Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Entresto ® 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

Entresto ® 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

Entresto ® 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Entresto 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 24,3 mg de sacubitril et 25,7 mg de valsartan (sous forme de complexe sacubitril de valsartan et de sel de sodium).

Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 48,6 mg de sacubitril et 51,4 mg de valsartan (sous forme de complexe sacubitril de valsartan et de sel de sodium).

Entresto 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 97,2 mg de sacubitril et 102,8 mg de valsartan (sous forme de complexe sacubitril de valsartan et de sel de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée (tablette)

Entresto 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc violacé ovaloïde biconvexe à bords biseautés, non rayé, gravé «NVR» d’un côté et «LZ» de l’autre. Dimensions approximatives de la tablette 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé jaune pâle ovaloïde biconvexe à bords biseautés, non rayé, portant l’inscription «NVR» d’un côté et «L1» de l’autre. Dimensions approximatives de la tablette 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovaloïde biconvexe rose pâle à bords biseautés, non rayé, portant l’inscription «NVR» d’un côté et «L11» de l’autre. Dimensions approximatives de la tablette 15,1 mm x 6,0 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Entresto est indiqué chez les patients adultes pour le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d’éjection réduite (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée d’Entresto est d’un comprimé de 49 mg / 51 mg deux fois par jour, sauf dans les situations décrites ci-dessous. La dose doit être doublée entre 2 et 4 semaines jusqu’à la dose cible d’un comprimé de 97 mg / 103 mg deux fois par jour, telle que tolérée par le patient (voir rubrique 5.1).

Si des patients présentent des problèmes de tolérabilité (pression artérielle systolique <95 mmHg, hypotension symptomatique, hyperkaliémie, dysfonctionnement rénal), un ajustement des médicaments concomitants, une diminution de la posologie temporaire ou l’arrêt d’Entresto est recommandé (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude PARADIGM-HF, Entresto a été administré conjointement avec d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque, à la place d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un autre antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) (voir rubrique 5.1). L’expérience est limitée chez les patients ne prenant pas actuellement d’inhibiteur de l’ECA ou d’ARA ou prenant de faibles doses de ces médicaments. Une dose initiale de 24 mg / 26 mg deux fois par jour et une titration lente (doublant toutes les 3-4 semaines) sont donc recommandées. chez ces patients (voir «Titration» à la rubrique 5.1).

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont le taux sérique de potassium est supérieur à 5,4 mmol / l ou dont la PAS <100 mmHg (voir rubrique 4.4). Une dose initiale de 24 mg / 26 mg deux fois par jour doit être envisagée chez les patients présentant une PAS ≥ 100 à 110 mmHg.

Entresto ne doit pas être co-administré avec un inhibiteur de l’ECA ou un ARA. En raison du risque potentiel d’œdème de Quincke lorsqu’il est utilisé de manière concomitante avec un inhibiteur de l’ECA, il ne doit pas être débuté pendant au moins 36 heures après l’arrêt du traitement par inhibiteur de l’ECA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Le valsartan contenu dans Entresto est plus biodisponible que le valsartan dans d’autres formulations de comprimés commercialisés (voir rubrique 5.2).

Si une dose est manquée, le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue.

Populations spéciales

Population âgée

La dose doit correspondre à la fonction rénale du patient âgé.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG] 60-90 ml / min / 1,73 m 2 ). Une dose initiale de 24 mg / 26 mg deux fois par jour doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe 30-60 ml / min / 1,73 m 2 ). Comme l’expérience clinique est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubrique 5.1), Entresto doit être utilisé avec précaution et une dose initiale de 24 mg / 26 mg deux fois par jour est recommandée . Il n’y a pas d’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et l’utilisation d’Entresto n’est pas recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration d’Entresto à des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A). L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classification de Child-Pugh B) ou avec des valeurs AST / ALT plus de deux fois supérieures à la limite supérieure de la normale. Entresto doit être utilisé avec prudence chez ces patients et la dose initiale recommandée est de 24 mg / 26 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classification de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Entresto chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Usage oral.

Entresto peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Utilisation concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA (voir rubriques 4.4 et 4.5). Entresto ne doit pas être administré jusqu’à 36 heures après l’arrêt du traitement par inhibiteur de l’ECA.

