Epoprostenol sodium 0.5 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Epoprostenol Sodium 0.5 mg Poudre et solvant pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Epoprostenol Sodium 0.5 mg Poudre et solvant pour solution pour perfusion:

Chaque flacon contient de l’époprosténol sodique équivalent à 0,5 mg d’époprosténol.

Excipient (s) avec effet connu : contient 0,051 mmol de sodium (1,18 mg).

Solvant pour l’époprosténol sodique à 0,5 mg en poudre et solvant pour solution pour perfusion:

Chaque flacon contient 50 ml de solution tampon de glycine stérile.

Excipient (s) à effet notoire : contient 1,25 mmol de sodium (28,82 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Un ml de solution reconstituée de concentré contient de l’époprosténol (sous forme d’époprosténol sodique) 10 000 nanogrammes.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution pour perfusion

– Poudre blanche à presque blanche lyophilisée

– Solution claire (pH 10.3-10.8)

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’époprosténol est indiqué pour:

Hypertension artérielle pulmonaire

L’époprosténol est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HAP idiopathique ou héritable et HAP associée aux maladies du tissu conjonctif ) chez les patients présentant des symptômes fonctionnels de classe III-IV de l’OMS pour améliorer leur capacité d’effort (voir rubrique 5.1).

Dialyse rénale

L’époprosténol est indiqué pour une utilisation en hémodialyse dans les situations d’urgence lorsque l’utilisation de l’héparine comporte un risque élevé de provoquer ou d’aggraver un saignement ou lorsque l’héparine est contre-indiquée (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’époprosténol n’est indiqué que pour une perfusion continue par voie intraveineuse.

Hypertension artérielle pulmonaire

Le traitement ne doit être initié et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Dose à court terme (aiguë) allant:

Cette procédure doit être effectuée dans un hôpital avec un équipement de réanimation adéquat.

Une procédure de dosage à court terme administrée par l’intermédiaire d’une ligne veineuse périphérique ou centrale est nécessaire pour déterminer le débit de perfusion à long terme. Le débit de perfusion est initié à 2 nanogrammes / kg / min et augmenté par incréments de 2 nanogrammes / kg / min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à ce que le bénéfice hémodynamique maximal ou les effets pharmacologiques limitant la dose soient obtenus.

Si la vitesse de perfusion initiale de 2 nanogrammes / kg / min n’est pas tolérée, une dose plus faible qui est tolérée par le patient doit être identifiée.

Infusion continue à long terme:

Une perfusion continue à long terme d’époprosténol doit être administrée par un cathéter veineux central. Des perfusions intraveineuses périphériques temporaires peuvent être utilisées jusqu’à l’établissement d’un accès central. Les perfusions à long terme doivent être amorcées à 4 nanogrammes / kg / min de moins que la vitesse de perfusion maximale tolérée déterminée au cours de la mesure de la dose à court terme. Si le débit de perfusion maximal toléré est inférieur à 5 nanogrammes / kg / min; la perfusion à long terme doit débuter à la moitié du débit maximal de perfusion toléré.

Ajustements posologiques

Les changements dans le débit de perfusion à long terme doivent être basés sur la persistance, la récurrence ou l’aggravation des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire du patient ou sur la survenue d’événements indésirables dus à des doses excessives d’époprosténol.

En général, la nécessité d’augmenter la dose à partir de la dose initiale à long terme devrait être attendue au fil du temps. Des augmentations de la dose doivent être envisagées si les symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire persistent ou réapparaissent après une amélioration. Le débit de perfusion doit être augmenté de 1 à 2 nanogrammes / kg / min par paliers à des intervalles suffisants pour permettre l’évaluation de la réponse clinique; ces intervalles devraient être dans la plupart des cas d’au moins 15 minutes.

Après l’établissement d’un nouveau débit de perfusion, le patient doit être observé et la tension artérielle et la fréquence cardiaque en position debout et en décubitus doivent être surveillées pendant plusieurs heures afin de s’assurer que la nouvelle dose est tolérée.

Au cours d’une perfusion à long terme, la survenue d’événements pharmacologiques liés à la dose semblables à ceux observés pendant la période de traitement peut nécessiter une diminution du débit de perfusion, mais les effets indésirables peuvent parfois disparaître sans adaptation posologique. Les diminutions posologiques doivent être faites progressivement en diminutions de 2 nanogrammes / kg / min toutes les 15 minutes ou plus jusqu’à ce que les effets limitant la dose se résolvent. Un arrêt brusque de l’époprosténol ou une réduction importante et soudaine des vitesses de perfusion doit être évité en raison du risque d’effet rebond mortel potentiel (voir rubrique 4.4). Sauf dans des situations mettant la vie en danger (p. Ex. Inconscience, collapsus, etc.), les taux de perfusion d’époprosténol doivent être ajustés uniquement sous la supervision d’un médecin.

Dialyse rénale

L’époprosténol convient uniquement pour une perfusion continue, soit par voie intravasculaire, soit dans le sang qui alimente le dialyseur.

