Erbitux 5mg / ml solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Erbitux 5 mg / ml solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque mL de solution pour perfusion contient 5 mg de cetuximab.

Chaque flacon de 20 ml contient 100 mg de cetuximab.

Chaque flacon de 100 ml contient 500 mg de cetuximab.

Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG 1 produit dans une lignée cellulaire mammalienne (Sp2 / 0) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion.

Solution incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Erbitux est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique RAS de type sauvage, exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

• en association avec une chimiothérapie à base d’irinotécan,

• en première ligne en combinaison avec FOLFOX,

• en monothérapie chez les patients qui ont échoué à un traitement à base d’oxaliplatine et d’irinotécan et qui ne tolèrent pas l’irinotécan.

Pour plus de détails, voir la section 5.1.

Erbitux est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou

• en association avec la radiothérapie pour une maladie localement avancée,

• en association avec une chimiothérapie à base de platine pour les maladies récurrentes et / ou métastatiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Erbitux doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité du matériel de réanimation doit être assurée.

Posologie

Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication avec un antihistaminique et un corticostéroïde au moins 1 heure avant l’administration de cetuximab. Cette prémédication est recommandée avant toute perfusion ultérieure.

Dans toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cetuximab par m2 de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires suivantes sont de 250 mg de cetuximab par m2 chacune.

Cancer colorectal

Chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec une chimiothérapie ou en monothérapie (voir rubrique 5.1). La preuve du statut de RAS de type sauvage (KRAS et NRAS) est requise avant de débuter le traitement par Erbitux. Le statut mutationnel doit être déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant des méthodes d’essai validées pour la détection des mutations KRAS et NRAS (exons 2, 3 et 4) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Pour la posologie ou les modifications posologiques recommandées des agents chimiothérapeutiques utilisés de manière concomitante, se reporter aux informations sur le produit pour ces médicaments. Ils ne doivent pas être administrés plus d’une heure après la fin de la perfusion de cetuximab.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu’à la progression de la maladie sous-jacente.

Cancer épidermoïde de la tête et du cou

Chez les patients atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou localement avancé, le cetuximab est utilisé de manière concomitante avec la radiothérapie. Il est recommandé de commencer le traitement par cetuximab une semaine avant la radiothérapie et de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu’à la fin de la période de radiothérapie.

Chez les patients atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou récidivant et / ou métastatique, le cetuximab est associé à une chimiothérapie à base de platine suivie de cétuximab en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). La chimiothérapie ne doit pas être administrée plus d’une heure après la fin de la perfusion de cetuximab.

Populations spéciales

Seuls les patients ayant une fonction rénale et hépatique adéquate ont été étudiés à ce jour (voir rubrique 4.4).

Le cétuximab n’a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement de dose n’est requis chez les personnes âgées, mais l’expérience est limitée chez les patients de 75 ans et plus.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de cetuximab dans la population pédiatrique dans les indications données.

Méthode d’administration

Erbitux 5 mg / mL est administré par voie intraveineuse avec une pompe à perfusion, un goutte-à-goutte ou une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation, voir rubrique 6.6).

La dose initiale doit être administrée lentement et la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 5 mg / min (voir rubrique 4.4). La période de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires suivantes, la période de perfusion recommandée est de 60 minutes. Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg / min.

4.3 Contre-indications

Erbitux est contre-indiqué chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cetuximab.

La combinaison d’Erbitux avec une chimiothérapie contenant de l’oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique RAS mutant (CCRm) ou pour lesquels le statut RAS mCRC est inconnu (voir également rubrique 4.4).

Avant l’instauration du traitement d’association, des contre-indications pour des agents chimiothérapeutiques utilisés en concomitance ou une radiothérapie doivent être envisagées.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions liées à la perfusion, y compris anaphylactiques

Des réactions sévères liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques, peuvent fréquemment survenir, parfois mortelles. La survenue d’une réaction sévère liée à la perfusion nécessite l’arrêt immédiat et permanent du traitement par cetuximab et peut nécessiter un traitement d’urgence. Certaines de ces réactions peuvent être de nature anaphylactique ou anaphylactoïde ou représenter un syndrome de libération de cytokines (CRS). Les symptômes peuvent survenir lors de la première perfusion et jusqu’à plusieurs heures après ou avec des perfusions ultérieures. Il est recommandé d’avertir les patients de la possibilité d’un tel retard et de leur demander de contacter leur médecin si des symptômes ou des signes d’une réaction liée à la perfusion se produisent. Les symptômes peuvent inclure bronchospasme, urticaire, augmentation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.

Des réactions anaphylactiques peuvent survenir dès quelques minutes après la première perfusion, par exemple en raison d’anticorps IgE préformés présentant une réaction croisée avec le cetuximab. Ces réactions sont généralement associées au bronchospasme et à l’urticaire. Ils peuvent survenir malgré l’utilisation de la prémédication.

Le risque de réactions anaphylactiques est beaucoup plus élevé chez les patients ayant des antécédents d’allergie à la viande rouge ou aux piqûres de tiques ou résultats positifs des tests d’anticorps IgE dirigés contre le cetuximab (α-1-3-galactose). Chez ces patients, le cetuximab ne doit être administré qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque, y compris des traitements alternatifs, et uniquement sous la surveillance étroite d’un personnel bien formé avec un équipement de réanimation prêt.

La première dose doit être administrée lentement et la vitesse ne doit pas dépasser 5 mg / min, alors que tous les signes vitaux sont étroitement surveillés pendant au moins deux heures. Si au cours de la première perfusion, une réaction liée à la perfusion survient dans les 15 premières minutes, la perfusion doit être arrêtée. Une évaluation minutieuse des avantages et des risques doit être effectuée, y compris la possibilité pour le patient d’avoir des anticorps IgE préformés avant la perfusion ultérieure.

