présentant une intolérance au traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament avec de la nourriture. Si les symptômes persistent, la dose de pirfénidone peut être réduite à 1-2 capsules (267 mg – 534 mg) deux à trois fois par jour avec de la nourriture avec ré-escalade à la dose journalière recommandée telle que tolérée. Si les symptômes persistent, on peut demander aux patients d’interrompre le traitement pendant une à deux semaines pour permettre aux symptômes de disparaître.

Réactions de photosensibilité ou éruption cutanée: Les patients qui présentent une réaction de photosensibilité légère ou modérée ou une éruption cutanée doivent recevoir un rappel quotidien afin d’éviter l’exposition au soleil (voir rubrique 4.4). La dose de pirfenidone peut être réduite à 3 capsules / jour (1 capsule trois fois par jour). Si l’éruption persiste après 7 jours, Esbriet doit être arrêté pendant 15 jours, avec ré-escalade à la dose quotidienne recommandée de la même manière que la période d’escalade de la dose.

Les patients qui présentent une réaction de photosensibilité sévère ou une éruption cutanée doivent recevoir l’ordre d’interrompre la dose et de consulter un médecin (voir rubrique 4.4). Une fois l’éruption cutanée résolue, Esbriet peut être réintroduit et ré-escaladé jusqu’à la dose quotidienne recommandée, à la discrétion du médecin.

Fonction hépatique: En cas d’élévation significative de l’alanine et / ou de l’aspartate aminotransférase (ALT / ASAT) avec ou sans élévation de la bilirubine, la dose de pirfénidone doit être ajustée ou le traitement doit être interrompu selon les recommandations de la rubrique 4.4.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh). Cependant, étant donné que les concentrations plasmatiques de pirfénidone peuvent être augmentées chez certaines personnes atteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée, il faut faire preuve de prudence lors du traitement par Esbriet dans cette population. Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une maladie hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl 30-50 ml / min). Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Esbriet dans la population pédiatrique pour l’indication de la FPI.

Méthode d’administration

Esbriet est à usage oral. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau et prises avec de la nourriture pour réduire la possibilité de nausées et de vertiges (voir rubriques 4.8 et 5.2).

4.3 Contre-indications

● Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

● Antécédents d’angiœdème à la pirfénidone (voir rubrique 4.4).

● Utilisation concomitante de fluvoxamine (voir rubrique 4.5).

● Insuffisance hépatique sévère ou maladie hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

● Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) ou insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction hépatique

Des élévations des taux d’ALAT et d’AST> 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été signalées chez des patients traités par Esbriet. Rarement, ils ont été associés à des élévations concomitantes de la bilirubine sérique totale. Des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) doivent être effectués avant le début du traitement par Esbriet, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois puis tous les 3 mois (voir rubrique 4.8). En cas d’élévation significative des aminotransférases hépatiques, la dose d’Esbriet doit être ajustée ou le traitement doit être interrompu selon les recommandations ci-dessous. Chez les patients ayant une élévation confirmée des taux d’ALAT, d’AST ou de bilirubine pendant le traitement, les ajustements posologiques suivants peuvent être nécessaires.

Recommandations en cas d’élévations d’ALT / AST

Si un patient présente une élévation des aminotransférases comprise entre> 3 et <5 x LSN après le début du traitement par Esbriet, les médicaments à risque doivent être arrêtés, les autres causes doivent être exclues et le patient suivi de près. Si cliniquement approprié, la dose d’Esbriet doit être réduite ou interrompue. Une fois que les tests de la fonction hépatique sont dans les limites normales, Esbriet peut être ré-escaladé à la dose quotidienne recommandée si toléré.

Si un patient présente une élévation des aminotransférases ≤5 x LSN accompagnée de symptômes ou d’hyperbilirubinémie, Esbriet doit être arrêté et le patient ne doit pas être réexposé.