Le schéma de perfusion suivant a été trouvé efficace chez les adultes:

Avant la dialyse: 4 nanogrammes / kg / min par voie intraveineuse pendant 15 minutes

Pendant la dialyse: 4 nanogrammes / kg / min dans l’entrée artérielle du dialyseur

La perfusion doit être arrêtée à la fin de la dialyse.

La dose recommandée pour la dialyse rénale ne doit être dépassée qu’avec une surveillance attentive de la tension artérielle du patient.

Les personnes plus âgées

Il n’y a pas d’information spécifique sur l’utilisation de l’époprosténol chez les patients de plus de 65 ans pour dialyse rénale ou hypertension artérielle pulmonaire. En général, la sélection des doses pour les personnes âgées doit être faite avec soin, reflétant la fréquence plus élevée d’insuffisance hépatique, rénale (dans le cas de l’hypertension artérielle pulmonaire) ou cardiaque et de maladie concomitante ou autre traitement médicamenteux.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’époprosténol chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Méthode d’administration

Préparation de la solution injectable intraveineuse Epoprostenol:

Les solutions reconstituées, préparées en temps réel, ne doivent pas être administrées plus de 12 heures lorsqu’elles sont utilisées à température ambiante (entre 15 ° C et 25 ° C). Ils doivent être conservés à moins de 25 ° C et à l’abri de la lumière.

Il est possible de réfrigérer les solutions reconstituées d’Epoprostenol, avant qu’elles ne soient utilisées à température ambiante, entre 2 ° C et 8 ° C et sans dépasser 40 heures de stockage. Dans ce cas, les solutions ne doivent pas être utilisées pendant plus de 8 heures lorsqu’elles sont administrées à température ambiante.

La solution reconstituée doit être examinée avant l’administration. Son utilisation est interdite en présence d’une décoloration ou de particules.

Pour d’autres instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.

L’époprosténol ne doit pas être administré en injection bolus

4.3 Contre-indications

L’époprosténol est contre-indiqué chez les patients:

• présentant une hypersensibilité connue à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• avec insuffisance cardiaque congestive résultant d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère.

• ne doit pas être utilisé de façon chronique chez les patients qui développent un œdème pulmonaire pendant la prise de doses.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

En raison du pH élevé des solutions de perfusion finales, il faut veiller à éviter toute extravasation pendant leur administration et, par conséquent, le risque de lésions tissulaires.

L’époprosténol est un vasodilatateur pulmonaire et systémique puissant. Les effets cardio-vasculaires pendant la perfusion disparaissent dans les 30 minutes suivant l’arrêt de l’administration.

L’époprosténol est un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire; par conséquent, un risque accru de complications hémorragiques doit être envisagé, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque de saignement (voir rubrique 4.5).

Si une hypotension excessive survient pendant l’administration d’époprosténol, la dose doit être réduite ou la perfusion arrêtée. L’hypotension peut être profonde en cas de surdosage et entraîner une perte de conscience (voir rubrique 4.9).

La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées pendant l’administration d’époprosténol.

L’époprosténol peut soit diminuer, soit augmenter la fréquence cardiaque. On pense que le changement dépend à la fois de la fréquence cardiaque basale et de la concentration d’époprosténol administrée.

Les effets de l’époprosténol sur la fréquence cardiaque peuvent être masqués par l’utilisation concomitante de médicaments qui affectent les réflexes cardiovasculaires.

Une extrême prudence est recommandée chez les patients atteints de coronaropathie.

Des taux élevés de glucose sérique ont été rapportés lors de la perfusion d’époprosténol (voir rubrique 4.8).

Hypertension artérielle pulmonaire

Certains patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire ont développé un œdème pulmonaire pendant la mesure de la dose, ce qui peut être associé à une maladie veino-occlusive pulmonaire. L’époprosténol ne doit pas être utilisé de manière chronique chez les patients qui développent un œdème pulmonaire lors de l’instauration de la dose (voir rubrique 4.3).

L’arrêt brutal ou l’interruption de la perfusion doit être évité, sauf dans des situations potentiellement mortelles. Une interruption brusque du traitement peut induire un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire entraînant des vertiges, une asthénie, une augmentation de la dyspnée et pouvant entraîner la mort (voir rubrique 4.2).

L’époprosténol est perfusé en continu à travers un cathéter veineux central à demeure permanent par l’intermédiaire d’une petite pompe à perfusion portable. Ainsi, le traitement par l’époprosténol nécessite l’engagement du patient à la reconstitution stérile du médicament, à l’administration du médicament, au soin du cathéter veineux central permanent et à l’accès à une éducation intense et continue du patient.

Technique stérile doit être respectée dans la préparation du médicament et dans le soin du cathéter. Même de brèves interruptions de l’administration d’époprosténol peuvent entraîner une détérioration symptomatique rapide. La décision d’administrer l’époprosténol pour l’hypertension artérielle pulmonaire devrait être fondée sur la compréhension par le patient qu’il y a une forte probabilité qu’un traitement par l’époprosténol soit nécessaire pendant des périodes prolongées, peut-être des années, et la capacité du patient à accepter un cathéter intraveineux permanent. La pompe à perfusion doit être soigneusement examinée.

