Erwinase (erwinia l-asparaginase), 10 000 unités / flacon, lyophilisat pour solution injectable


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1. Nom du médicament

ERWINASE ® , 10 000 unités / flacon, lyophilisat pour solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Crisantaspase (Asparaginase d’ Erwinia chrysanthemi , Erwinia L-asparaginase), 10 000 unités / flacon.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Lyophilisat pour solution injectable.

Poudre blanche lyophilisée dans un flacon.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Erwinase est utilisé en association avec d’autres agents antinéoplasiques pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë. Il peut également être utilisé dans d’autres conditions néoplasiques où l’appauvrissement de l’asparagine pourrait avoir un effet utile. Les patients recevant un traitement par la L-asparaginase d’ Escherichia coli et qui développent une hypersensibilité à cette enzyme peuvent être en mesure de poursuivre le traitement par Erwinase car les enzymes sont distinctes sur le plan immunologique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour tous les patients, la dose habituelle est de 6 000 unités / m2 de surface corporelle (200 unités / kg de poids corporel), trois fois par semaine pendant trois semaines. La thérapie peut être encore intensifiée selon le protocole.

Il convient de se référer aux protocoles actuels du Conseil de recherches médicales sur le traitement de la leucémie pour obtenir des informations sur la dose, la voie et la fréquence du traitement.

Méthode d’administration

La solution d’Erwinase peut être administrée par injection intraveineuse ou par injection intramusculaire ou sous-cutanée.

4.3 Contre-indications

Réaction allergique antérieure à Erwinia asparaginase.

Épisode précédent de pancréatite aiguë liée à la thérapie à la L-asparaginase.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements: Des réactions anaphylactiques ont été observées après l’utilisation d’Erwinase. Les installations devraient être disponibles pour la gestion d’une réaction anaphylactique, le cas échéant, pendant l’administration.

Une observation attentive est nécessaire lors de la réexposition à la L-asparaginase après un intervalle de temps (par exemple entre l’induction et la consolidation), ce qui peut augmenter le risque de survenue de réactions anaphylactiques. Le syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) peut survenir rarement pendant le traitement par une asparaginase (voir rubrique 4.8). Ce syndrome est caractérisé en IRM par des lésions réversibles (de quelques jours à quelques mois), principalement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes de PRES comprennent essentiellement une pression artérielle élevée, des convulsions, des maux de tête, des changements d’état mental et une déficience visuelle aiguë (principalement cécité corticale ou hémianopsie homonyme). On ne sait pas si le PRES est causé par l’asparaginase, un traitement concomitant ou les maladies sous-jacentes. PRES est traité symptomatiquement, y compris des mesures pour traiter les crises. L’arrêt ou la réduction de la dose de médicaments immunosuppresseurs administrés en concomitance peuvent être nécessaires. Des conseils d’experts devraient être recherchés.

Une surveillance attentive avant et pendant le traitement est nécessaire:

• Les taux sériques d’amylase, de lipase et / ou d’insuline doivent être surveillés pour exclure une hyperglycémie et une pancréatite grave. L’hyperglycémie peut être traitée avec de l’insuline, si nécessaire.

• Le dépistage systématique de la coagulation peut être effectué avant le début du traitement. Si une coagulopathie symptomatique importante se produit, interrompre le traitement par la L-asparaginase jusqu’à la résolution, puis poursuivre selon le protocole.

• Les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’asparaginase ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments avant l’administration.

L’utilisation concomitante de L-asparaginase et de médicaments affectant la fonction hépatique peut augmenter le risque de modification des paramètres hépatiques (par exemple, augmentation de l’ASAT, de l’ALAT, de la bilirubine).

La L-asparaginase peut diminuer ou abolir l’effet du méthotrexate sur les cellules malignes; cet effet persiste tant que les concentrations plasmatiques d’asparagine sont supprimées. N’utilisez pas de méthotrexate avec ou après la L-asparaginase, alors que les taux d’asparagine sont inférieurs à la normale.

L’utilisation concomitante de prednisone et de L-asparaginase peut augmenter le risque de modification des paramètres de coagulation (par exemple, une diminution des taux de fibrinogène et d’ATIII).