Si un patient présente une élévation de l’aminotransférase supérieure à 5 fois la LSN, Esbriet doit être arrêté et le patient ne doit pas être réexposé.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l’exposition à la pirfénidone a été augmentée de 60%. Esbriet doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée préexistante (classe A et B de Child-Pugh), étant donné le potentiel d’augmentation de l’exposition à la pirfénidone. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe de toxicité, en particulier s’ils prennent un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.5 et 5.2). Esbriet n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Réaction de photosensibilité et éruption cutanée

L’exposition à la lumière directe du soleil (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par Esbriet. Les patients doivent être informés d’utiliser quotidiennement un écran solaire, de porter des vêtements qui protègent contre l’exposition au soleil et d’éviter d’autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilité. Les patients doivent être avisés de signaler les symptômes de réaction de photosensibilité ou d’éruption cutanée à leur médecin. Les réactions de photosensibilité sévères sont rares. Des ajustements de dose ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être nécessaires dans les cas légers ou sévères de réaction de photosensibilité ou d’éruption cutanée (voir rubrique 4.2).

Angioedème

Des cas d’œdème de Quincke (certains cas graves), tels que gonflement du visage, des lèvres et / ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou à une respiration sifflante, ont été signalés après l’utilisation d’Esbriet. Par conséquent, les patients qui développent des signes ou des symptômes d’angio-œdème après l’administration d’Esbriet doivent immédiatement cesser le traitement. Les patients atteints d’angiœdème doivent être pris en charge selon les normes de soins. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’angiœdème dû à Esbriet (voir rubrique 4.3).

Dizzines

Des étourdissements ont été rapportés chez des patients prenant Esbriet. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités nécessitant une vigilance ou une coordination mentale (voir rubrique 4.7). Dans les études cliniques, la plupart des patients qui ont éprouvé des étourdissements ont eu un seul événement, et la plupart des événements ont été résolus, avec une durée médiane de 22 jours. Si les vertiges ne s’améliorent pas ou si leur gravité s’aggrave, l’ajustement posologique ou même l’arrêt du traitement par Esbriet peuvent être justifiés.

Fatigue

La fatigue a été rapportée chez des patients prenant Esbriet. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités nécessitant une vigilance ou une coordination mentale (voir rubrique 4.7).

Perte de poids

Une perte de poids a été rapportée chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent surveiller le poids du patient et, le cas échéant, encourager l’augmentation de l’apport calorique si la perte de poids est considérée comme ayant une importance clinique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Environ 70 à 80% de la pirfénidone est métabolisée par le CYP1A2 avec des contributions mineures d’autres isoenzymes du CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.

La consommation de jus de pamplemousse est associée à l’inhibition du CYP1A2 et devrait être évitée pendant le traitement par la pirfénidone.

Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2

Dans une étude de phase 1, l’administration concomitante d’Esbriet et de fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d’autres isoenzymes CYP2C9, 2C19 et 2D6) a entraîné une augmentation de l’exposition à la pirfénidone les fumeurs.

Esbriet est contre-indiqué chez les patients traités par fluvoxamine en concomitance (voir rubrique 4.3). La fluvoxamine doit être arrêtée avant le début du traitement par Esbriet et doit être évitée pendant le traitement par Esbriet en raison de la clairance réduite de la pirfénidone. D’autres thérapies qui sont des inhibiteurs du CYP1A2 et d’une ou plusieurs autres isoenzymes du CYP impliquées dans le métabolisme de la pirfénidone (par exemple CYP2C9, 2C19 et 2D6) doivent être évitées pendant le traitement par la pirfénidone.

Des extrapolations in vitro et in vivo indiquent que des inhibiteurs puissants et sélectifs du CYP1A2 (par exemple l’énoxacine) ont le potentiel d’augmenter l’exposition à la pirfénidone d’environ 2 à 4 fois. Si l’administration concomitante d’Esbriet avec un inhibiteur puissant et sélectif du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose de pirfénidone doit être réduite à 801 mg par jour (une capsule, trois fois par jour). Les patients devraient être étroitement surveillés pour l’émergence des réactions défavorables associées au traitement d’Esbriet. Cessez Esbriet si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La co-administration d’Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2) a augmenté l’exposition à la pirfénidone de 81%. Si la ciprofloxacine à la dose de 750 mg deux fois par jour ne peut pas être évitée, la dose de pirfenidone devrait être réduite à 1602 mg par jour (deux capsules, trois fois par jour). Esbriet doit être utilisé avec précaution lorsque la ciprofloxacine est utilisée à la dose de 250 mg ou de 500 mg une ou deux fois par jour.

Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par d’autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (p. Ex. Amiodarone, propafénone).