Si une réaction liée à la perfusion se développe plus tard au cours de la perfusion ou lors d’une perfusion ultérieure, la prise en charge dépendra de sa gravité:

a) Grade 1: continuer la perfusion lente sous surveillance étroite

b) Grade 2: continuer la perfusion lente et administrer immédiatement un traitement contre les symptômes

c) Grade 3 et 4: arrêter immédiatement la perfusion, traiter les symptômes vigoureusement et contre-indiquer l’utilisation du cétuximab

Un syndrome de libération de cytokine (CRS) survient généralement dans l’heure qui suit la perfusion et est moins souvent associé au bronchospasme et à l’urticaire. Le SRC est normalement le plus grave par rapport à la première perfusion.

Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes et comprennent des symptômes tels que de la fièvre, des frissons, des vertiges ou une dyspnée qui surviennent dans une étroite relation temporelle principalement avec la première perfusion de cetuximab. Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, le débit de perfusion peut être diminué. Il est recommandé de maintenir ce débit de perfusion plus bas dans toutes les perfusions ultérieures.

Une surveillance étroite des patients, en particulier lors de la première administration, est requise. Une attention particulière est recommandée pour les patients présentant un état de performance réduit et une maladie cardio-pulmonaire préexistante.

Troubles respiratoires

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec la majorité des patients de la population japonaise. Si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, le cetuximab doit être arrêté et le patient doit être traité de manière appropriée.

Réactions cutanées

Les principaux effets indésirables du cetuximab sont des réactions cutanées qui peuvent devenir sévères, en particulier en association avec une chimiothérapie. Le risque d’infections secondaires (principalement bactériennes) est augmenté et des cas de syndrome de la peau échaudée staphylococcique, de fasciite nécrosante et de septicémie, parfois mortels, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les réactions cutanées sont très fréquentes et l’interruption du traitement ou l’arrêt du traitement peuvent être nécessaires. Selon les directives de pratique clinique, l’utilisation prophylactique de tétracyclines par voie orale (6 à 8 semaines) et l’application topique d’une crème d’hydrocortisone à 1% avec un hydratant devraient être envisagées. Des corticostéroïdes topiques de puissance moyenne à élevée ou des tétracyclines orales ont été utilisés pour le traitement de réactions cutanées.

Si un patient présente une réaction cutanée intolérable ou sévère (≥ grade 3: Critères de terminologie communs pour les événements indésirables, CTCAE), le traitement par cetuximab doit être interrompu. Le traitement ne peut être repris que si la réaction s’est résorbée au grade 2.

Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut reprendre sans modification du niveau de la dose.

Avec les deuxième et troisième cas de réactions cutanées sévères, le traitement par le cétuximab doit à nouveau être interrompu. Le traitement ne peut être repris qu’à une dose plus faible (200 mg / m² après la deuxième occurrence et 150 mg / m² après la troisième occurrence), si la réaction a été résolue au grade 2.

Si des réactions cutanées sévères se produisent une quatrième fois ou ne se résorbent pas au grade 2 pendant l’interruption du traitement, l’arrêt définitif du traitement par cetuximab est requis.

Perturbations électrolytiques

Des taux de magnésium sériques diminuant progressivement se produisent fréquemment et peuvent conduire à une hypomagnésémie sévère. L’hypomagnésémie est réversible après l’arrêt du cetuximab. De plus, une hypokaliémie peut survenir à la suite d’une diarrhée. Une hypocalcémie peut également survenir. en particulier en association avec une chimiothérapie à base de platine, la fréquence d’hypocalcémie sévère peut être augmentée.

La détermination des taux sériques d’électrolytes est recommandée avant et périodiquement pendant le traitement par le cetuximab. La repletion d’électrolyte est recommandée, le cas échéant.

Neutropénie et complications infectieuses connexes

Les patients recevant du cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de platine présentent un risque accru de survenue de neutropénie sévère pouvant entraîner des complications infectieuses ultérieures telles que neutropénie fébrile, pneumonie ou septicémie . Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, en particulier chez ceux qui présentent des lésions cutanées, des mucites ou des diarrhées susceptibles de faciliter la survenue d’infections (voir rubrique 4.8).

Troubles cardiovasculaires

Une augmentation de la fréquence des événements cardiovasculaires graves et parfois mortels et des décès liés au traitement a été observée dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du carcinome colorectal. Dans certaines études, une association avec l’âge ≥ 65 ans ou le statut de performance a été observée. Lors de la prescription de cetuximab, l’état cardiovasculaire et de performance des patients et l’administration concomitante de composés cardiotoxiques tels que les fluoropyrimidines doivent être pris en compte.

Troubles oculaires

Les patients présentant des signes et symptômes évocateurs d’une kératite aiguë ou aggravée: inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et / ou yeux rouges doivent être rapidement référés à un spécialiste en ophtalmologie.

Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par cetuximab doit être interrompu ou arrêté. Si la kératite est diagnostiquée, les avantages et les risques de la poursuite du traitement doivent être soigneusement pris en compte.

Le cétuximab doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. L’utilisation de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération.

Patients atteints d’un cancer colorectal présentant des tumeurs à mutation RAS

Le cétuximab ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients atteints d’un cancer colorectal dont les tumeurs ont des mutations RAS ou pour lesquels le statut tumoral RAS est inconnu. Les résultats des études cliniques montrent un équilibre bénéfice-risque négatif dans les tumeurs avec des mutations RAS. En particulier, chez ces patients, les effets négatifs sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) ont été considérés comme un ajout à FOLFOX4 (voir rubrique 5.1).

Des résultats similaires ont également été rapportés lorsque le cetuximab a été administré en association avec XELOX en association avec le bevacizumab (CAIRO2). Cependant, dans cette étude, aucun effet positif sur PFS ou OS n’a été démontré chez les patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS, soit.

