Episenta 1000mg granulés à libération prolongée


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Episenta ® 1000 mg granules à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque sachet de granules à libération prolongée contient 1000 mg de valproate de sodium

Excipient (s) à effet notoire: 6 mmol (137,9 mg) de sodium par dose

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Granules à libération prolongée.

Granules à libération prolongée, blancs ou presque blancs, ronds et pelliculés.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le valproate de sodium est utilisé dans:

• le traitement de toutes les formes d’épilepsie.

• traitement de l’épisode maniaque dans le trouble bipolaire lorsque le lithium est contre-indiqué ou non toléré. La poursuite du traitement après un épisode maniaque pourrait être envisagée chez les patients ayant répondu au valproate de sodium en cas de manie aiguë.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes

Episenta ® doit être instauré et supervisé par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.4 et 4.6) et que le bénéfice et le risque doivent être soigneusement reconsidérés lors d’examens de traitement réguliers. De préférence, Episenta ® doit être prescrit en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, si possible sous forme de formulation à libération prolongée, afin d’éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques.

Posologie

Traitement dans toutes les formes d’épilepsie:

Les exigences de dosage varient selon l’âge et le poids corporel et doivent être ajustées individuellement pour obtenir un contrôle adéquat des crises. La posologie quotidienne doit être donnée en 1-2 doses uniques.

Monothérapie

Les exigences habituelles sont les suivantes:

Adultes

Le dosage devrait commencer à 600 mg par jour en augmentant de 150 à 300 mg à trois jours d’intervalle jusqu’à ce que le contrôle soit atteint. Cela se situe généralement dans la plage de dosage de 1000 mg à 2000 mg par jour, c’est-à-dire de 20 à 30 mg / kg de poids corporel par jour. Lorsque le contrôle adéquat n’est pas atteint dans cette plage, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 2500 mg par jour.

Enfants de plus de 20 kg

La posologie initiale devrait être de 300 mg / jour jusqu’à ce que le contrôle soit atteint. Cela se situe généralement entre 20 et 30 mg / kg de poids corporel par jour. Lorsqu’aucun contrôle adéquat n’est atteint dans cette plage, la dose peut être augmentée à 35 mg / kg de poids corporel par jour.

Enfants de moins de 20 kg

20 mg / kg de poids corporel par jour; dans les cas graves, cette dose peut être augmentée jusqu’à 40 mg / kg / jour.

Personnes âgées

Des précautions doivent être prises lors de l’ajustement de la posologie chez les personnes âgées puisque les paramètres pharmacocinétiques du valproate de sodium sont modifiés. Le volume de distribution est augmenté chez les personnes âgées et en raison de la diminution de la liaison à la sérum albumine, la proportion de médicament libre est augmentée. Cela affectera l’interprétation clinique des taux plasmatiques d’acide valproïque. Le dosage devrait être déterminé par le contrôle de saisie.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de diminuer la dose. Le dosage doit être ajusté en fonction de la surveillance clinique, car la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Les salicylates ne doivent pas être utilisés en même temps que le valproate de sodium car ils utilisent la même voie métabolique (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une dysfonction hépatique, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, est survenue chez des patients dont le traitement incluait de l’acide valproïque (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir l’information sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye). En association avec le valproate de sodium, l’utilisation concomitante chez l’enfant de moins de 3 ans peut augmenter le risque de toxicité hépatique (voir rubrique 4.4).

Thérapie combinée

Lors du démarrage d’Episenta ® chez les patients sous anticonvulsivants, ceux-ci doivent être progressivement réduits; L’initiation du traitement par Episenta ® devrait alors être progressive, la dose cible étant atteinte après environ 2 semaines. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de 5 à 10 mg / kg / jour en association avec des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine. Une fois que les inducteurs enzymatiques connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir le contrôle des crises sur une dose réduite d’Episenta®.

Lorsque les barbituriques sont administrés en concomitance et en particulier si une sédation est observée (en particulier chez les enfants), la dose de barbiturique doit être réduite.

NB: Chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg / kg / jour, les paramètres biochimiques et hématologiques doivent être surveillés.