Des précautions particulières doivent également être prises si des inhibiteurs du CYP1A2 sont utilisés en association avec des inhibiteurs puissants d’une ou plusieurs autres isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme de la pirfénidone tels que le CYP2C9 (par exemple amiodarone, fluconazole), 2C19 (chloramphénicol) et 2D6 (par exemple fluoxétine, paroxétine).

Tabagisme et inducteurs du CYP1A2

Une étude d’interaction de phase 1 a évalué l’effet du tabagisme (inducteur du CYP1A2) sur la pharmacocinétique de la pirfénidone. L’exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était de 50% de celle observée chez les non-fumeurs. Le tabagisme a le potentiel d’induire la production d’enzymes hépatiques et donc d’augmenter la clairance du médicament et de diminuer l’exposition. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP1A2, y compris le tabagisme, doit être évitée durant le traitement par Esbriet, en raison de la relation observée entre le tabagisme et son potentiel d’induction du CYP1A2. Les patients doivent être encouragés à cesser l’utilisation d’inducteurs puissants du CYP1A2 et à arrêter de fumer avant et pendant le traitement par pirfénidone.

Dans le cas des inducteurs modérés du CYP1A2 (par exemple l’oméprazole), l’utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution des taux plasmatiques de pirfénidone.

L’administration concomitante de médicaments agissant comme inducteurs puissants du CYP1A2 et des autres isoenzymes CYP impliqués dans le métabolisme de la pirfénidone (par exemple la rifampicine) peut entraîner une diminution significative des taux plasmatiques de pirfénidone. Ces médicaments doivent être évités autant que possible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’Esbriet chez les femmes enceintes.

Chez les animaux, le transfert placentaire de pirfénidone et / ou de ses métabolites se produit avec le potentiel d’accumulation de pirfénidone et / ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.

À des doses élevées (≥1 000 mg / kg / jour), les rats ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité du fœtus.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Esbriet pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de la pirfénidone et / ou de ses métabolites dans le lait, avec un potentiel d’accumulation de pirfénidone et / ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu.

Une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou à l’arrêt du traitement par Esbriet, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.

La fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Esbriet peut causer des étourdissements et de la fatigue, ce qui pourrait avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils éprouvent ces symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’étude clinique avec Esbriet à la dose de 2 403 mg / jour par rapport au placebo étaient respectivement des nausées (32,4% contre 12,2%), des éruptions cutanées (26,2% contre 7,7%) et des diarrhées (18,8% versus 14,4%), fatigue (18,5% versus 10,4%), dyspepsie (16,1% versus 5,0%), anorexie (11,4% versus 3,5%), céphalée (10,1% contre 7,7%) et réaction de photosensibilité (9,3% contre 1,1%) .

Liste tabulée des effets indésirables

L’innocuité d’Esbriet a été évaluée dans des études cliniques incluant 1 650 volontaires et patients. Plus de 170 patients ont été étudiés dans des études ouvertes pendant plus de cinq ans et certains jusqu’à 10 ans.

Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés à une fréquence ≥2% chez 623 patients recevant Esbriet à la dose recommandée de 2 403 mg / jour dans trois études pivots de phase 3 regroupées. Les effets indésirables observés après commercialisation sont également répertoriés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classe d’organes du système (SOC) et dans chaque groupe de fréquence [Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1 / 10), peu fréquents (≥1 / 1000 à <1/100), rares (≥1 / 10,000 à <1/1000)] les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La table 1 les réactions défavorables par la fréquence de SOC et de MedDRA

Infections et infestations

Commun

Infection des voies respiratoires supérieures; infection urinaire

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Agranulocytose 1

Troubles du système immunitaire

Rare

Angioedème 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très commun

Anorexie

Commun

Poids diminué diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

Troubles du système nerveux

très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges; somnolence; dysgueusie; léthargie

Troubles vasculaires

Commun

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée; la toux; toux productive

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

Dyspepsie; la nausée; la diarrhée

Commun

La maladie de reflux gastro-oesophagien; vomissement; distension abdominale; douleur abdominale; douleur abdominale; douleur abdominale supérieure; gêne gastrique; gastrite; constipation; flatulence

Troubles hépatobiliaires

Commun

ALT a augmenté; AST augmenté; la gamma glutamyl transférase a augmenté

Rare

La bilirubine sérique totale a augmenté en combinaison avec des augmentations d’ALT et AST 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