Populations spéciales

Seuls les patients ayant une fonction rénale et hépatique adéquate ont été étudiés à ce jour (créatininémie ≤ 1,5 fois, transaminases ≤ 5 fois et bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

Le cetuximab n’a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des paramètres de laboratoire suivants:

• hémoglobine <9 g / dL

• nombre de leucocytes <3000 / mm³

• nombre absolu de neutrophiles <1500 / mm³

• nombre de plaquettes <100000 / mm³

L’expérience de l’utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans le cancer colorectal est limitée.

Population pédiatrique

L’efficacité du cetuximab chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’a pas été établie. Aucun nouveau signal d’innocuité n’a été identifié chez les patients pédiatriques, tel qu’indiqué dans une étude de phase I.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En association avec une chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être augmentée, entraînant un taux plus élevé de complications infectieuses telles que neutropénie fébrile, pneumonie et septicémie par rapport à la chimiothérapie à base de platine seule (voir rubrique 4.4 ).

En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence de l’ischémie cardiaque, y compris l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque congestive, ainsi que la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) ont été augmentées par rapport à celles des fluoropyrimidines.

En association avec la capécitabine et l’oxaliplatine (XELOX), la fréquence de la diarrhée sévère peut être augmentée.

Une étude d’interaction formelle a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cetuximab demeurent inchangées après l’administration concomitante d’une dose unique d’irinotécan (350 mg / m 2 de surface corporelle). De même, la pharmacocinétique de l’irinotécan est demeurée inchangée lorsque le cetuximab a été co-administré.

Aucune autre étude d’interaction formelle avec le cetuximab n’a été réalisée chez l’homme.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

EGFR est impliqué dans le développement du fœtus. Des observations limitées chez les animaux sont révélatrices d’un transfert placentaire du cetuximab, et d’autres anticorps IgG 1 ont traversé la barrière placentaire. Les données chez l’animal n’ont révélé aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l’incidence de l’avortement a été observée (voir rubrique 5.3). Les données suffisantes des femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas disponibles.

Il est fortement recommandé d’administrer Erbitux pendant la grossesse ou à toute femme qui n’utilise pas une contraception adéquate uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère justifie un risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Il est recommandé que les femmes n’allaitent pas pendant le traitement par Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose, car on ne sait pas si le cetuximab est excrété dans le lait maternel.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur l’effet du cetuximab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n’ont pas été évalués dans le cadre d’études animales formelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas atténué.

4.8 Effets indésirables

Les principaux effets indésirables du cetuximab sont des réactions cutanées, survenant chez plus de 80% des patients, une hypomagnésémie survenant chez plus de 10% des patients et des réactions liées à la perfusion, avec des symptômes légers à modérés chez plus de 10% des patients et avec des symptômes sévères chez plus de 1% des patients.

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie de fréquence utilisée ci-après:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Un astérisque (*) indique que des informations supplémentaires sur l’effet indésirable respectif sont fournies sous le tableau.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Hypomagnésémie (voir rubrique 4.4).

Commun:

Déshydratation, notamment secondaire à la diarrhée ou à la mucite; hypocalcémie (voir rubrique 4.4); anorexie qui peut conduire à une perte de poids.

Troubles du système nerveux

Commun:

Mal de tête.

Fréquence non connue:

Méningite aseptique.

Troubles oculaires

Commun:

Conjonctivite.

Rare:

Blépharite, kératite.

Troubles vasculaires

Rare:

Thrombose veineuse profonde.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Embolie pulmonaire, pneumopathie interstitielle.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Diarrhée, nausée, vomissement.

Troubles hépatobiliaires

Très commun:

Augmentation des niveaux d’enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, AP).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Les réactions cutanées *.

Très rare:

Syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence non connue:

Superinfection des lésions cutanées *.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réactions légères ou modérées liées à la perfusion (voir rubrique 4.4); mucite, dans certains cas sévère. La mucosite peut entraîner une épistaxis.

Commun:

Réactions sévères liées à la perfusion, dans certains cas avec issue fatale (voir rubrique 4.4); fatigue.

Information additionnelle

Dans l’ensemble, aucune différence cliniquement pertinente entre les sexes n’a été observée.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées peuvent survenir chez plus de 80% des patients et se présentent principalement sous la forme d’une éruption acnéique et / ou, moins fréquemment, de prurit, de peau sèche, de desquamation, d’hypertrichose ou de troubles des ongles (paronychie). Environ 15% des réactions cutanées sont sévères, y compris des cas uniques de nécrose cutanée. La majorité des réactions cutanées apparaissent au cours des trois premières semaines de traitement. Ils se résorbent généralement, sans séquelles, au cours du temps après l’arrêt du traitement si les ajustements recommandés dans la posologie sont suivis (voir rubrique 4.4).

Les lésions cutanées induites par le cetuximab peuvent prédisposer les patients à des surinfections (par exemple à S. aureus ) pouvant entraîner des complications ultérieures, par exemple cellulite, érysipèle ou potentiellement mortelle, syndrome de la peau staphylococcique échaudée, fasciite nécrosante ou septicémie.

Traitement combiné

Lorsque le cetuximab est utilisé en association avec des agents chimiothérapeutiques, se référer également à leurs informations de produit respectives.

En association avec une chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être augmentée, entraînant un taux plus élevé de complications infectieuses telles que neutropénie fébrile, pneumonie et septicémie par rapport à la chimiothérapie à base de platine seule (voir rubrique 4.4 ).

En association avec les fluoropyrimidines, la fréquence de l’ischémie cardiaque, y compris l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque congestive, ainsi que la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) ont été augmentées par rapport à celles des fluoropyrimidines.