Le dosage optimal est principalement déterminé par le contrôle des crises et la mesure de routine des taux plasmatiques est inutile. Cependant, une méthode de mesure des taux plasmatiques est disponible et peut être utile en cas de mauvais contrôle ou si des effets secondaires sont suspectés (voir rubrique 5.2).

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire

Adultes

La posologie quotidienne doit être établie et contrôlée individuellement par le médecin traitant. La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. En outre, dans les essais cliniques, une dose initiale de 20 mg de valproate de sodium / kg de poids corporel a également montré un profil d’innocuité acceptable. Les formulations à libération prolongée peuvent être administrées une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée aussi rapidement que possible pour atteindre la dose thérapeutique la plus faible produisant l’effet clinique souhaité. La dose quotidienne doit être adaptée à la réponse clinique pour établir la dose efficace la plus faible pour le patient individuel. La dose quotidienne moyenne varie généralement entre 1 000 et 2 000 mg de valproate de sodium. Les patients recevant des doses quotidiennes supérieures à 45 mg / kg / jour de poids corporel doivent être surveillés attentivement.

La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire doit être adaptée individuellement en utilisant la dose efficace la plus faible.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité d’Episenta ® pour le traitement des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Méthode d’administration

Pour l’administration orale.

Le contenu du sachet peut être saupoudré ou agité dans des aliments mous ou des boissons et avalé immédiatement sans mâcher ou écraser les granules à libération prolongée. La nourriture ou la boisson doit être froide ou à température ambiante. Un mélange de granulés avec des aliments liquides ou mous ne doit pas être conservé pour une utilisation future. Si le contenu du sachet est pris dans une boisson, car certains granules peuvent adhérer au verre après la fin de la boisson, le verre doit être rincé avec une petite quantité d’eau et cette eau doit également être avalée. Les granules à libération prolongée ne doivent pas être administrés dans des biberons car ils peuvent bloquer le trayon.

Lors du remplacement des comprimés entérosolubles à base de valproate de sodium par Episenta ®, il est recommandé de conserver la même dose quotidienne.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

• Maladie hépatique active.

• Antécédents personnels ou familiaux de dysfonctionnement hépatique sévère, en particulier médicamenteux.

• Porphyrie.

• Patients présentant des troubles connus du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4).

Le valproate est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles mitochondriaux causés par des mutations du gène nucléaire codant l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher, et chez les enfants de moins de deux ans soupçonnés d’être liés à POLG. trouble (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés contre placebo randomisés de médicaments antiépileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de valproate de sodium .

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Bien qu’il n’y ait pas de preuve spécifique d’une récurrence soudaine des symptômes sous-jacents à la suite du retrait du valproate, l’arrêt du traitement ne devrait normalement être effectué que sous la supervision d’un spécialiste de manière graduelle. Cela est dû à la possibilité d’altérations soudaines des concentrations plasmatiques entraînant une récurrence des symptômes.

NICE a conseillé que la commutation générique des préparations de valproate n’est normalement pas recommandée en raison des implications cliniques des variations possibles dans les concentrations de plasma.

L’utilisation concomitante de valproate de sodium et de carbapénème n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Convulsions aggravées:

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent éprouver, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la gravité des convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou l’apparition de nouveaux types de convulsions avec le valproate. En cas de convulsions aggravées, il est conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique 4.8).

Dysfonction hépatique

Conditions d’occurrence

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois des décès, ont été très rarement rapportées. L’expérience de l’épilepsie a montré que les patients les plus à risque, en particulier en cas de traitement anticonvulsivants multiples, sont les nourrissons et en particulier les jeunes enfants de moins de 3 ans et ceux souffrant de crises épileptiques sévères, de maladies cérébrales organiques et / ou congénitales dégénératives. maladie associée à un retard mental. Après l’âge de 3 ans, l’incidence est significativement réduite et diminue progressivement avec l’âge. L’utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique. De plus, les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir l’information sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye).

La monothérapie est recommandée chez les enfants de moins de 3 ans lors de la prescription d’Episenta®, mais le bénéfice potentiel d’Episenta® doit être évalué par rapport au risque de lésion hépatique ou de pancréatite chez ces patients avant le début du traitement.