Dialyse rénale

L’effet hypotenseur de l’époprosténol peut être renforcé par l’utilisation d’un tampon acétate dans le bain de dialyse pendant la dialyse rénale.

Au cours de la dialyse rénale avec l’époprosténol, il faut veiller à ce que le débit cardiaque augmente plus que minimalement afin que l’apport d’oxygène aux tissus périphériques ne soit pas diminué.

L’époprosténol n’est pas un anticoagulant conventionnel. L’époprosténol a été utilisé avec succès à la place de l’héparine dans la dialyse rénale mais dans une faible proportion des dialyses, la coagulation s’est développée dans le circuit de dialyse, nécessitant l’arrêt de la dialyse. Lorsque l’époprosténol est utilisé seul, des mesures telles que le temps de coagulation du sang total activé peuvent ne pas être fiables.

Le diluant du tampon glycine ne contient aucun agent de conservation; par conséquent, un flacon doit être utilisé une seule fois et ensuite mis au rebut.

Ce médicament contient du sodium. Voir la section 2. Lorsque l’Epoprostenol 0,5 mg, la poudre et le solvant pour solution pour perfusion sont reconstitués avec 50 ml de diluant du tampon Glycine, l’injection finale a une teneur en ions sodium de 54,7 mg.

Lorsque l’Epoprostenol 0,5 mg, la poudre et le solvant pour solution pour perfusion sont reconstitués avec 50 ml de diluant de tampon Glycine, l’injection finale a une teneur en ions sodium de 54,8 mg.

A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Lorsque l’époprosténol est administré à des patients recevant des anticoagulants concomitants, une surveillance anticoagulante standard est recommandée.

Les effets vasodilatateurs de l’époprosténol peuvent augmenter ou être augmentés par l’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs.

Comme indiqué avec d’autres analogues des prostaglandines, l’époprosténol peut réduire l’effet thrombolytique de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatique du t-PA.

Lorsque les AINS ou d’autres médicaments affectant l’agrégation plaquettaire sont utilisés de manière concomitante, l’époprosténol peut augmenter le risque de saignement.

Les patients sous digoxine peuvent présenter une élévation des concentrations de digoxine après l’instauration du traitement par l’époprosténol, qui, bien que transitoire, peut être cliniquement significative chez les patients sujets à la toxicité de la digoxine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe une quantité limitée de données provenant de l’utilisation de l’époprosténol chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Étant donné l’absence de médicaments alternatifs, l’époprosténol peut être utilisé chez les femmes qui choisissent de poursuivre leur grossesse, malgré le risque connu d’hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse.

Lactation

On ignore si l’époprosténol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l’époprosténol.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de l’époprosténol sur la fertilité chez les humains. Les études de reproduction chez l’animal n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’hypertension artérielle pulmonaire et sa prise en charge thérapeutique peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il n’y a pas de données concernant l’effet de l’époprosténol utilisé en dialyse rénale sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000),

inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Commun:

Septicémie, septicémie (principalement liée au système de livraison de l’époprosténol) 1

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Diminution de la numération plaquettaire, saignements à divers sites (p. Ex. Pulmonaire, gastro-intestinale, épistaxis, intracrânienne, post-opératoire, rétropéritonéale)

Troubles endocriniens

Très rare:

Hyperthyroïdie

Troubles psychiatriques

Commun:

Anxiété, nervosité

Très rare:

Agitation

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Troubles cardiaques

Commun:

Tachycardie 2 , bradycardie 3

Pas connu:

Échec cardiaque élevé

Troubles vasculaires

Très commun:

Rinçage du visage (vu même chez le patient anesthésié)

Commun:

Hypotension

Très rare:

Pâleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu :

Œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Nausées, vomissements, diarrhée

Commun:

Coliques abdominales, parfois signalées comme un malaise abdominal

Rare:

Bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Téméraire

Rare:

Transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Douleur à la mâchoire

Commun:

Arthralgie

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Très commun :

Douleur (non spécifiée)

Commun :

Douleur au site d’injection *, douleur thoracique

Rare:

Infection locale *

Très rare :

Érythème sur le site de perfusion *, occlusion du long cathéter intraveineux *, lassitude, oppression thoracique

Enquêtes

Pas connu:

La glycémie a augmenté

* Associé avec le système de livraison pour Epoprostenol.

1 Des infections liées au cathéter causées par des organismes qui ne sont pas toujours considérés comme pathogènes (y compris le micrococcus) ont été signalées.

2 Une tachycardie a été rapportée en réponse à l’époprosténol à des doses de 5 nanogrammes / kg / min et moins.

Une bradycardie, parfois accompagnée d’hypotension orthostatique, est survenue chez des volontaires sains à des doses d’époprosténol supérieures à 5 nanogrammes / kg / min. Une bradycardie associée à une chute considérable de la tension artérielle systolique et diastolique a suivi l’administration iv d’une dose d’époprosténol équivalente à 30 nanogrammes / kg / min chez des volontaires sains et conscients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

La principale caractéristique du surdosage est probablement l’hypotension.