L’administration de vincristine simultanément ou immédiatement avant le traitement par L-asparaginase peut être associée à une toxicité accrue et à un risque accru d’anaphylaxie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse: il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de la crisantaspase ( Erwinia L-asparaginase) chez les femmes enceintes. Des rapports limités chez l’homme sur l’utilisation d’ E. Coli asparaginase en association avec d’autres antinéoplasiques pendant la grossesse n’ont pas fourni de données suffisantes pour conclure.

Cependant, sur la base des effets sur le développement embryonnaire / fœtal observés dans les études précliniques (voir rubrique 5.3), Erwinase ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement: on ignore si la crisantaspase ( Erwinia L-asparaginase) est excrétée dans le lait maternel humain. L’excrétion de la crisantaspase ( Erwinia L-asparaginase) n’a pas été étudiée chez les animaux. Étant donné que des effets indésirables graves peuvent survenir chez les nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun connu

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés spontanément et dans la littérature, chez les patients traités par la L-asparaginase dans le cadre de leur régime de chimiothérapie, sont listés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont catégorisés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les deux effets indésirables les plus fréquents sont:

▪ Hypersensibilité, y compris urticaire, œdème laryngé, bronchospasme, hypotension ou même choc anaphylactique. En cas de réaction d’hypersensibilité systémique, le traitement doit être arrêté immédiatement et retiré.

▪ Les anomalies de la coagulation (par ex. Les thromboses), dues à une altération de la synthèse protéique, sont la deuxième classe d’effets indésirables la plus fréquente. Des thromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central ont été rapportées, potentiellement mortelles ou avec des effets différés résiduels en fonction de l’emplacement de l’occlusion. Les autres facteurs de risque contribuant aux anomalies de la coagulation incluent la maladie elle-même, la corticothérapie concomitante et les cathéters veineux centraux.

Les troubles pancréatiques – pancréatite aiguë se produit dans <10% des cas. Des cas isolés de formation de pseudokystes ont été signalés jusqu’à quatre mois après le dernier traitement, de sorte que des tests appropriés (par exemple des échographies) peuvent nécessiter d’être envisagés au-delà du dernier traitement. Dans de très rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient, avec des conséquences fatales. La L-asparaginase peut affecter la fonction pancréatique endocrine. L’hyperglycémie est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté et est facilement contrôlé par l’administration d’insuline. Des cas isolés d’acidocétose diabétique ont été rapportés.

Le système nerveux et les troubles cardiaques sont souvent secondaires à d’autres effets indésirables (par exemple, thrombo-embolie) ou synergiques aux effets d’autres médicaments de chimiothérapie (par exemple, la clairance du méthotrexate retardée).

Dans de rares cas, un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été observé pendant le traitement par des schémas contenant de l’asparaginase.

Les effets indésirables sont généralement réversibles.

Définitions de fréquence: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10000 à <1/1000) et très rare (<1/10000). Lorsqu’aucune estimation valable du taux d’incidence d’un événement indésirable à partir des données disponibles ne peut être calculée, la fréquence de cet effet indésirable a été classée comme «Inconnue». Les cas isolés rapportés dans la littérature ou spontanément ont été classés “Rare” ou “Very Rare”.

Infections et infestations

Très rare:

Infections et septicémie potentiellement mortelle.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Très commun:

Anomalies de la coagulation – diminution des taux de facteur de la coagulation, antithrombine III, protéine C, protéine S et fibrinogène (1).

Commun:

Anomalies de la coagulation associées à des saignements ou des complications thrombotiques, hypofibrinogénémie, coagulopathie asymptomatique.

Très rare :

Neutropénie, neutropénie fébrile et thrombocytopénie.

Pas connu:

Hémorragie.

Troubles du système immunitaire:

Commun:

Hypersensibilité ou réactions allergiques systémiques.

Rare:

Anaphylaxie

Troubles métaboliques et nutritionnels:

Commun :

Elévation des amylases sériques et de la lipase.

Rare:

Hyperlipidémie (1) et hyperglycémie.

Rare:

Acidocétose diabétique.

Pas connu :

Hyperammoniémie (3) .