Dans la plupart des cas, de tels dommages au foie sont survenus au cours des six premiers mois de traitement, la période de risque maximal étant de deux à douze semaines.

Signes suggestifs

Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. En particulier, les conditions suivantes, qui peuvent précéder la jaunisse, doivent être prises en considération, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus: Conditions d’occurrence):

– des symptômes non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels que asthénie, malaise, anorexie, léthargie, œdème et somnolence, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales.

– chez les patients épileptiques, récurrence des crises

Ceux-ci sont une indication pour le retrait immédiat du médicament.

Les patients (ou leurs soignants) devraient être avisés de signaler immédiatement ces signes à un médecin s’ils surviennent. Les examens, y compris l’examen clinique et l’évaluation biologique de la fonction hépatique, devraient être entrepris immédiatement.

Détection

La fonction hépatique doit être mesurée avant et suivie périodiquement au cours des 6 premiers mois de traitement, en particulier chez ceux qui semblent à risque et ceux qui ont des antécédents de maladie hépatique. Parmi les recherches habituelles, les tests qui reflètent la synthèse des protéines, en particulier le taux de prothrombine, sont les plus pertinents. La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, en particulier en association avec d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, élévation du taux de bilirubine et augmentation des transaminases) nécessite l’arrêt du traitement par Episenta ® .

Par mesure de précaution et dans le cas où ils sont pris de manière concomitante, les salicylates doivent également être arrêtés car ils utilisent la même voie métabolique.

Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, l’augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, en particulier au début du traitement; ils sont aussi transitoires.

Des études biologiques plus approfondies (y compris le taux de prothrombine) sont recommandées chez ces patients; une réduction de la posologie peut être envisagée le cas échéant et les tests doivent être répétés si nécessaire.

Pancréatite

La pancréatite, qui peut être grave et entraîner des décès, a été très rarement rapportée. Les patients qui souffrent de nausées, de vomissements ou de douleurs abdominales aiguës devraient subir une évaluation médicale rapide (y compris la mesure de l’amylase sérique).

Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. ce risque diminue avec l’âge. Les convulsions sévères et les troubles neurologiques graves associés à un traitement anticonvulsivant combiné peuvent être des facteurs de risque. L’insuffisance hépatique avec pancréatite augmente le risque d’issue fatale. En cas de pancréatite, Episode ® doit être arrêté.

Hématologique

Des tests sanguins (numération des globules sanguins, y compris la numération plaquettaire, le temps de saignement et les tests de coagulation) sont recommandés avant le début du traitement ou avant la chirurgie, et en cas d’ecchymoses ou de saignements spontanés. (voir la section 4.8).

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie. Comme la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le lupus érythémateux disséminé

Bien que les troubles immunitaires n’aient été que rarement observés lors de l’utilisation du valproate de sodium, le bénéfice potentiel d’Episenta ® doit être évalué par rapport à son risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.8).

Hyperammoniémie

Lorsque l’on soupçonne une carence enzymatique due au cycle de l’urée, des examens métaboliques doivent être effectués avant le traitement en raison du risque d’hyperammoniémie avec le valproate de sodium.

Gain de poids

Le valproate de sodium provoque très souvent un gain de poids, qui peut être marqué et progressif. Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour le minimiser (voir rubrique 4.8).

Femmes / Femmes adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse:

Episenta ® ne devrait pas être utilisé chez les femmes, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que d’autres traitements ne soient inefficaces ou non tolérés en raison de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles du développement chez les nourrissons exposés au valproate. Le bénéfice et le risque doivent être soigneusement reconsidérés lors des examens de traitement réguliers, à la puberté et de toute urgence lorsqu’une femme en âge de procréer traitée avec Episenta ® prévoit une grossesse ou si elle tombe enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être informées des risques associés à l’utilisation d’Episenta® pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le prescripteur doit veiller à ce que le patient reçoive une information complète sur les risques, en plus des documents pertinents, tels qu’un livret d’information destiné au patient, pour l’aider à comprendre les risques.

En particulier, le prescripteur doit s’assurer que le patient comprend:

• La nature et l’ampleur des risques d’exposition pendant la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement.

• La nécessité d’utiliser une contraception efficace.