Réaction de photosensibilité; téméraire

Commun

Prurit; érythème; peau sèche; éruption érythémateuse; éruption maculaire; éruption prurigineuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Fatigue

Commun

Asthénie; douleur thoracique non cardiaque

Intoxication par les blessures et complications procédurales

Commun

Coup de soleil

1. Identifié par la surveillance après commercialisation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique avec un surdosage est limitée. Des doses multiples de pirfénidone allant jusqu’à une dose totale de 4 806 mg / jour ont été administrées sous la forme de six capsules de 267 mg trois fois par jour à des volontaires adultes en bonne santé au cours d’une période d’augmentation de la dose de 12 jours. Les effets indésirables étaient légers, transitoires et compatibles avec les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour la pirfénidone.

En cas de suspicion de surdosage, des soins médicaux de soutien devraient être fournis, y compris la surveillance des signes vitaux et une observation étroite de l’état clinique du patient.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, code ATC: L04AX05

Le mécanisme d’action de la pirfénidone n’a pas été complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone exerce à la fois des propriétés antifibrotiques et anti-inflammatoires dans divers systèmes in vitro et modèles animaux de fibrose pulmonaire (fibrose induite par la bléomycine et la greffe).

IPF est une maladie pulmonaire inflammatoire chronique fibrotique et touchée par la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1-bêta (IL-1β) et la pirfénidone a été montré pour réduire la accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.

La pirfenidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose et la biosynthèse et l’accumulation de la matrice extracellulaire en réponse aux facteurs de croissance des cytokines tels que le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance plaquettaire. ).

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Esbriet a été étudiée dans quatre études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de FPI. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.

Le PIPF-004 et le PIPF-006 ont comparé le traitement par Esbriet 2403 mg / jour au placebo. Les études étaient presque identiques dans la conception, à quelques exceptions près, y compris un groupe de dose intermédiaire (1,197 mg / jour) dans PIPF-004. Dans les deux études, le traitement a été administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le critère d’évaluation principal dans les deux études était le passage de la ligne de base à la semaine 72 en pourcentage de la capacité vitale forcée (CVF).

Dans l’étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de CVF prédite par rapport au départ à la semaine 72 du traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 174) par rapport aux patients recevant un placebo (N = 174; p = 0,001, grade ANCOVA). Le traitement par Esbriet a également réduit significativement le déclin du pourcentage de CVF prédite par rapport à la ligne de base aux semaines 24 (p = 0,014), 36 (p <0,001), 48 (p <0,001) et 60 (p <0,001). À la semaine 72, une diminution de la CVF prédite de ≥10% par rapport aux valeurs initiales (un seuil indicatif du risque de mortalité par IPF) a été observée chez 20% des patients recevant Esbriet comparativement à 35% des patients recevant un placebo (Tableau 2) .

Tableau 2 Évaluation catégorique de la variation de la valeur de référence par rapport à la semaine 72 en pourcentage de la CVF prévue dans l’étude PIPF-004

Pirfenidone

2,403 mg / jour

(N = 174)

Placebo

(N = 174)

Déclin de ≥10% ou de la mortalité ou de la transplantation pulmonaire

35 (20%)

60 (34%)

Déclin de moins de 10%

97 (56%)

90 (52%)

Pas de déclin (changement de CVF> 0%)

42 (24%)

24 (14%)

Bien qu’il n’y ait pas eu de différence entre les patients recevant Esbriet et ceux recevant le placebo en passant de la ligne de base à la 72ème semaine de marche au cours d’un test de marche de six minutes (6MWT) par l’ANCOVA de grade prédéfini, 37% des patients recevaient Esbriet. une diminution de ≥50 m dans la distance de 6MWT, comparée à 47% de patients recevant le placebo dans PIPF-004.

Dans l’étude PIPF-006, le traitement par Esbriet (N = 171) n’a pas réduit le déclin du pourcentage de CVF prévu par rapport au départ à la semaine 72 par rapport au placebo (N = 173, p = 0,501). Cependant, le traitement par Esbriet a réduit le déclin du pourcentage de CVF prévu par rapport à la ligne de base aux semaines 24 (p <0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une réduction de la CVF ≥ 10% a été observée chez 23% des patients recevant Esbriet et 27% recevant un placebo (Tableau 3).