Troubles du système nerveux:

Commun :

Léthargie, somnolence, confusion, étourdissements, neurotoxicité, convulsions (grand mal, crises partielles) (2) , maux de tête.

Rare:

Dysphasie, dysphagie, parésie et encéphalopathie (3) , dépression du SNC et coma. Syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES).

Troubles cardiaques:

Rare:

Infarctus du myocarde – secondaire à d’autres événements défavorables (par exemple la thrombose, la pancréatite).

Troubles vasculaires

Commun:

Thrombose des vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central et pâleur.

Pas connu :

hypertension, bouffées de chaleur (4) et hypotension (4) .

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Commun:

Dyspnée (4) .

Rare:

Œdème laryngé (4), arrêt respiratoire, hypoxie, rhinite et bronchospasme (4) .

Troubles du système gastro-intestinal:

Commun :

Diarrhée et pancréatite aiguë.

Très rare:

Pancréatite hémorragique ou nécrosante.

Pas connu :

Nausées, vomissements et douleurs abdominales.

Troubles hépato-biliaires:

Commun:

Élévation de la bilirubine, de l’ALT, de l’AST, des taux de phosphatase alcaline et de cholestérol, toxicité hépatique.

Rare:

Défaillance hépatique.

Pas connu:

Hépatomégalie, ictère (cholestatique), augmentation de la rétention de BSP.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun:

Eruptions cutanées, urticaire, prurit, érythème, œdème facial et gonflement des lèvres (4) .

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très rare:

Myalgie et arthrite réactive.

Pas connu :

Douleur dans les extrémités.

Troubles généraux

Commun:

Pyrexie, frissons, gonflement des membres, douleur dans les extrémités et réactions au point d’injection (y compris douleur, érythème, purpura et gonflement au site d’injection), douleur généralisée.

1

En conséquence de l’inhibition de la synthèse des protéines.

2

Les convulsions peuvent être associées à des cas de thrombose ou d’encéphalopathie métabolique.

3

En conséquence de la production excessive d’ammoniac induite par l’action de la L-asparaginase sur l’asparagine endogène et la glutamine.

4

Ces symptômes sont généralement associés à des réactions d’hypersensibilité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié (voir ci-dessous).

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune mesure spécifique n’est recommandée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques

Code ATC: L01XX02

L’asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la synthèse des protéines est arrêtée en son absence, inhibant ainsi la synthèse de l’ARN et de l’ADN avec un arrêt de la prolifération cellulaire.

Les cellules néoplasiques associées à la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL), la leucémie myéloïde aiguë (AML) et le lymphome non hodgkinien (en particulier la forme lymphoblastique) manquent d’activité asparagine synthétase et dépendent de l’asparagine exogène.

L’activité antitumorale de la L-asparaginase est le résultat de la déplétion prolongée de l’asparagine exogène. La L-asparaginase catalyse la désamination de l’asparagine en acide aspartique avec libération d’ammoniac. La réaction biochimique peut être représentée schématiquement comme suit:

Il a également été noté que l’asparaginase, en plus de son activité asparaginase, possède une activité glutaminase significative. Il catalyse la désamination de la glutamine dans l’acide glutamique avec la libération de l’ammoniac comme suit:

La glutamine peut conduire à une synthèse alternative de l’asparagine et, par conséquent, la déplétion en glutamine peut complémenter la déplétion en asparagine. Cependant, le potentiel exact de cette activité glutaminase reste inconnu.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie d’Erwinase après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heure.

La demi-vie d’Erwinase après l’infusion est d’environ 16 heures.

La L-asparaginase pénètre dans le liquide céphalo-rachidien à un faible degré et se trouve également dans la lymphe.

Il a été démontré que l’activité sérique minimale de l’asparaginase ≥ 0,1 U / mL est corrélée à l’appauvrissement en asparagine (asparagine <0,4 mcg / mL ou 3 μM) et à des taux sériques qui prédisent une efficacité clinique.

En cas d’utilisation répétée, le médicament peut être lié par des anticorps spécifiques et éliminé.

J’étudie:

Les concentrations sériques minimales de la crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients ALL âgés de 2 ans à 18 ans inclus dans une étude monocentrique, multicentrique, en ouvert, de sécurité et de pharmacologie clinique AALL07P2. La principale mesure des résultats était la détermination de la proportion de patients ayant atteint un taux sérique d’asparaginase inférieur ou égal à 0,1 U / ml.