• La nécessité d’un examen régulier du traitement.

• La nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage de devenir enceinte ou s’il y a possibilité de grossesse.

Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).

Le traitement par valproate ne doit être poursuivi qu’après une réévaluation des bénéfices et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire.

Patients atteints d’une maladie mitochondriale avérée ou soupçonnée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que le gène codé nucléaire de POLG. En particulier, l’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et les décès liés au foie ont été rapportés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d’un trouble lié à POLG, incluant mais non limité à une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura occipitale. Les tests de mutation POLG doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de ces troubles (voir rubrique 4.3).

Patients diabétiques

Le valproate de sodium est éliminé principalement par les reins, en partie sous la forme de corps cétoniques: cela peut donner des résultats faussement positifs dans les tests d’urine des diabétiques possibles.

De l’alcool

La consommation d’alcool n’est pas recommandée pendant le traitement par le valproate.

Granules dans les selles

Les granules à libération prolongée sont entourés d’une coquille de cellulose indigestible à travers laquelle le valproate de sodium est libéré et ces coquilles seront considérées comme des résidus blancs dans les selles du patient. Il n’y a pas de problèmes de sécurité concernant ces résidus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’Episenta ® sur d’autres médicaments

Antipsychotiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines

Episenta ® peut potentialiser l’effet d’autres psychotropes, tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs et les benzodiazépines . Par conséquent, la surveillance clinique et la posologie d’autres psychotropes doivent être ajustées au besoin. En particulier, une étude clinique a suggéré que l’ajout d’olanzapine au valproate ou au lithium pourrait augmenter significativement le risque de certains effets indésirables associés à l’olanzapine: neutropénie, tremblements, sécheresse buccale, augmentation de l’appétit et du gain de poids, trouble de la parole et somnolence.

Phénobarbital

Le valproate de sodium augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital et une sédation peut survenir, en particulier chez les enfants. Une surveillance clinique est recommandée tout au long des 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation et de détermination des taux de phénobarbital, le cas échéant.

Primidone

Le valproate de sodium augmente les taux plasmatiques de primidone , ce qui entraîne une exacerbation des effets secondaires, par exemple une sédation; ces signes cessent avec un traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée en particulier lors de l’instauration d’un traitement combiné avec un ajustement posologique si nécessaire.

Phénytoïne

Episenta ® diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne et augmente la forme libre de la phénytoïne, entraînant d’éventuels symptômes de surdosage. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée en mesurant la forme libre de la phénytoïne, lorsque les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont déterminées.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été signalée lorsque Episenta ® a été administré avec de la carbamazépine, car Episenta ® peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de la thérapie combinée avec ajustement de la posologie, le cas échéant.

Lamotrigine

Episenta ® réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie moyenne de la lamotrigine de près de deux fois. Cette interaction peut entraîner une toxicité accrue de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées graves. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses doivent être ajustées (diminution de la posologie de la lamotrigine), le cas échéant.

Felbamate

L’acide valproïque peut réduire la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.

Zidovudine

Episenta ® peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine, entraînant une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Anticoagulants vitamine K-dépendants

L’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques peut être augmenté après le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques par le valproate. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé.

Témozolomide

L’administration concomitante de témozolomide et d’Episenta ® peut entraîner une légère diminution de la clairance du témozolomide qui n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Effets d’autres médicaments sur Episenta ®

Les antiépileptiques ayant des effets inducteurs enzymatiques, par exemple la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, diminuent les taux plasmatiques de valproate. Les niveaux de plasma doivent être surveillés et le dosage ajusté en conséquence. D’autre part, l’association de felbamate et d’Episenta ® peut augmenter la concentration plasmatique de l’acide valproïque. Le dosage d’Episenta ® doit être surveillé.

La méfloquine et la chloroquine augmentent le métabolisme du valproate et, par conséquent, des crises d’épilepsie peuvent survenir en cas de traitement combiné. La posologie du valproate de sodium peut nécessiter un ajustement.

Les taux de valproate libre peuvent être augmentés en cas d’utilisation concomitante avec des agents fortement liés aux protéines, par exemple l’acide acétylsalicylique .