En général, les événements observés après un surdosage d’époprosténol représentent des effets pharmacologiques exagérés du médicament (p. Ex. Hypotension et complications de l’hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou interrompre la perfusion et prendre les mesures de soutien appropriées si nécessaire; par exemple l’expansion du volume de plasma et / ou le réglage du débit de la pompe.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antithrombotiques; Les inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire excl. héparine,

Code ATC: B01AC09

Mécanisme d’action

Epoprosténol Sodium, le sel monosodique de l’époprosténol, une prostaglandine naturelle produite par l’intima des vaisseaux sanguins. L’époprosténol est l’inhibiteur le plus puissant de l’agrégation plaquettaire connu. C’est aussi un puissant vasodilatateur.

La plupart des actions de l’époprosténol sont exercées via la stimulation de l’adénylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des taux intracellulaires d’adénosine 3’5 ‘monophosphate cyclique (AMPc). Une stimulation séquentielle de l’adénylate cyclase, suivie d’une activation de la phosphodiestérase, a été décrite dans les plaquettes humaines. Des niveaux élevés d’AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulant l’élimination du calcium, et ainsi l’agrégation plaquettaire est finalement inhibée par la réduction du calcium cytoplasmique, dont dépend le changement de forme des plaquettes, l’agrégation et la réaction de libération.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré qu’une perfusion de 4 nanogrammes / kg / min pendant 30 minutes n’a pas d’effet significatif sur la fréquence cardiaque ou la tension artérielle, bien que des bouffées vasomotrices puissent survenir à ces niveaux.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des perfusions intraveineuses d’époprosténol d’une durée allant jusqu’à 15 minutes ont entraîné une augmentation dose-dépendante de l’index cardiaque et du volume systolique, ainsi que des diminutions dose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR), de la résistance pulmonaire totale (TPR) et moyenne de la pression artérielle systémique (SAPm). Les effets de l’époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints d’HPP étaient variables et mineurs.

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP idiopathique ou héritable ont été étudiées dans 2 essais prospectifs, ouverts et randomisés d’une durée de 8 et 12 semaines (respectivement N = 25 et N = 81) comparant l’époprosténol et la thérapie conventionnelle au traitement conventionnel seul. La thérapie conventionnelle a varié parmi les patients et a inclus tout ou partie de ce qui suit: anticoagulants chez essentiellement tous les patients; des vasodilatateurs oraux, des diurétiques et de la digoxine chez la moitié ou les deux tiers des patients; et de l’oxygène supplémentaire chez environ la moitié des patients. À l’exception des patients de classe II fonctionnels de la NYHA (New York Heart Association), tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou de classe IV. Comme les résultats étaient similaires dans les deux études, les résultats regroupés sont décrits. Les valeurs médianes combinées de l’essai de marche de 6 minutes pour le groupe thérapeutique conventionnel et l’époprosténol plus le groupe thérapeutique conventionnel étaient de 266 mètres et de 301 mètres, respectivement.

Améliorations de l’index cardiaque initial (0,33 vs. -0,12 L / min / m 2 ), volume systolique (6,01 vs -1,32 mL / battement), saturation artérielle en oxygène (1,62 vs -0,85%), pression artérielle pulmonaire moyenne ( -5,39 contre 1,45 mm Hg), pression auriculaire droite moyenne (-2,26 vs 0,59 mm Hg), résistance pulmonaire totale (-4,52 contre 1,41 Wood U), résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 contre 1,27 Wood U), et la résistance vasculaire systémique (-4,31 contre 0,18 Wood U) était statistiquement différente entre les patients qui ont reçu l’époprosténol de façon chronique et ceux qui ne l’ont pas reçu. La pression artérielle systémique moyenne n’était pas significativement différente entre les deux groupes (-4,33 contre -3,05 mm Hg). Ces améliorations hémodynamiques semblaient persister lorsque l’époprosténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étude ouverte, non randomisée.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans la capacité d’effort (p = 0,001), mesurée par le 6MWT chez les patients recevant un époprosténol intraveineux continu plus un traitement conventionnel (N = 52) pendant 8 ou 12 semaines comparativement à ceux recevant un traitement conventionnel seul (N = 54) (les semaines combinées 8 et 12 changent par rapport à la ligne de base – médiane: 49 contre -4 mètres, moyenne: 55 contre -4 mètres). Des améliorations étaient apparentes dès la première semaine de traitement. À la fin de la période de traitement dans l’étude de 12 semaines, la survie a été améliorée chez les patients de classe III et de classe IV de la NYHA. Huit des 40 patients (20%) recevant un traitement conventionnel sont décédés, alors qu’aucun des 41 patients recevant l’époprosténol n’est décédé (p = 0,003).