En association avec la radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, des effets indésirables supplémentaires sont ceux typiques de la radiothérapie (tels que la mucite, la dermatite de radiation, la dysphagie ou la leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie). Dans une étude clinique randomisée contrôlée auprès de 424 patients, les taux de radiodermite radique aiguë sévère et de mucite ainsi que les événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevés chez les patients recevant une radiothérapie associée au cetuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Il y a une expérience limitée avec des doses uniques supérieures à 400 mg / m2 de surface corporelle à ce jour ou des administrations hebdomadaires de doses supérieures à 250 mg / m2 de surface corporelle. Dans les études cliniques avec des doses allant jusqu’à 700 mg / m 2 administrées toutes les 2 semaines, le profil de tolérance était en accord avec celui décrit dans la rubrique 4.8.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC: L01XC06

Mécanisme d’action

Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG 1 spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les voies de signalisation EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, la progression du cycle cellulaire, l’angiogenèse, la migration cellulaire et l’invasion / métastase cellulaire.

Le cetuximab se lie à l’EGFR avec une affinité qui est environ 5 à 10 fois plus élevée que celle des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l’EGFR, ce qui entraîne une inhibition de la fonction du récepteur. Il induit en outre l’internalisation de l’EGFR, ce qui peut conduire à une régulation négative de l’EGFR. Le cetuximab cible également les cellules effectrices immunitaires cytotoxiques vis-à-vis des cellules tumorales exprimant l’EGFR (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps, ADCC).

Le cetuximab ne se lie pas à d’autres récepteurs appartenant à la famille HER.

Le produit protéique du proto-oncogène RAS (sarcome de rat) est un transducteur de signal central en aval de l’EGFR. Dans les tumeurs, l’activation du SRA par l’EGFR contribue à la prolifération, à la survie et à la production de facteurs pro-angiogéniques induits par l’EGFR.

RAS est l’une des familles d’oncogènes les plus fréquemment activées dans les cancers humains. Les mutations des gènes RAS à certains points chauds sur les exons 2, 3 et 4 conduisent à l’activation constitutive des protéines RAS indépendamment de la signalisation de l’EGFR.

Effets pharmacodynamiques

Dans des essais in vitro et in vivo , le cetuximab inhibe la prolifération et induit l’apoptose des cellules tumorales humaines exprimant l’EGFR. In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cetuximab inhibe l’expression des facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.

Immunogénicité

Le développement d’anticorps anti-chimériques humains (HACA) est un effet de classe d’anticorps chimériques monoclonaux. Les données actuelles sur le développement des HACA sont limitées. Dans l’ensemble, des titres HACA mesurables ont été observés chez 3,4% des patients étudiés, avec des incidences allant de 0% à 9,6% dans les études d’indication cible. Aucune donnée concluante sur l’effet neutralisant des HACA sur le cetuximab n’est disponible à ce jour. L’apparition de HACA n’a pas été corrélée avec l’apparition de réactions d’hypersensibilité ou tout autre effet indésirable du cetuximab.

Cancer colorectal

Un test de diagnostic (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l’expression EGFR dans le matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l’EGFR, si une cellule colorée pouvait être identifiée. Environ 75% des patients ayant un cancer colorectal métastatique dépisté pour des études cliniques avaient une tumeur exprimant l’EGFR et ont donc été considérés comme éligibles pour le traitement par cetuximab. L’efficacité et la tolérance du cetuximab n’ont pas été documentées chez les patients atteints de tumeurs où l’EGFR n’a pas été détecté.

Les données de l’étude démontrent que les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique et de mutations RAS activatrices sont très peu susceptibles de bénéficier d’un traitement par cetuximab ou une combinaison de cetuximab et de chimiothérapie et que FOLFOX4 a un effet négatif significatif sur la survie sans progression (SSP). montré.

Le cetuximab en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études de soutien. Les 5 études randomisées ont porté sur un total de 3734 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, chez qui l’expression de l’EGFR était détectable et dont le score de performance ECOG était ≤ 2. La majorité des patients inclus avaient un score de performance ECOG ≤ 1. Dans toutes les études, Le cetuximab a été administré tel que décrit à la rubrique 4.2.

Le statut KRAS exon 2 a été reconnu comme facteur prédictif du traitement par le cetuximab dans 4 des études contrôlées randomisées (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 et CA225025). Le statut mutationnel KRAS était disponible pour 2072 patients. D’autres analyses post-hoc ont été réalisées pour les études EMR 62 202-013 et EMR 62 202-047, où également des mutations sur les gènes RAS (NRAS et KRAS) autres que KRAS exon 2 ont été déterminées. Seulement dans l’étude EMR 62 202-007, une analyse post-hoc n’était pas possible.

De plus, le cetuximab a été étudié en association avec une chimiothérapie dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée de phase III initiée par un investigateur (COIN, chimiothérapie continue plus cétuximab ou chimiothérapie intermittente). Dans cette étude, l’expression d’EGFR n’était pas un critère d’inclusion. Des échantillons de tumeurs provenant d’environ 81% des patients ont été analysés rétrospectivement pour l’expression de KRAS.

FIRE-3, une étude clinique de phase III parrainée par un investigateur, a comparé le traitement de FOLFIRI en association avec le cetuximab ou le bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de CCRm de type sauvage KRAS exon 2. D’autres analyses post-hoc sur des mutations sur des gènes RAS autres que KRAS exon 2 ont été évaluées.

Cetuximab en association avec la chimiothérapie

• EMR 62 202-013: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement préalable de maladie métastatique a comparé la combinaison de cetuximab et d’irinotécan plus infusion 5-fluorouracile / acide folinique (FOLFIRI) (599 patients) à la même chimiothérapie seule (599 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS provenant de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 63%. Pour l’évaluation du statut RAS, des mutations autres que celles sur l’exon 2 du gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons de tumeurs évaluables dans la population de type sauvage KRAS exon 2 (65%). La population mutante RAS est constituée de patients avec des mutations KRAS exon 2 connues ainsi que des mutations RAS identifiées en plus.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

RAS population sauvage

RAS mutant population

Variable / statistique

Cetuximab

plus FOLFIRI

FOLFIRI

Cetuximab

plus FOLFIRI

FOLFIRI

(N = 178)

(N = 189)

(N = 246)

(N = 214)

OS

mois, médiane

28,4

20,2

16,4

17,7

(IC à 95%)