Tableau 3 Évaluation catégorique du changement de la valeur de référence à la semaine 72 en pourcentage de la CVF prévue dans l’étude PIPF-006

Pirfenidone

2,403 mg / jour

(N = 171)

Placebo

(N = 173)

Déclin de ≥10% ou de la mortalité ou de la transplantation pulmonaire

39 (23%)

46 (27%)

Déclin de moins de 10%

88 (52%)

89 (51%)

Pas de déclin (changement de CVF> 0%)

44 (26%)

38 (22%)

La diminution de la distance entre la ligne de base 6 et la semaine 72 a été significativement réduite par rapport au placebo dans l’étude PIPF-006 (p <0,001, grade ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc , 33% des patients recevant Esbriet ont présenté une diminution de ≥50 m dans la distance de 6 MTM, comparativement à 47% des patients recevant un placebo dans le PIPF-006.

Dans une analyse groupée de survie dans PIPF-004 et PIPF-006, le taux de mortalité avec le groupe Esbriet 2403 mg / jour était de 7,8% contre 9,8% avec le placebo (HR 0,77 [IC 95%, 0,47-1,28]).

Le PIPF-016 a comparé le traitement par Esbriet à 2 403 mg / jour au placebo. Le traitement a été administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d’évaluation principal était le passage de la ligne de base à la semaine 52 en pourcentage de la CVF prédite. Sur un total de 555 patients, le pourcentage médian de CVF prédite et le pourcentage de CO DL étaient de 68% (extrêmes: 48-91%) et de 42% (extrêmes: 27-170%), respectivement. Deux pour cent des patients avaient une CVF prédite en pourcentage inférieure à 50% et 21% des patients présentaient un pourcentage de DL prédictif inférieur à 35% à la ligne de base.

Dans l’étude PIPF-016, la diminution du pourcentage de CVF prédite par rapport au départ à la semaine 52 du traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277; p <0,000001, ANCOVA de rang). Le traitement par Esbriet a également réduit de manière significative le déclin du pourcentage de CVF prévu par rapport à la ligne de base aux semaines 13 (p <0,000001), 26 (p <0,000001) et 39 (p = 0,000002). À la semaine 52, une diminution de la CVF prédite de ≥10% ou un décès par rapport à la valeur initiale a été observée chez 17% des patients recevant Esbriet comparativement à 32% recevant un placebo (Tableau 4).

Tableau 4 Évaluation catégorique du changement de la valeur de départ à la semaine 52 en pourcentage de la CVF prévue dans l’étude PIPF-016

Pirfenidone

2,403 mg / jour

(N = 278)

Placebo

(N = 277)

Déclin de ≥10% ou de la mort

46 (17%)

88 (32%)

Déclin de moins de 10%

169 (61%)

162 (58%)

Pas de déclin (changement de CVF> 0%)

63 (23%)

27 (10%)

La diminution de la distance parcourue pendant une période allant de 6MWT à la semaine 52 a été significativement réduite chez les patients recevant Esbriet par rapport aux patients recevant un placebo dans PIPF-016 (p = 0,036, grade ANCOVA); 26% des patients recevant Esbriet ont présenté une diminution de ≥ 50 m à la distance de 6 MW, comparativement à 36% des patients recevant le placebo.

Dans une analyse groupée prédéfinie des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 au 12ème mois, la mortalité toutes causes confondues était significativement plus faible dans le groupe Esbriet 2403 mg / jour (3,5%, 22 sur 623 patients) par rapport à placebo (6,7%, 42 sur 624 patients), résultant en une réduction de 48% du risque de mortalité toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (HR 0,52 [IC 95%, 0,31-0,87], p = 0,0107, log-rank tester).