Les taux plasmatiques de valproate peuvent être augmentés (en raison de la réduction du métabolisme hépatique) en cas d’utilisation concomitante avec la cimétidine ou l’ érythromycine .

Antibiotiques de type carbapénème tels que imipénème, panipénème et méropénème : Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportées lors d’une co-administration avec des carbapénèmes entraînant une diminution de 60% à 100% des taux d’acide valproïque en deux jours, parfois associés à des convulsions . En raison de l’apparition rapide et de l’ampleur de la diminution, l’administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés par l’acide valproïque doit être évitée (section 4.4). Si le traitement par ces antibiotiques ne peut être évité, une surveillance étroite des taux sanguins d’acide valproïque doit être effectuée.

La colestyramine peut diminuer l’absorption du valproate.

La rifampicine peut diminuer les taux sanguins de valproate, ce qui entraîne un manque d’effet thérapeutique. Par conséquent, l’ajustement posologique du valproate peut être nécessaire lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine.

Autre interaction

Episenta ® n’a habituellement aucun effet inducteur enzymatique; En conséquence, Episenta ® ne réduit pas l’efficacité des agents œstroprogestatifs chez les femmes recevant une contraception hormonale, y compris la pilule contraceptive orale.

La prudence est recommandée lors de l’utilisation d’Episenta® en association avec des antiépileptiques plus récents dont la pharmacodynamie peut ne pas être bien établie.

L’administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Une surveillance attentive des signes et des symptômes est conseillée chez les patients particulièrement à risque, comme ceux qui souffrent d’une encéphalopathie préexistante.

La co-administration d’Episenta ® et de la quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie / leucopénie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Episenta ® ne doit pas être utilisé chez les femmes, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si d’autres traitements sont inefficaces ou non tolérés. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.

Risque d’exposition à la grossesse lié au valproate

La monothérapie au valproate et la polythérapie au valproate sont associées à des résultats de grossesse anormaux. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie au valproate.

Malformations congénitales

Les données issues d’une méta-analyse (y compris les registres et les études de cohorte) ont montré que 10,73% des enfants de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie souffrent de malformations congénitales (IC à 95%: 8,16-13,29). C’est un risque plus important de malformations majeures que pour la population générale, pour qui le risque est d’environ 2-3%. Le risque dépend de la dose, mais une dose seuil en dessous de laquelle aucun risque n’existe ne peut être établie.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations les plus fréquentes sont les malformations du tube neural, la dysmorphie faciale, les fentes labiales et palatines, les craniostenoses, les malformations cardiaques, rénales et urogénitales, les anomalies des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius) et les anomalies multiples.

Troubles du développement

Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être fonction de la dose mais une dose seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque ne peut pas être établie sur la base des données disponibles. La période gestationnelle exacte du risque de ces effets est incertaine et la possibilité d’un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30-40% des enfants connaissent des retards de développement, tels que parler et marcher plus tard, des capacités intellectuelles réduites, des compétences linguistiques (parler et comprendre) et des problèmes de mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du spectre autistique (environ trois fois) et d’autisme infantile (environ cinq fois) par rapport à la population de l’étude en général.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero peuvent être plus susceptibles de développer des symptômes de trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH).

Femmes, adolescentes et femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et section 4.4)

Si une femme veut planifier une grossesse

• Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et l’état de mal épileptique avec hypoxie peuvent entraîner un risque particulier de décès pour la mère et l’enfant à naître.

• Chez les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes, le traitement par valproate doit être réévalué.

• Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts devraient être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.

Le traitement par valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation des avantages et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie ou du trouble bipolaire. Si, sur la base d’une évaluation attentive des risques et des bénéfices, le traitement par valproate est poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de:

• Utiliser la dose efficace la plus faible et diviser la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée peut être préférable à d’autres formulations de traitement afin d’éviter des concentrations plasmatiques maximales élevées.

• La supplémentation en folate avant la grossesse peut diminuer le risque de malformations du tube neural communes à toutes les grossesses. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu’il prévient les anomalies congénitales ou les malformations dues à l’exposition au valproate.

• Instituer une surveillance prénatale spécialisée afin de détecter l’apparition possible de malformations du tube neural ou d’autres malformations.