(24.7, 31.6)

(17,0, 24,5)

(14,9, 18,4)

(15.4, 19.6)

Rapport de risque (IC 95%)

0,69 (0,54, 0,88)

1,05 (0,86, 1,28)

valeur p

0,0024

0,6355

PFS

mois, médiane

11,4

8.4

7.4

7,5

(IC à 95%)

(10,0, 14,6)

(7.4, 9.4)

(6.4, 8.0)

(7.2, 8.5)

Rapport de risque (IC 95%)

0,56 (0,41, 0,76)

1,10 (0,85, 1,42)

valeur p

0,0002

0.4696

ORR

%

66,3

38,6

31,7

36,0

(IC à 95%)

(58,8, 73,2)

(31,7, 46,0)

(25,9, 37,9)

(29,6, 42,8)

Rapport de cotes (IC de 95%)

3,1145 (2,0279, 4,7783)

0,8478 (0,5767, 1,2462)

valeur p

<0.0001

0.3970

CI = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan + infusion 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

• EMR 62 202-047: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique a comparé la combinaison de cetuximab et d’oxaliplatine avec l’infusion continue 5-fluorouracile / acide folinique (FOLFOX4) (169 patients). même chimiothérapie seule (168 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS provenant de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 57%. Pour l’évaluation du statut de RAS, des mutations autres que celles sur l’exon 2 du gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons de tumeurs évaluables dans la population de type sauvage KRAS exon 2. La population mutante RAS est constituée de patients avec des mutations KRAS exon 2 connues ainsi que des mutations RAS identifiées en plus.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

RAS population sauvage

RAS mutant population

Variable / statistique

Cetuximab

plus FOLFOX4

FOLFOX4

Cetuximab

plus FOLFOX4

FOLFOX4

(N = 38)

(N = 49)

(N = 92)

(N = 75)

OS

mois, médiane

19,8

17,8

13.5

17,8

(IC à 95%)

(16.6, 25.4)

(13,8, 23,9)

(12.1, 17.7)

(15,9, 23,6)

Rapport de risque (IC 95%)

0,94 (0,56, 1,56)

1,29 (0,91, 1,84)

valeur p

0.8002

0.1573

PFS

mois, médiane

12,0

5,8

5,6

7.8

(IC à 95%)

(5.8, NE)

(4,7, 7,9)

(4,4, 7,5)

(6,7, 9,3)

Rapport de risque (IC 95%)

0,53 (0,27, 1,04)

1,54 (1,04, 2,29)

valeur p

0,0615

0.0309

ORR

%

57,9

28,6

37,0

50,7

(IC à 95%)

(40,8, 73,7)

(16.6, 43.3)

(27.1, 47.7)

(38,9, 62,4)

Rapport de cotes (IC de 95%)

3,3302 (1,375, 8,172)

0,580 (0,311, 1,080)

valeur p

0,0084

0.0865

CI = intervalle de confiance, FOLFOX4 = oxaliplatine plus perfusion continue 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression, NE = non estimable

En particulier, un effet négatif de l’adjonction de cetuximab dans la population mutante RAS a été observé.

• COIN: Il s’agissait d’une étude randomisée en trois volets ouverte sur 2445 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ou locorégional inopérable n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour une maladie métastatique et comparant l’oxaliplatine et les fluoropyrimidines (perfusion 5-fluorouracile / acide folinique [OxMdG ] ou la capécitabine [XELOX]) en association avec le cetuximab à la même chimiothérapie seule. Le troisième groupe expérimental a utilisé un régime OxMdG ou XELOX intermittent sans cetuximab. Les données pour le régime XELOX et le troisième groupe expérimental ne sont pas présentées.

Des échantillons de tumeurs provenant d’environ 81% des patients ont été analysés rétrospectivement pour l’expression de KRAS, dont 55% étaient de type sauvage KRAS. Parmi ceux-ci, 362 patients ont reçu du cetuximab et de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines (117 patients OxMdG et 245 patients XELOX) et 367 patients ont reçu de l’oxaliplatine plus des fluoropyrimidines seules (127 patients OxMdG et 240 patients XELOX). De la population mutante KRAS, 297 patients ont reçu du cetuximab et de l’oxaliplatine plus fluoropyrimidines (101 patients OxMdG et 196 patients XELOX) et 268 patients ont reçu oxaliplatine plus fluoropyrimidines seul (78 patients OxMdG et 190 patients XELOX).

Les données d’efficacité sur le régime OxMdG générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

KRAS population de type sauvage

KRAS population mutante

Variable / statistique

Cetuximab

plus OxMdG

OxMdG

Cetuximab

plus OxMdG

OxMdG

(N = 117)

(N = 127)

(N = 101)

(N = 78)

OS

mois, médiane

16,3

18,2

13,1

14,6

(IC à 95%)

(10.3, 32.2)

(9,8, 27,5)

(8.0, 23.9)

(9.5, 22.0)

Rapport de risque (IC 95%)

0,93 (0,72, 1,19)

0,99 (0,75, 1,30)

valeur p

0.617

0.931

PFS

mois, médiane

9.0

9.2

6.8

8.5

(IC à 95%)

(5.8, 15.5)

(5.8, 12.7)

(5,0, 10,7)

(3.4, 10.8)

Rapport de risque (IC 95%)

0,77 (0,59, 1,01)

1,05 (0,77, 1,41)

valeur p

0,056

0,78

Meilleur taux de réponse global

%

68

59

47

51

(IC à 95%)

(58, 76)

(50, 68)

(37, 57)

(40, 63)

Rapport de cotes (IC de 95%)

1,44 (0,85, 2,43)

0,83 (0,46, 1,49)

valeur p

0,171

0,529

IC = intervalle de confiance, OxMdG = oxaliplatine plus infusional 5-FU / FA, OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

En ce qui concerne les paramètres liés au temps, aucune tendance indiquant un bénéfice clinique n’a pu être démontrée pour les patients ayant reçu le cetuximab en association avec le schéma XELOX.