Des perfusions continues chroniques d’époprosténol chez des patients atteints d’HTAP / SSD ont été étudiées dans un essai prospectif, ouvert et randomisé d’une durée de 12 semaines comparant l’époprosténol à un traitement conventionnel (N = 56) à un traitement conventionnel seul (N = 55). À l’exception de 5 patients de classe II fonctionnels de la NYHA, tous les patients étaient de classe fonctionnelle III ou de classe IV. Le traitement conventionnel variait selon les patients et incluait tout ou partie des suivants: des anticoagulants chez pratiquement tous les patients, un supplément d’oxygène et de diurétique chez les deux tiers des patients, des vasodilatateurs oraux chez 40% des patients et de la digoxine chez un tiers des patients. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de l’étude était l’amélioration du 6MWT. La valeur de référence médiane pour le groupe thérapeutique conventionnel et l’époprosténol plus le groupe de traitement conventionnel était de 240 mètres et de 270 mètres, respectivement. Une augmentation statistiquement significative de l’IC et des diminutions statistiquement significatives de PAPm, RAPm, PVR et SAPm après 12 semaines de traitement ont été observées chez les patients ayant reçu l’époprosténol de manière chronique par rapport à ceux qui n’en avaient pas.

Sur 12 semaines, une différence statistique (p <0,001) du changement par rapport à la ligne de base pour le 6MWT a été observée dans le groupe recevant l’époprosténol et la thérapie conventionnelle par rapport au groupe recevant le traitement conventionnel seul (médiane: 63,5 vs -36,0 mètres; : 42,9 contre -40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin de la première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité d’exercice ont été accompagnées d’améliorations statistiquement significatives de la dyspnée, mesurées par l’indice de dyspnée de Borg. À la semaine 12, la classe fonctionnelle de la NYHA s’est améliorée chez 21 des 51 patients (41%) traités par l’époprosténol, comparativement à aucun des 48 patients traités par la thérapie conventionnelle seule. Cependant, plus de patients dans les deux groupes de traitement (28/51 [55%] avec époprosténol et 35/48 [73%] avec traitement conventionnel seul) n’ont présenté aucun changement dans la classe fonctionnelle, et 2/51 (4%) avec l’époprosténol et 13 / 48 (27%) avec la thérapie conventionnelle seule a empiré.

Aucune différence statistique de survie sur 12 semaines n’a été observée chez les patients PAH / SSD traités par époprosténol par rapport à ceux recevant un traitement conventionnel seul. À la fin de la période de traitement, 4 des 56 patients (7%) recevant l’époprosténol sont décédés, tandis que 5 des 55 patients (9%) recevant un traitement conventionnel sont décédés.

Dialyse rénale

Les effets de l’époprosténol sur l’agrégation plaquettaire sont liés à la dose lorsque 2 à 16 nanogrammes / kg / min sont administrés par voie intraveineuse et une inhibition significative de l’agrégation induite par l’adénosine diphosphate est observée à des doses de 4 nanogrammes / kg / min.

Les effets sur les plaquettes ont disparu dans les deux heures suivant l’arrêt de la perfusion et les modifications hémodynamiques dues au retour de l’époprosténol dans les 10 minutes suivant la fin de la perfusion de 60 minutes à raison de 1 à 16 nanogrammes / kg / min.

Des doses circulantes plus élevées d’époprosténol (20 nanogrammes / kg / min) dispersent les agrégats plaquettaires circulants et augmentent jusqu’à deux fois le temps de saignement cutané.

L’époprosténol potentialise l’activité anticoagulante de l’héparine d’environ 50%, ce qui peut réduire la libération du facteur neutralisant l’héparine.

Six études contrôlées par l’héparine et cinq études d’urgence ont exploré la place de l’époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale, en utilisant différentes techniques. Les principales mesures d’efficacité comprenaient l’élimination intradialytique de l’azote uréique du sang et de la créatinine, l’élimination intradialytique du liquide (ultrafiltration) et la coagulation dans le circuit extracorporel.

Des coagulations majeures (dialyse en suspension permanente ou nécessitant un changement de rein artificiel) sont survenues chez environ 9% (n = 56) de toutes les dialyses époprosténoliques et <1% (n = 1) des dialyses hépariniques dans des études contrôlées majeures et des études d’urgence. La plupart des dialyses de l’époprosténol (67%) nécessitant le remplacement du rein artificiel ont été complétées par la suite avec de l’époprosténol sans coagulation. Cependant, 9 des 27 dialyses de l’époprosténol ont échoué après plusieurs tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques qui se produisaient rarement avec l’un ou l’autre traitement, une coagulation limitant la dialyse majeure n’était pas présente dans 93% de toutes les dialyses de l’époprosténol et 99% de toutes les dialyses à l’héparine.

Une coagulation mineure (suffisante pour nécessiter une intervention, mais ne pas interrompre définitivement la dialyse ou nécessitant le remplacement du rein artificiel) a été rapportée plus fréquemment pendant l’époprosténol que pendant les dialyses à l’héparine. Aucune des dialyses utilisant l’héparine et 5% (n = 32) des dialyses utilisant l’époprosténol ne présentait de coagulation mineure.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d’intervention) a été rapportée dans 31% des dialyses de l’époprosténol et 5% des dialyses à l’héparine.

Pour établir que les patients dialysés rénaux présentant un risque accru d’hémorragie saignent moins fréquemment avec l’époprosténol que l’héparine, deux études prospectives majeures ont été menées. Chaque patient a été assigné au hasard à une séquence de dialyses héparine ou époprosténol et a reçu jusqu’à 6 dialyses par entrée dans une étude et jusqu’à 3 dialyses par entrée dans une autre étude.