Risque chez le nouveau-né

• Des cas de syndrome hémorragique ont été signalés très rarement chez les nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou à une diminution des autres facteurs de coagulation. Afibrinogenemia a également été annoncé et peut être fatal. Cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs vitamine-K induite par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Par conséquent, la numération plaquettaire, le taux plasmatique de fibrinogène, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent être étudiés chez les nouveau-nés.

• Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

• Des cas d’hypothyroïdie ont été signalés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

• Le syndrome de sevrage (notamment agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate durant le dernier trimestre de grossesse.

Allaitement maternel

Le valproate est excrété dans le lait maternel avec une concentration allant de 1% à 10% des taux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez les nouveau-nés / nourrissons allaités des femmes traitées (voir rubrique 4.8).

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir d’Episenta ® doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Des aménorrhées, des ovaires polykystiques et des taux accrus de testostérone ont été rapportés chez des femmes utilisant du valproate (voir rubrique 4.8). L’administration de valproate peut également altérer la fertilité chez les hommes (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’utilisation d’Episenta ® peut permettre un contrôle des crises de manière à ce que le patient puisse être autorisé à détenir un permis de conduire.

Au début du traitement par le valproate de sodium, à des doses plus élevées ou avec une combinaison d’autres médicaments à action centrale, le temps de réaction peut être altéré dans une mesure affectant la capacité de conduire ou d’utiliser des machines, quel que soit l’effet traité. Les patients doivent être avertis du risque de somnolence transitoire. Ceci est particulièrement le cas lorsqu’il est pris pendant la polythérapie anticonvulsivante, l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou en combinaison avec de l’alcool.

4.8 Effets indésirables

Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Malformations congénitales et troubles du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare:

Syndrome myélodysplasique

Troubles hépato-biliaires

Commun:

lésion hépatique (voir rubrique 4.4)

Pas connu:

lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois la mort (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

la nausée

Commun:

vomissements, troubles gingivaux, (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, gastralgie, diarrhée.

Les trois événements indésirables ci-dessus se produisent fréquemment au début du traitement, mais disparaissent généralement après quelques jours sans interruption du traitement. Ces problèmes peuvent habituellement être surmontés en prenant Episenta ® avec ou après la nourriture.

Rare:

pancréatite, parfois létale (voir rubrique 4.4)

Troubles psychiatriques

Commun:

état confusionnel, agression *, agitation *, perturbation de l’attention *

Rare:

comportement anormal *, hyperactivité psychomotrice *, troubles de l’apprentissage *

* Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Troubles du système nerveux:

Très commun:

tremblement

Commun:

trouble extrapyramidal, stupeur *, somnolence, convulsion *, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus

Rare:

coma *, encéphalopathie, léthargie * (voir ci-dessous), parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie.

Rare:

démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, trouble cognitif.

Une sédation a été rapportée occasionnellement, habituellement en association avec d’autres anticonvulsivants. En monothérapie, il s’est produit tôt dans le traitement en de rares occasions et est généralement transitoire.

* De rares cas de léthargie évoluant parfois vers la stupeur, avec parfois des hallucinations ou des convulsions associées ont été rapportés. L’encéphalopathie et le coma ont été exceptionnellement observés. Ces cas ont souvent été associés à une dose initiale trop élevée ou à une augmentation trop rapide de la dose ou à l’utilisation concomitante d’autres anticonvulsivants, notamment le phénobarbital ou le topiramate. Ils ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie.

Une augmentation de la vigilance peut se produire; ceci est généralement bénéfique mais occasionnellement, des agressions, une hyperactivité et une détérioration du comportement ont été rapportées.

Troubles endocriniens

Rare:

Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie de type masculin et / ou androgène augmenté)

Rare:

hypothyroïdie (voir rubrique 4.6)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

hyponatrémie

Rare:

hyperammoniémie * (voir rubrique 4.4), obésité

* Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification des tests de la fonction hépatique, peuvent survenir, sont généralement transitoires et ne doivent pas entraîner l’arrêt du traitement. Cependant, ils peuvent se présenter cliniquement sous forme de vomissements, d’ataxie et d’obnubilation croissante de la conscience. Si ces symptômes apparaissent, Episode ® doit être arrêté.