Après l’administration intramusculaire à la dose initiale de 25 000 U / m2, l’activité asparaginase sérique est maintenue au-dessus de 0,1 U / mL 48 heures après l’administration chez 92,5% des patients et au moins 0,1 U / mL après 72 heures 88,5% des patients.

Étude IV:

L’activité sérique minimale de l’asparaginase a été déterminée chez 24 patients ALL âgés de ≥ 1 an à 17 ans inclus dans une étude pharmacocinétique monocentrique, ouverte et multicentrique, 100EUSA12. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la proportion de patients ayant un taux d’activité asparaginase sérique nadir (creux) de 2 jours (taux de 48 heures après la cinquième dose) ≥0,1 U / mL dans les 2 premières semaines d’utilisation d’Erwinase. traitement (trois fois par semaine IV) chez les patients atteints d’ALL / LBL qui avaient développé une hypersensibilité à l’asparaginase, à la pegaspargase ou à la calaspargase pégol native de E. coli.

Après administration intraveineuse pendant 1 heure à une dose de 25 000 U / m2 pour le premier traitement, l’activité asparaginase sérique a été maintenue ≥ 0,1 U / mL 48 heures après la dose 5 (critère principal) chez 83% des patients et ≥ 0,1 U / mL 72 heures après la dose 6 (critère secondaire) chez 43% des patients.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études d’embryotoxicité avec Erwinia L-asparaginase ont mis en évidence un potentiel tératogène chez le lapin. En outre, l’expérience pré-clinique avec d’autres préparations d’asparaginase a montré un potentiel tératogène chez les rats, les souris et les lapins avec des doses dans les domaines thérapeutiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Glucose monohydraté

6.2 Incompatibilités

Voir rubrique 4.5 “Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction”.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation du produit tel que conditionné pour la vente: 3 ans.

Durée de conservation après reconstitution selon les instructions: 15 minutes dans le récipient d’origine, 8 heures dans une seringue en verre ou en polypropylène. (Voir rubrique 6.6 “Précautions particulières d’élimination et de manipulation”).

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (+ 2 ° C à + 8 ° C).

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons en verre neutre transparent de type 1 de capacité nominale de 3 ml, fermés par des bouchons de lyophilisation à l’halobutyle de 13 mm et des surmoulages en aluminium, contenant un solide blanc lyophilisé.

Taille du paquet: 5 flacons

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué dans 1 ml à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium (0,9%). Ajouter lentement la solution de reconstitution contre la paroi intérieure du flacon, ne pas injecter directement sur ou dans la poudre. Laisser le contenu se dissoudre en mélangeant doucement ou en maintenant le flacon en position verticale. Éviter la formation de mousse due à une agitation excessive ou vigoureuse.

La solution devrait être claire sans particules visibles. Des mèches cristallines fines ou filiformes d’agrégats protéiques peuvent être visibles si l’agitation est excessive. Si des particules visibles ou des agrégats de protéines sont présents, la solution reconstituée doit être rejetée.

La solution doit être administrée dans les 15 minutes suivant la reconstitution. Si un délai de plus de 15 minutes entre la reconstitution et l’administration est inévitable, la solution doit être retirée dans une seringue en verre ou en polypropylène pendant la durée du délai. La solution devrait être utilisée dans les 8 heures.

Erwinase n’est pas un médicament cytotoxique (tel que la vincristine ou le méthotrexate) et ne nécessite pas les précautions spéciales nécessaires pour manipuler de tels agents.

Il devrait être manipulé de la même manière que d’autres enzymes thérapeutiques telles que la hyaluronidase.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Porton Biopharma Limitée

Manor Farm Road

Porton Down, Salisbury, SP4 0JG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 44403/0002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Première autorisation: 19 juillet 1985

Dernier renouvellement: 25 mai 2006

10. Date de révision du texte

Septembre 2016

Réprésentant local:

Jazz Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Pharmacovigilance et information médicale

Tél: +44 8450305089

e-mail:

Erwinase est une marque déposée de Porton Biopharma Limited.