L’étude (SP3) chez des patients japonais a comparé pirfénidone 1800 mg / jour (comparable à 2403 mg / jour dans les populations américaines et européennes de PIPF-004/006 sur une base pondérée) avec un placebo (N = 110, N = 109 , respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit le déclin moyen de la capacité vitale (VC) à la semaine 52 (critère principal) par rapport au placebo (-0,09 ± 0,02 l contre -0,16 ± 0,02 l respectivement, p = 0,042).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Esbriet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la FPI (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration de capsules d’Esbriet avec de la nourriture entraîne une réduction importante de la Cmax (de 50%) et un effet moindre sur l’ASC, par rapport à l’état à jeun. Après l’administration orale d’une dose unique de 801 mg à des volontaires adultes âgés en bonne santé (50-66 ans) à l’état nourri, le taux d’absorption de la pirfénidone a ralenti, alors que l’ASC à l’état nourri était d’environ 80-85% de la AUC observé à l’état à jeun. La bioéquivalence a été démontrée à jeun en comparant le comprimé de 801 mg à trois capsules de 267 mg. À l’état engraissé, le comprimé de 801 mg répondait aux critères de bioéquivalence basés sur les mesures d’AUC comparativement aux capsules, tandis que les intervalles de confiance de 90% pour la Cmax (108,26% – 125,60%) dépassaient légèrement la limite supérieure de la bioéquivalence standard (IC 90% : 80,00% – 125,00%). L’effet de la nourriture sur l’ASC de la pirfénidone par voie orale était constant entre les comprimés et les capsules. Comparé à l’état à jeun, l’administration de l’une ou l’autre formulation avec de la nourriture réduit la Cmax de la pirfénidone, le comprimé d’Esbriet réduisant la Cmax légèrement moins (de 40%) que les capsules d’Esbriet (de 50%). Une incidence réduite d’événements indésirables (nausées et vertiges) a été observée chez les sujets nourris par rapport au groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d’administrer Esbriet avec de la nourriture afin de réduire l’incidence des nausées et des étourdissements.

La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’humain.

Distribution

La pirfénidone se lie aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine sérique. La liaison moyenne globale variait de 50% à 58% aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg / ml). Le volume de distribution oral moyen apparent à l’état d’équilibre est d’environ 70 l, ce qui indique que la distribution de la pirfénidone aux tissus est modeste.

Biotransformation

Environ 70 à 80% de la pirfénidone est métabolisée par le CYP1A2 avec des contributions mineures d’autres isoenzymes du CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une certaine activité pharmacologique du principal métabolite (5-carboxy-pirfénidone) à des concentrations supérieures aux pics de concentrations plasmatiques chez les patients IPF. Cela peut devenir cliniquement pertinent chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, lorsque l’exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée.

Élimination

L’autorisation orale de pirfenidone semble modestement saturable. Dans une étude de doses multiples, portant sur des doses administrées à des adultes âgés en bonne santé recevant des doses allant de 267 mg à 1 335 mg trois fois par jour, la clairance moyenne a diminué d’environ 25% par rapport à une dose de 801 mg trois fois par jour. Après l’administration d’une dose unique de pirfénidone chez des adultes âgés en bonne santé, la demi-vie d’élimination terminale apparente moyenne était d’environ 2,4 heures. Environ 80% d’une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans les urines dans les 24 heures suivant l’administration. La majorité de la pirfénidone est excrétée sous forme de métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95% de celui retrouvé), moins de 1% de pirfénidone étant excrété sous forme inchangée dans l’urine.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone a été comparée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 60% de l’exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 capsules de 267 mg) chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité, en particulier s’ils prennent un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.2 et 4.4). Esbriet est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et d’insuffisance hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la pirfénidone n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. La substance mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. L’ASC0-mean moyenne de la 5-carboxy-pirfénidone était significativement plus élevée dans les groupes d’insuffisance rénale modérée (p = 0,009) et sévère (p <0,0001) que dans le groupe ayant une fonction rénale normale. ; 100 (26,3) mg • h / L et 168 (67,4) mg • h / L comparativement à 28,7 (4,99) mg • h / L, respectivement.

Groupe de déficience rénale

Statistiques

ASC0-∞ (mg • h / L)

Pirfenidone

5-Carboxy-Pirfenidone

Ordinaire

n = 6

Moyenne (SD)

Médiane (25 e -75 e )

42,6 (17,9)

42,0 (33,1-55,6)

28,7 (4,99)

30,8 (24,1-32,1)

Doux

n = 6

Moyenne (SD)

Médiane (25 e -75 e )

59,1 (21,5)

51,6 (43,7-80,3)

49,3 a (14,6)

43,0 (38,8-56,8)

Modérer

n = 6

Moyenne (SD)

Médiane (25 e -75 e )

63,5 (19,5)

66,7 (47,7-76,7)

100 b (26,3)

96,3 (75,2-123)

Sévère

n = 6

Moyenne (SD)

Médiane (25 e -75 e )

46,7 (10,9)

49,4 (40,7-55,8)

168 c (67,4)

150 (123-248)