Une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques a également été rapportée (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, d’autres investigations devraient être envisagées.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

anémie, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4)

Rare:

pancytopénie, leucopénie

L’image de sang est revenue à la normale quand le médicament a été arrêté.

Rare:

insuffisance de la moelle osseuse, y compris l’aplasie pure des globules rouges, l’agranulocytose, l’anémie macrocytaire, la macrocytose.

Des cas isolés de réduction du fibrinogène sanguin et / ou d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés, généralement sans signes cliniques associés et en particulier avec des doses élevées (Episenta ® a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l’agrégation plaquettaire). Les ecchymoses ou hémorragies spontanées sont une indication de l’arrêt du traitement en attendant les examens (voir également rubrique 4.6).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

hypersensibilité, perte de cheveux transitoire, qui peut parfois être liée à la dose. La repousse commence normalement dans les 6 mois, bien que les cheveux puissent devenir plus bouclés qu’auparavant.

troubles des ongles et des ongles

Rare:

angioedème, éruption cutanée

Rare:

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, éruption cutanée avec éosinophilie et syndrome des symptômes systémiques (DRESS).

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

dysménorrhée

Rare:

aménorrhée

Rare:

infertilité masculine, ovaires polykystiques

Très rare:

gynécomastie

Troubles vasculaires

Commun:

hémorragie (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Rare:

vascularite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

surdité, une relation de cause à effet n’a pas été établie

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

énurésie, syndrome de Fanconi réversible (anomalie de la fonction tubulaire rénale proximale entraînant glycosurie, amino acidurie, phosphaturie et uricosurie) associé au traitement par Episenta ® , mais le mode d’action n’est pas encore clair.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

oedème périphérique non sévère

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

la densité minérale osseuse a diminué, l’ostéopénie, l’ostéoporose et les fractures chez les patients sous traitement prolongé par Episenta ® . Le mécanisme par lequel Episenta ® affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Rare:

lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

épanchement pleural

Enquêtes

Commun:

poids augmenté *

Rare:

les facteurs de coagulation diminuent (au moins un), les tests de coagulation anormaux (tels que le temps de prothrombine prolongé, le temps de thromboplastine partielle activée prolongé, le temps de thrombine prolongé, le RIN prolongé).

* L’augmentation de poids doit être surveillée attentivement car elle est un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir les détails ci-dessous).

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentel et délibéré avec une thérapie orale ont été rapportés. À des concentrations plasmatiques allant jusqu’à 5 à 6 fois les concentrations thérapeutiques maximales, il est peu probable qu’il y ait des symptômes autres que des nausées, des vomissements et des étourdissements. En cas de surdosage massif, de 10 à 20 fois les taux thérapeutiques maximaux, il peut y avoir une dépression grave du SNC ou un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique. Un résultat favorable est habituel, mais certains décès sont survenus après un surdosage massif.

Les symptômes peuvent toutefois être variables et des saisies ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés. Des cas d’hypertension intracrânienne liés à l’œdème cérébral ont été rapportés. Un certain nombre de décès sont survenus à la suite de surdoses importantes.

La prise en charge d’un surdosage à l’hôpital comprend le vomissement induit, le lavage gastrique, la ventilation assistée et d’autres mesures de soutien. L’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès. La naloxone intraveineuse a également été utilisée parfois en association avec du charbon actif administré par voie orale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: dérivés d’acides gras

Code ATC: N03AG01

Le mode d’action de l’acide valproïque n’est pas entièrement compris mais peut impliquer une élévation des niveaux d’acide gamma-amino butyrique dans le cerveau.

Dans certaines études in vitro, il a été rapporté que le valproate de sodium pouvait stimuler la réplication du VIH, mais des études sur les cellules mononucléées du sang périphérique de sujets infectés par le VIH montrent que le valproate de sodium n’a pas d’effet mitogène sur la réplication du VIH. En effet, l’effet du valproate de sodium sur la réplication du VIH ex vivo est très variable, sa quantité est modeste, il semble ne pas être lié à la dose et n’a pas été documenté chez l’homme.