Le risque de saignement était défini comme:

• Risque très élevé – présence de saignement actif au moment de l’initiation de la dialyse

• Risque élevé – avoir eu dans les 3 jours précédant la dialyse un saignement actif qui s’est arrêté à la phase de pré-dialyse; ou ayant subi des plaies chirurgicales ou traumatiques dans les 3 jours précédant la dialyse

Douze patients à très haut risque d’hémorragie ont reçu 35 dialyses à l’époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses à l’héparine dans le cadre d’études contrôlées majeures. Seize patients ont reçu 24 dialyses d’époprosténol dans des études d’urgence.

Dans les études contrôlées majeures, lorsque toutes les dialyses ont été combinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), plus de patients héparinés ont saigné pendant la journée précédant la dialyse (N = 13/17 contre 8/23), jour de dialyse (N = 25/28 vs 16/35) et le jour suivant la dialyse (N = 16/24 vs 5/24) que les patients époprosténol pendant les mêmes périodes de temps.

Les patients qui ont continué à saigner ont été évalués pour les changements dans la sévérité des saignements. La sévérité du saignement chez ces patients a été améliorée plus fréquemment avec l’époprosténol le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse (prédialyse: N = 4/8; dialyse: N = 6/16) qu’avec l’héparine (prédialyse: N = 4/13; dialyse: N = 4/25). Cependant, l’inverse a été observé pour les jours post-dialyse avec l’époprosténol (N = 1/5) par rapport à l’héparine (N = 8/16). La sévérité des saignements s’est aggravée pendant 1 jour de dialyse avec l’époprosténol (N = 1/16) alors que la sévérité s’est aggravée pendant 5 jours de dialyse (N = 5/25) et 2 jours de prédialyse (N = 2/13) avec l’héparine.

Les patients qui n’avaient pas de signe évident de saignement juste avant la première dialyse, mais qui avaient saigné dans les 3 jours précédents étaient classés comme présentant un risque élevé d’hémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses à l’héparine et 19 ont reçu 44 dialyses d’époprosténol dans des études contrôlées majeures.

Quand toutes les dialyses ont été combinées, un peu plus de patients époprosténol ont semblé saigner pendant la prédialyse (N = 12/25 contre 8/32), la dialyse (23/44 contre 14/51) et la postdialyse (8/34 contre 5 / 44) jours par rapport aux patients hépariniques pendant les mêmes périodes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

En raison de l’instabilité chimique, de la puissance élevée et de la courte demi-vie de l’époprosténol, aucun dosage précis et précis n’a été identifié comme approprié pour quantifier l’époprosténol dans les fluides biologiques.

L’époprosténol sodique administré par voie intraveineuse est rapidement distribué du sang aux tissus. À pH et température physiologiques normaux, il se décompose spontanément en 6-oxo-prostaglandine F1a, bien qu’il y ait une certaine dégradation enzymatique vis-à-vis d’autres produits.

Après l’administration d’époprosténol radiomarqué à l’homme, au moins 16 métabolites ont été trouvés, dont 10 ont été structurellement identifiés.

Contrairement à de nombreuses autres prostaglandines, l’époprosténol n’est pas métabolisé lors du passage dans la circulation pulmonaire.

La demi-vie de la décomposition spontanée de la 6-oxo-prostaglandine F 1 alpha chez l’homme ne devrait pas dépasser 6 minutes et pourrait être aussi courte que 2 à 3 minutes, selon les estimations des taux de dégradation in vitro de l’époprosténol dans le sang total humain.

Après l’administration d’époprosténol radiomarqué à l’homme, les taux de récupération urinaire et fécale de la radioactivité étaient respectivement de 82% et 4%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude à long terme chez l’animal n’a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène de l’époprosténol.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre pour solution pour perfusion:

Mannitol

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant:

Glycine

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Poudre pour solution pour perfusion:

2 ans

Solvant:

2 ans

Durée de conservation en cours reconstituée / solution diluée pour perfusion:

D’un point de vue physico-chimique:

Stockage / utilisation réfrigérée: Les solutions reconstituées peuvent être conservées entre 2 ° C et 8 ° C pendant 48 heures au maximum

Conservation / utilisation à température ambiante: Lorsqu’elles sont administrées à température ambiante (jusqu’à 25 ° C), les solutions reconstituées peuvent être utilisées pendant au plus 12 heures.

Stockage réfrigéré, utilisation à température ambiante: Avant utilisation à température ambiante, les solutions constituées peuvent être conservées au réfrigérateur pendant une durée n’excédant pas 40 heures. Dans ce cas, les solutions ne peuvent pas être utilisées pendant plus de 8 heures.

D’un point de vue microbiologique:

– Le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Poudre pour solution pour perfusion: Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Solvant: Ne pas congeler.

Pour les conditions de stockage après reconstitution / dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Poudre pour solution pour perfusion: flacons en verre incolore de type I de 15 ml fermés avec un bouchon en caoutchouc et un bouchon en aluminium / propylène

Solvant: Flacons de 55 ml en verre incolore de type I fermés par un bouchon en caoutchouc et un bouchon en aluminium / propylène.