AUC 0-∞ = aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l’infini.

une p-value par rapport à Normal = 1,00 (comparaison par paire avec Bonferroni)

b p-value versus Normal = 0,009 (comparaison par paire avec Bonferroni)

c p-value versus Normal <0,0001 (comparaison par paire avec Bonferroni)

L’exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente de 3,5 fois ou plus chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’activité pharmacodynamique cliniquement pertinente du métabolite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère qui reçoivent de la pirfénidone. Pirfenidone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les analyses de pharmacocinétique de population provenant de 4 études chez des sujets sains ou ayant une insuffisance rénale et une étude chez des patients atteints de FPI n’ont montré aucun effet cliniquement significatif de l’âge, du sexe ou de la taille sur la pharmacocinétique de la pirfénidone.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans des études de toxicité à doses répétées, des augmentations du poids du foie ont été observées chez la souris, le rat et le chien; cela s’accompagnait souvent d’une hypertrophie hépatique centrolobulaire. La réversibilité a été observée après l’arrêt du traitement. Une incidence accrue de tumeurs hépatiques a été observée dans les études de cancérogénicité menées chez le rat et la souris. Ces résultats hépatiques sont compatibles avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet qui n’a pas été observé chez les patients recevant Esbriet. Ces résultats ne sont pas considérés comme pertinents pour les humains.

Une augmentation statistiquement significative des tumeurs utérines a été observée chez des rats femelles recevant 1 500 mg / kg / jour, soit 37 fois la dose humaine de 2 403 mg / jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que l’apparition de tumeurs utérines est probablement liée à un déséquilibre chronique de l’hormone sexuelle induite par la dopamine impliquant un mécanisme endocrinien spécifique de l’espèce chez le rat qui n’est pas présent chez l’homme.

Les études de toxicologie de la reproduction n’ont démontré aucun effet négatif sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur le développement postnatal de la progéniture chez les rats et aucune tératogénicité n’a été observée chez les rats (1 000 mg / kg / jour) ou les lapins (300 mg / kg / jour). Chez les animaux, le transfert placentaire de pirfénidone et / ou de ses métabolites se produit avec le potentiel d’accumulation de pirfénidone et / ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. À des doses élevées (≥ 450 mg / kg / jour), les rats présentaient une prolongation du cycle œstral et une forte incidence de cycles irréguliers. À des doses élevées (≥1 000 mg / kg / jour), les rats ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité du fœtus. Des études sur des rates en lactation indiquent que la pirfénidone et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait avec un potentiel d’accumulation de pirfénidone et / ou de ses métabolites dans le lait.

La pirfénidone n’a montré aucune indication d’activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et, lorsqu’elle a été testée sous exposition aux UV, elle n’a pas été mutagène. Lors d’un test sous exposition aux UV, la pirfénidone était positive dans un test photoclastogène dans des cellules pulmonaires de hamster chinois.

Une phototoxicité et une irritation ont été observées chez les cobayes après administration orale de pirfénidone et exposition à la lumière UVA / UVB. La sévérité des lésions phototoxiques a été minimisée par l’application d’un écran solaire.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Povidone

Stéarate de magnésium

Capsule

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Encres d’impression

Encres brunes S-1-16530 ou 03A2 contenant:

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Propylène glycol

L’hydroxyde d’ammonium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 ans pour les ampoules.

3 ans pour les bouteilles.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Tailles d’emballage

Pack d’initiation au traitement de 2 semaines

7 x plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium PVC / PE / PCTFE, contenant chacune 3 gélules (pour le dosage de la semaine 1), emballées avec 7 plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium PVC / PE / PCTFE contenant chacune 6 gélules (pour la semaine 2) . Chaque paquet contient un total de 63 capsules.

Paquet de maintenance de 4 semaines

14 x plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium PVC / PE / PCTFE contenant chacune 18 gélules (2 jours d’approvisionnement). Il y a 14 x 18 capsules dans des plaquettes alvéolées perforées en feuille d’aluminium PVC / PE / PCTFE pour un total de 252 capsules par boîte.

Flacon de 250 ml en HDPE blanc avec fermeture à l’épreuve des enfants contenant 270 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/667/001

EU / 1/11/667/002

EU / 1/11/667/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 février 2011

Date du dernier renouvellement: 08 septembre 2015

10. Date de révision du texte

04 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.