L’expression accrue des transporteurs d’efflux de médicament à la barrière hémato-encéphalique peut entraîner des concentrations plus faibles de leur substrat respectif, c.-à-d. La substance active, dans le cerveau comparativement à sa concentration libre dans le plasma et ainsi réduire la concentration d’antiépileptiques. action. Ceci peut conduire à la pharmacorésistance et donc au développement d’un état épileptique résistant au traitement ou d’une épilepsie résistante au traitement. Cependant, les données in vitro suggèrent que le valproate de sodium n’est pas un substrat pour les transporteurs tels que les transporteurs de la cassette ATP-binding (ABC) (par exemple P-glycoprotéine (Pgp)) ou les protéines multi-résistantes (MRP1, MRP2 et MRP5). Le développement de pharmacorésistance contre le valproate par ces transporteurs est donc peu probable.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Avec l’administration perorale 90-100% de la dose est rapidement absorbée.

La concentration plasmatique maximale est atteinte avec Episenta ® en 6,5 ± 3,3 heures. La demi-vie est de 12 à 16 heures chez la plupart des patients, mais elle peut être exceptionnellement réduite dans des cas exceptionnels. La fonction rénale altérée prolonge la demi-vie. Chez les nourrissons de moins de 2 mois, la demi-vie peut être prolongée jusqu’à 60 heures, mais chez les enfants plus âgés, elle est la même que chez les adultes.

La concentration à l’état d’équilibre est normalement atteinte après le traitement dans les 3-5 jours. Un effet satisfaisant est le plus souvent atteint à 50-100 μg / mL, mais la situation globale du patient doit être prise en compte.

La relation entre la dose et l’effet, et entre les concentrations plasmatiques et l’effet, n’a pas été complètement clarifiée.

La concentration du liquide céphalo-rachidien est jusqu’à 10% de la concentration plasmatique. Environ 90% du valproate de sodium est lié aux protéines plasmatiques (principalement à l’albumine), ce qui peut entraîner un risque d’interactions cliniquement significatives avec d’autres antiépileptiques, principalement la phénytoïne. La liaison aux protéines diminue à des doses plus élevées. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez les patients âgés et chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique. Dans une étude, des taux élevés du médicament libre (8,5% jusqu’à plus de 20%) ont été observés chez des patients présentant une fonction rénale significativement réduite.

Cependant, si une hypoprotéinémie est présente, la concentration totale d’acide valproïque (substance libre et liée aux protéines) peut être essentiellement inchangée, bien qu’elle puisse également être réduite en raison du métabolisme accru de la portion libre.

Le valproate de sodium est métabolisé dans une large mesure et est excrété dans l’urine sous forme de métabolites conjugués. Le valproate de sodium traverse la barrière placentaire et les concentrations de plasma fœtal sont comparables à celles de la mère.

L’acide valproïque passe dans le lait maternel mais n’est pas susceptible d’influencer l’enfant lorsque des doses thérapeutiques sont utilisées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Une atrophie testiculaire, une dégénérescence du canal déférent et une spermatogenèse inadéquate ainsi que des modifications des poumons et de la prostate ont été observées dans des études de toxicité chronique avec des doses orales élevées (250 mg / kg chez le rat et 90 mg / kg chez le chien).

Les tests de mutagénicité chez les bactéries, les rats et les souris n’ont révélé aucun signe de potentiel mutagène.

Des études à long terme ont été menées chez le rat et la souris. À des doses très élevées, le taux de fibrosarcomes sous-cutanés a augmenté chez les rats mâles. Des études animales ont montré que l’acide valproïque était tératogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Granule à libération prolongée:

Stéarate de calcium

Dioxyde de silicium anhydre colloïdal, méthylé

Copolymère de méthacrylate d’ammonium (type B)

L’acide sorbique

Hydroxyde de sodium

Revêtement de granule:

Éthylcellulose

Sébacate de dibutyle

L’acide oléique

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

50, 100 ou 200 sachets en papier kraft / aluminium / PE.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH

WEG BEIM JAEGER 214

HAMBOURG

D-22335 ALLEMAGNE

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14040/0027

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

01/08/2006

10. Date de révision du texte

06/04/2017