Des réductions de dose et des retards importants de l’administration de capécitabine ou d’oxaliplatine ont été observés, principalement en raison d’une fréquence plus élevée de diarrhée dans le bras contenant du cetuximab. En outre, beaucoup moins de patients traités par cetuximab ont reçu un traitement de deuxième intention.

FIRE-3 (première combinaison de cetuximab et de FOLFIRI): L’étude FIRE-3 était une étude multicentrique de phase III randomisée portant sur le 5-FU, l’acide folinique et l’irinotécan (FOLFIRI) en association avec le cetuximab ou le bevacizumab. chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage KRAS exon 2 (CCRm). Le statut de RAS était évaluable dans des échantillons tumoraux de 407 patients de type sauvage KRAS exon 2 reflétant 69% de la population globale de patients de type sauvage KRAS exon 2 (592 patients). Parmi ceux-ci, 342 patients avaient des tumeurs de type sauvage RAS tandis que des mutations RAS ont été identifiées chez 65 patients. La population mutante RAS comprend ces 65 patients, ainsi que 113 patients atteints de tumeurs mutantes KRAS exon 2 traitées avant l’inscription de l’étude a été limitée aux patients avec KRAS exon 2 mCRC de type sauvage.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

RAS population sauvage

RAS mutant population

Variable / statistique

Cetuximab

plus FOLFIRI

Bevacizumab

plus FOLFIRI

Cetuximab

plus FOLFIRI

Bevacizumab

plus FOLFIRI

(N = 171)

(N = 171)

(N = 92)

(N = 86)

OS

mois, médiane

33,1

25,6

20,3

20,6

(IC à 95%)

(24.5, 39.4)

(22,7, 28,6)

(16.4, 23.4)

(17,0, 26,7)

Rapport de risque (IC 95%)

0,70 (0,53, 0,92)

1,09 (0,78, 1,52)

valeur p

0,011

0,60

PFS

mois, médiane

10,4

10.2

7,5

10,1

(IC à 95%)

(9.5, 12.2)

(9.3, 11.5)

(6.1, 9.0)

(8,9, 12,2)

Rapport de risque (IC 95%)

0,93 (0,74, 1,17)

1,31 (0,96, 1,78)

valeur p

0,54

0,085

ORR

%

65,5

59,6

38.0

51.2

(IC à 95%)

(57,9, 72,6)

(51,9, 67,1)

(28,1, 48,8)

(40.1, 62.1)

Rapport de cotes (IC de 95%)

1,28 (0,83, 1,99)

0,59 (0,32, 1,06)

valeur p

0,32

0 097

CI = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan + infusion 5-FU / FA, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

Dans la population de type sauvage KRAS de l’étude CALGB / SWOG 80405 (n = 1137), la supériorité de cetuximab plus chimiothérapie par rapport au bevacizumab plus chimiothérapie n’a pas été démontrée sur la base d’une analyse intermédiaire. Des analyses sur la population de type sauvage RAS sont nécessaires pour évaluer correctement ces données

• CA225006: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu une association initiale d’oxaliplatine et de fluoropyrimidine pour une maladie métastatique a comparé l’association de cetuximab et d’irinotécan (648 patients) avec l’irinotécan seul (650 patients). Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l’EGFR a été initié chez 50% des patients du groupe irinotécan seul.

Dans l’ensemble de la population, quel que soit le statut de KRAS, les résultats rapportés pour le cetuximab et l’irinotécan (648 patients) vs l’irinotécan seul (650 patients) étaient: temps de survie global (SG) 10,71 vs 9,99 mois (HR 0,98), progression médiane temps de survie libre (PFS) 4,0 vs 2,6 mois (HR 0,69), et le taux de réponse objective (ORR) 16,4% contre 4,2%.

En ce qui concerne le statut KRAS, les échantillons tumoraux n’étaient disponibles que chez 23% des patients (300 sur 1298). A partir de la population évaluée par KRAS, 64% des patients (192) avaient des tumeurs de type sauvage KRAS et 108 patients des mutations KRAS. Sur la base de ces données et étant donné qu’aucun examen indépendant des données d’imagerie n’a été effectué, les résultats en relation avec le statut de mutation sont considérés comme non interprétables.

• EMR 62 202-007: Cette étude randomisée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après échec du traitement à base d’irinotécan pour une maladie métastatique comme dernier traitement avant l’entrée dans l’étude a comparé la combinaison de cetuximab et d’irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients ).

L’association de cetuximab et d’irinotecan comparativement au cetuximab seul a réduit le risque global de progression de la maladie de 46% et a augmenté significativement le taux de réponse objective. Dans l’essai randomisé, l’amélioration du temps de survie global n’a pas atteint la signification statistique; Cependant, dans le traitement de suivi, près de 50% des patients du bras cetuximab seul ont reçu une combinaison de cetuximab et d’irinotecan après la progression de la maladie, ce qui peut avoir influencé le temps de survie global.

Cetuximab en tant qu’agent unique

• CA225025: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu antérieurement un traitement à base d’oxaliplatine, d’irinotécan et de fluoropyrimidine pour une maladie métastatique a comparé l’ajout de cetuximab en monothérapie aux meilleurs soins de support (287 patients). meilleurs soins de soutien (285 patients). La proportion de patients atteints de tumeurs de type sauvage KRAS provenant de la population de patients évaluables pour le statut KRAS était de 58%.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

KRAS population de type sauvage

KRAS population mutante

Variable / statistique

Cetuximab

plus BSC

BSC

Cetuximab

plus BSC

BSC

(N = 117)

(N = 113)

(N = 81)

(N = 83)

OS

mois, médiane

9.5

4,8

4,5

4.6

(IC à 95%)

(7.7, 10.3)

(4,2, 5,5)

(3,8, 5,6)

(3.6, 5.5)

Rapport de risque (IC 95%)