Pack tailles:

– 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 10 conditionnements contenant 1 flacon de poudre pour solution pour perfusion, 1 flacon de solvant et 1 filtre;

– 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 10 conditionnements contenant 1 flacon de poudre pour solution pour perfusion, 2 flacons de solvant et 1 filtre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La stabilité des solutions d’Epoprosténol dépend du pH. Seul le solvant fourni doit être utilisé pour la reconstitution de l’Epoprosténol lyophilisé et seules les solutions pour perfusion recommandées, dans le rapport indiqué, doivent être utilisées pour une dilution ultérieure, sinon le pH requis peut ne pas être maintenu.

Reconstitution, dilution et calcul du débit de perfusion:

Un soin particulier doit être apporté à la préparation de la perfusion et au calcul du débit de perfusion. La procédure ci-dessous doit être suivie de près.

La reconstitution et la dilution de l’Epoprosténol doivent être effectuées dans des conditions aseptiques, immédiatement avant l’utilisation clinique.

Dialyse rénale

L’emballage approprié pour une utilisation en dialyse rénale contient 0,5 mg d’Epoprosténol lyophilisé plus 50 ml de solvant.

Reconstitution:

Utilisez uniquement le solvant fourni pour la reconstitution.

Retirer environ 10 ml du solvant dans une seringue stérile, l’injecter dans le flacon contenant 0,5 mg d’Epoprostenol en poudre lyophilisée et agiter doucement jusqu’à ce que la poudre soit dissoute.

Aspirez la solution d’Epoprosténol obtenue dans la seringue, réinjectez-la dans le volume restant du solvant et mélangez soigneusement.

Cette solution est maintenant appelée solution concentrée et contient 10 000 nanogrammes / ml d’Epoprosténol. Seule cette solution concentrée convient à une dilution supplémentaire avant utilisation.

Lorsque 0,5 mg de poudre d’Epoprosténol pour perfusion intraveineuse est reconstitué avec 50 ml de solvant, l’injection finale a un pH d’environ 10,5 et une teneur en ions sodium d’environ 56 mg.

Dilution:

La solution concentrée est normalement diluée avant utilisation. Il peut être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v, à condition de ne pas dépasser un volume de 6 volumes de solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v à 1 volume de solution concentrée, par exemple 50 mL de solution concentrée diluée avec un maximum de 300 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v.

D’autres fluides iv courants ne sont pas satisfaisants pour la dilution de la solution concentrée car le pH requis n’est pas atteint. Les solutions d’époprosténol sont moins stables à faible pH.

Pour diluer la solution concentrée, aspirez-la dans une seringue plus grande, puis fixez le filtre stérile fourni à la seringue.

Distribuer la solution concentrée directement dans la solution de perfusion choisie en utilisant une pression ferme mais non excessive; le temps typique de filtration de 50 mL de solution concentrée est de 70 secondes. Bien mélanger.

L’unité de filtration doit être utilisée une seule fois puis jetée.

Une fois reconstituées et diluées comme indiqué ci-dessus, les solutions pour perfusion d’Epoprosténol ont un pH d’environ 10 et conservent 90% de leur activité initiale pendant environ 12 heures à 25 ° C.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé à l’aide de la formule suivante

Vitesse de perfusion (ml / h) = Vitesse de perfusion (ml / min) x 60

Formules de débit de perfusion – exemples

Lorsqu’il est utilisé en dialyse rénale, l’époprosténol peut être administré sous forme de solution concentrée (a) ou sous forme diluée (b).

une. En utilisant une solution concentrée, soit 10 000 nanogrammes / ml d’époprosténol:

Dosage (nanogrammes / kg / min)

Poids corporel (kilogrammes)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,18

0,24

0,30

0,36

0,42

0,48

0,54

0,60

2

0,36

0,48

0,60

0,72

0,84

0,96

1,08

1,20

3

0,54

0,72

0,90

1,08

1,26

1,44

1,62

1,80

4

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

5

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

Débits en ml / h

b. Dilué : Une dilution couramment utilisée est:

10 ml de solution concentrée + 40 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v.

Concentration résultante = 2 000 nanogrammes / ml d’époprosténol

Dosage (nanogrammes / kg / min)

Poids corporel (kilogrammes)

30

40

50

60

70

80

90

100

1

0,90

1,20

1,50

1,80

2,10

2,40

2,70

3,00

2

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6.00

3

2,70

3,60

4,50

5,40

6.30

7,20

8.10

9h00

4

3,60

4,80

6.00

7,20

8.40

9,60

10.80

12h00

5

4,50

6.00

7.50

9h00

10.50

12h00

13.50

15h00

Débits en ml / h

Pour l’administration à l’aide d’une pompe capable de délivrer de petites perfusions à volume constant, des aliquotes appropriés de solution concentrée peuvent être dilués avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% p / v .

Hypertension artérielle pulmonaire

Il y a quatre paquets disponibles pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, comme suit:

Un flacon contenant de l’Epoprosténol stérile et lyophilisé équivalent à 0,5 mg d’Epoprosténol, fourni avec un ou deux flacons de 50 ml de solvant et une unité de filtration.