0,552 (0,408, 0,748)

0,990 (0,705, 1,389)

valeur p

<0.0001

0.9522

PFS

mois, médiane

3,7

1,9

1.8

1.8

(IC à 95%)

(3.1, 5.1)

(1,8, 2,0)

(1,7, 1,8)

(1,7, 1,8)

Rapport de risque (IC 95%)

0,401 (0,299, 0,536)

1,002 (0,732, 1,371)

valeur p

<0.0001

0.9895

ORR

%

12,8

0

1,2

0

(IC à 95%)

(7.4, 20.3)

(-)

(0,0, 6,7)

(-)

valeur p

<0,001

0.314

BSC = meilleurs soins de soutien, IC = intervalle de confiance, ORR = taux de réponse objective (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

Cancer épidermoïde de la tête et du cou

La détection immunohistochimique de l’expression de l’EGFR n’a pas été réalisée puisque plus de 90% des patients atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l’EGFR.

Cetuximab en association avec la radiothérapie pour une maladie localement avancée

• EMR 62 202-006: Cette étude randomisée a comparé la combinaison de cétuximab et de radiothérapie (211 patients) à la radiothérapie seule (213 patients) chez des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou localement avancé. Le cétuximab a été instauré une semaine avant la radiothérapie et administré aux doses décrites à la rubrique 4.2 jusqu’à la fin de la période de radiothérapie.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Variable / statistique

Radiothérapie + cetuximab

Radiothérapie seule

(N = 211)

(N = 213)

Contrôle locorégional

mois, médiane (IC de 95%)

24,4

(15.7, 45.1)

14,9

(11,8, 19,9)

Rapport de risque (IC 95%)

0,68 (0,52, 0,89)

valeur p

0,005

OS

mois , médiane (IC de 95%)

49,0

(32,8, 69,5+)

29,3

(20,6, 41,4)

Rapport de risque (IC 95%)

0,73 (0,56, 0,95)

valeur p

0,018

suivi médian, mois

60,0

60,1

Taux d’OS de 1 an,% (IC de 95%)

77,6 (71,4, 82,7)

73,8 (67,3, 79,2)

Taux d’OS de 2 ans,% (IC de 95%)

62,2 (55,2, 68,4)

55,2 (48,2, 61,7)

Taux d’OS de 3 ans,% (IC de 95%)

54,7 (47,7, 61,2)

45,2 (38,3, 51,9)

Taux d’OS de 5 ans,% (IC de 95%)

45,6 (38,5, 52,4)

36,4 (29,7, 43,1)

CI = intervalle de confiance, OS = temps de survie global, un ‘+’ indique que la limite supérieure n’a pas été atteinte au seuil

Les patients avec un bon pronostic comme indiqué par le stade tumoral, le statut de performance de Karnofsky (KPS) et l’âge présentaient un avantage plus prononcé, lorsque le cetuximab était ajouté à la radiothérapie. Aucun bénéfice clinique n’a pu être démontré chez les patients atteints de KPS ≤ 80 âgés de 65 ans ou plus.

L’utilisation de cetuximab en association avec la chimio-radiothérapie n’a pas encore été étudiée de manière adéquate. Ainsi, un rapport bénéfice-risque pour cette combinaison n’a pas encore été établi.

Cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de platine dans les cas de récurrence et / ou de métastases

• EMR 62 202-002: Cette étude randomisée chez des patients atteints d’un cancer épidermoïde récurrent et / ou métastatique de la tête et du cou n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a comparé l’association cétuximab-cisplatine-carboplatine-perfusion 5-fluorouracil ( 222 patients) à la même chimiothérapie seule (220 patients). Le traitement dans le bras cetuximab comprenait jusqu’à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine en association avec le cetuximab, suivis de cetuximab en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie.

Les données d’efficacité générées dans cette étude sont résumées dans le tableau ci-dessous:

Variable / statistique

Cetuximab + CTX

(N = 222)

CTX

(N = 220)

OS

mois, médiane (IC de 95%)

10,1 (8,6, 11,2)

7,4 (6,4, 8,3)

Rapport de risque (IC 95%)

0,797 (0,644, 0,986)

valeur p

0.0362

PFS

mois, médiane (IC de 95%)

5,6 (5,0, 6,0)

3,3 (2,9, 4,3)

Rapport de risque (IC 95%)

0,538 (0,431, 0,672)

valeur p

<0.0001

ORR

% (IC de 95%)

35,6 (29,3, 42,3)

19,5 (14,5, 25,4)

valeur p

0.0001

IC = intervalle de confiance, CTX = chimiothérapie à base de platine, ORR = taux de réponse objective, OS = temps de survie global, PFS = temps de survie sans progression

Les patients avec un bon pronostic comme indiqué par le stade tumoral, le statut de performance de Karnofsky (KPS) et l’âge présentaient un bénéfice plus prononcé, lorsque le cetuximab était ajouté à la chimiothérapie à base de platine. Contrairement au temps de survie sans progression, aucun bénéfice sur le temps de survie global n’a pu être démontré chez les patients atteints de KPS ≤ 80 qui avaient 65 ans ou plus.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur le cetuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications adénocarcinome du côlon et du rectum et du carcinome épithélial oropharyngé, laryngé ou nasal (à l’exclusion du carcinome nasopharyngé ou du lymphoépithéliome, voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du cetuximab a été étudiée lorsque le cetuximab était administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie concomitante ou une radiothérapie dans des études cliniques. Les perfusions intraveineuses de cetuximab ont montré une pharmacocinétique dose-dépendante à des doses hebdomadaires allant de 5 à 500 mg / m 2 de surface corporelle.

Lorsque le cetuximab a été administré à une dose initiale de 400 mg / m2 de surface corporelle, le volume de distribution moyen était approximativement équivalent à l’espace vasculaire (2,9 L / m2 avec une plage de 1,5 à 6,2 L / m2). La C max moyenne (± écart-type) était de 185 ± 55 microgrammes par ml. La clairance moyenne était de 0,022 L / h par m² de surface corporelle. Le cétuximab a une demi-vie d’élimination longue avec des valeurs allant de 70 à 100 heures à la dose cible.