Un flacon contenant de l’Epoprosténol stérile et lyophilisé équivalent à 1,5 mg d’Epoprosténol, fourni avec un ou deux flacons de 50 ml de solvant et une unité de filtration.

Un flacon contenant de l’Epoprosténol stérile et lyophilisé équivalent à 0,5 mg d’Epoprosténol fourni seul.

Un flacon contenant de l’Epoprosténol stérile et lyophilisé équivalent à 1,5 mg d’Epoprosténol fourni seul.

Initialement, un paquet contenant un solvant pour une utilisation parenterale doit être utilisé. Au cours d’un traitement prolongé par l’Epoprosténol, la concentration finale de la solution peut être augmentée par l’ajout d’un autre flacon de 0,5 mg ou de 1,5 mg d’Epoprosténol lyophilisé.

Seuls des flacons de la même quantité que ceux inclus dans le kit de démarrage initial peuvent être utilisés pour augmenter la concentration finale de la solution.

Reconstitution:

Cela devrait être effectué selon les instructions données pour la dialyse rénale. Lorsqu’une boîte contenant 1,5 mg d’Epoprosténol est reconstituée avec 50 ml de solvant, la concentration résultante est de 30 000 nanogrammes / ml

Dilution:

L’époprosténol peut être utilisé sous forme de solution concentrée ou sous forme diluée pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. Seul le solvant fourni peut être utilisé pour la dilution ultérieure de l’Epoprosténol reconstitué. Une solution de chlorure de sodium à 0,9% p / v ne doit pas être utilisée lorsque l’Epoprosténol doit être utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. L’époprosténol ne doit pas être administré avec d’autres solutions ou médicaments parentéraux lorsqu’il est utilisé pour l’hypertension artérielle pulmonaire.

Pour diluer la solution concentrée, aspirez-la dans une seringue plus grande, puis fixez le filtre stérile fourni à la seringue.

Distribuer la solution concentrée directement dans le solvant en utilisant une pression ferme mais non excessive; le temps typique de filtration de 50 mL de solution concentrée est de 70 secondes. Bien mélanger.

L’unité de filtration doit être utilisée une seule fois puis jetée.

Les concentrations couramment utilisées dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire sont les suivantes:

5 000 nanogrammes / mL – Un flacon contenant 0,5 mg d’Epoprosténol reconstitué et dilué jusqu’à un volume total de 100 mL dans un solvant.

10 000 nanogrammes / mL – Deux flacons contenant 0,5 mg d’Epoprosténol reconstitués et dilués jusqu’à un volume total de 100 mL dans un solvant.

15 000 nanogrammes / mL – 1,5 mg Epoprosténol reconstitué et dilué à un volume total de 100 mL dans le solvant.

Calcul du débit de perfusion

Le débit de perfusion peut être calculé à partir de la formule donnée ci-dessus pour la dialyse rénale. Des exemples de certaines concentrations couramment utilisées dans l’hypertension artérielle pulmonaire sont présentés ci-dessous.

Taux de perfusion pour une concentration de 5000 nanogrammes / ml:

Exemple de dosage avec une concentration de 5000 nanogrammes / mL

Dosage (nanogrammes / kg / min)

Poids corporel (kg)

dix

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2

1.0

1,2

1,4

1.7

1,9

2,2

2,4

4

1.0

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3.8

4.3

4,8

6

1,4

2,2

2,9

3.6

4.3

5.0

5,8

6.5

7.2

8

1.0

1,9

2,9

3.8

4,8

5,8

6.7

7.7

8.6

9,6

dix

1,2

2,4

3.6

4,8

6.0

7.2

8.4

9,6

10,8

12,0

12

1,4

2,9

4.3

5,8

7.2

8.6

10,1

11,5

13,0

14,4

14

1.7

3,4

5.0

6.7

8.4

10,1

11,8

13,4

15,1

16,8

16

1,9

3.8

5,8

7.7

9,6

11,5

13,4

15,4

17,3

19,2

Débits en ml / h

Taux de perfusion pour une concentration de 15 000 nanogrammes / mL

Exemple de dosage avec une concentration de 15 000 nanogrammes / mL

Dosage (nanogrammes / kg / min)

Poids corporel (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

4

1.0

1.1

1,3

1,4

1.6

6

1.0

1,2

1,4

1.7

1,9

2,2

2,4

8

1.0

1,3

1.6

1,9

2,2

2,6

2,9

3.2

dix

1,2

1.6

2,0

2,4

2,8

3.2

3.6

4,0

12

1,4

1,9

2,4

2,9

3,4

3.8

4.3

4,8

14

1.7

2,2

2,8

3,4

3.9

4,5

5.0

5,6

16

1,9

2,6

3.2

3.8

4,5

5.1

5,8

6.4

Débits en ml / h

Des taux de perfusion plus élevés et, par conséquent, des solutions plus concentrées peuvent être nécessaires avec l’administration à long terme d’Epoprostenol.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/0915

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

20/05/2010

10. Date de révision du texte

16/04/2018