Les concentrations sériques de cetuximab ont atteint des niveaux stables après trois semaines de monothérapie par le cetuximab. Les concentrations maximales moyennes de cétuximab étaient de 155,8 microgrammes par mL en semaine 3 et de 151,6 microgrammes par mL en semaine 8, alors que les concentrations minimales moyennes correspondantes étaient de 41,3 et 55,4 microgrammes par mL, respectivement. Dans une étude sur le cetuximab administré en association avec l’irinotécan, les concentrations minimales moyennes de cétuximab étaient de 50,0 microgrammes par ml en semaine 12 et de 49,4 microgrammes par ml en semaine 36.

Plusieurs voies ont été décrites pouvant contribuer au métabolisme des anticorps. Toutes ces voies impliquent la biodégradation de l’anticorps en molécules plus petites, c’est-à-dire de petits peptides ou acides aminés.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Une analyse intégrée de toutes les études cliniques a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques du cetuximab ne sont pas influencées par la race, l’âge, le sexe, le statut rénal ou hépatique.

Seuls les patients ayant une fonction rénale et hépatique adéquate ont été étudiés à ce jour (créatininémie ≤ 1,5 fois, transaminases ≤ 5 fois et bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

Population pédiatrique

Dans une étude de phase I chez des patients pédiatriques (1-18 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires, le cetuximab a été administré en association avec l’irinotécan. Les résultats pharmacocinétiques étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les principales modifications observées dans les études de toxicité chez le singe Cynomolgus (une étude de toxicité à doses répétées chroniques et une étude sur le développement embryo-fœtal) ont été effectuées à partir de doses équivalentes à celles utilisées chez l’humain.

Une étude de toxicité embryo-fœtale chez des singes Cynomolgus n’a révélé aucun signe de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une incidence accrue d’avortement a été observée.

Les données non cliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale, y compris l’administration accidentelle par d’autres voies que la perfusion prévue, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Aucune étude animale formelle n’a été réalisée pour établir le potentiel cancérogène du cetuximab ou pour déterminer ses effets sur la fertilité masculine et féminine.

Des études de toxicité avec co-administration de cetuximab et d’agents chimiothérapeutiques n’ont pas été réalisées.

Aucune donnée non clinique sur l’effet du cetuximab sur la cicatrisation des plaies n’est disponible à ce jour. Cependant, dans les modèles précliniques de cicatrisation des plaies, les inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardaient la cicatrisation.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Glycine

Polysorbate 80

Acide citrique monohydraté

Hydroxyde de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

4 années.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation d’Erbitux 5 mg / mL a été démontrée pendant 48 heures à 25ºC, si la solution est préparée comme décrit dans la section 6.6.

Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si l’ouverture a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Pour les conditions de stockage après ouverture, voir la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

20 ml ou 100 ml de solution dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyle) et un joint (aluminium / polypropylène).

Conditionnement de 1 flacon.

Toutes les tailles de flacons ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Erbitux peut être administré par goutte-à-goutte, pompe à perfusion ou pompe à seringue. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%) à la fin de la perfusion.

Erbitux 5 mg / mL est compatible

• avec des sacs en polyéthylène (PE), en acétate d’éthyle et de vinyle (EVA) ou en polychlorure de vinyle (PVC),

• avec des ensembles de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en acétate d’éthyle et de vinyle (EVA), en thermoplastique en polyoléfine (TP) ou en polychlorure de vinyle (PVC),

• avec des seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.

Des précautions doivent être prises pour assurer une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.

Erbitux 5 mg / mL doit être préparé comme suit:

Pour l’administration avec une pompe à perfusion ou un égouttement par gravité (dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%)): Prendre une poche de perfusion d’une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%). Calculez le volume requis d’Erbitux. Retirer un volume adéquat de la solution de chlorure de sodium du sac de perfusion, en utilisant une seringue stérile appropriée avec une aiguille appropriée. Prenez une seringue stérile appropriée et attachez une aiguille appropriée. Dessinez le volume requis d’Erbitux à partir d’un flacon. Transférer l’Erbitux dans le sac de perfusion préparé. Répétez cette procédure jusqu’à ce que le volume calculé ait été atteint. Connecter la ligne de perfusion et l’amorcer avec l’Erbitux dilué avant de commencer la perfusion. Utilisez un goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l’administration. Réglez et contrôlez le débit comme expliqué dans la section 4.2.

Pour l’administration avec une pompe à perfusion ou un égouttement par gravité (non dilué) : Calculez le volume requis d’Erbitux. Prenez une seringue stérile appropriée (minimum 50 ml) et attachez une aiguille appropriée. Dessinez le volume requis d’Erbitux à partir d’un flacon. Transférer l’Erbitux dans un récipient ou un sac sous vide stérile. Répétez cette procédure jusqu’à ce que le volume calculé ait été atteint. Connecter la ligne de perfusion et l’amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Réglez et contrôlez le débit comme expliqué dans la section 4.2.

Pour l’administration avec une pompe à seringue: Calculer le volume requis d’Erbitux. Prenez une seringue stérile appropriée et attachez une aiguille appropriée. Dessinez le volume requis d’Erbitux à partir d’un flacon. Retirez l’aiguille et placez la seringue dans la pompe à seringue. Connecter la ligne de perfusion à la seringue, régler et contrôler la vitesse comme expliqué dans la section 4.2 et commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux ou une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%). Si nécessaire, répétez cette procédure jusqu’à ce que le volume calculé ait été perfusé.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck KGaA

64271 Darmstadt

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/281/003

EU / 1/04/281/005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29/06/2004

Date du dernier renouvellement: 29/06/2009

10. Date de révision du texte

06/2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.