• Antécédents connus d’œdème de Quincke lié à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA ou ARA (voir rubrique 4.4).

• Angio-œdème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique 4.4).

• Utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l’aliskiren chez des patients atteints de diabète sucré ou chez des patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase (voir rubrique 4.2).

• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

• L’association d’Entresto avec un inhibiteur de l’ECA est contre-indiquée en raison du risque accru d’œdème angioneurotique (voir rubrique 4.3). Entresto ne doit pas être initié avant 36 heures après avoir pris la dernière dose d’inhibiteur de l’ECA. Si le traitement par Entresto est arrêté, le traitement par inhibiteur de l’ECA ne doit pas être initié avant 36 heures après la dernière dose d’Entresto (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

• L’association d’Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’association d’Entresto avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

• Entresto contient du valsartan et ne doit donc pas être co-administré avec un autre produit contenant des ARB (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Hypotension

Le traitement ne doit pas être initié à moins que la PAS ne soit ≥ 100 mmHg. Les patients avec SBP <100 mmHg n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.1). Des cas d’hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients traités par Entresto au cours des études cliniques (voir rubrique 4.8), notamment chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients insuffisants rénaux et les patients présentant une PAS basse (<112 mmHg). Lors de l’instauration du traitement ou lors de la titration de la dose avec Entresto, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement. En cas d’hypotension, il est recommandé d’interrompre temporairement l’administration d’Entresto (voir rubrique 4.2). L’ajustement posologique des diurétiques, les antihypertenseurs concomitants et le traitement d’autres causes d’hypotension (p. Ex. Hypovolémie) doivent être envisagés. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de se produire si le patient a été appauvri en volume, par exemple par un traitement diurétique, une restriction de sel alimentaire, de la diarrhée ou des vomissements. L’appauvrissement en sodium et / ou en volume doit être corrigé avant de commencer le traitement par Entresto, cependant, une telle action corrective doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volémique.

Altération de la fonction rénale

L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours inclure l’évaluation de la fonction rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée sont plus à risque de développer une hypotension (voir rubrique 4.2). L’expérience clinique est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min / 1,73m 2 ) et ces patients peuvent présenter un risque accru d’hypotension (voir rubrique 4.2). Il n’y a pas d’expérience chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale et l’utilisation d’Entresto n’est pas recommandée.

Aggravation de la fonction rénale

L’utilisation d’Entresto peut être associée à une diminution de la fonction rénale. Le risque peut être encore accru par la déshydratation ou l’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.5). La diminution de la posologie doit être envisagée chez les patients présentant une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.

Hyperkaliémie

Le traitement ne doit pas être initié si le taux sérique de potassium est> 5,4 mmol / l. L’utilisation d’Entresto peut être associée à un risque accru d’hyperkaliémie, bien qu’une hypokaliémie puisse également survenir (voir rubrique 4.8). La surveillance du potassium sérique est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que insuffisance rénale, diabète sucré ou hypoaldostéronisme ou qui suivent un régime riche en potassium ou des antagonistes des minéralocorticoïdes (voir rubrique 4.2). Si les patients présentent un ajustement cliniquement significatif de l’hyperkaliémie des médicaments concomitants, une réduction temporaire de la posologie ou une interruption du traitement est recommandée. Si le taux sérique de potassium est> 5,4 mmol / l, l’arrêt doit être envisagé.

Angioedème

Un œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par Entresto. Si un œdème de Quincke survient, Entresto doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être assuré jusqu’à la résolution complète et durable des signes et symptômes. Il ne doit pas être ré-administré. Dans les cas d’œdème de Quincke confirmé où le gonflement a été confiné au visage et aux lèvres, la maladie s’est généralement résorbée sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utiles pour soulager les symptômes.

Un œdème de Quincke associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de glotte ou de larynx susceptible de provoquer une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, par exemple une solution d’adrénaline 1 mg / 1 ml (0,3-0,5 ml) et / ou les mesures nécessaires pour assurer une perméabilité des .

Les patients ayant des antécédents d’angioedème n’ont pas été étudiés. Comme ils peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème, la prudence est recommandée si Entresto est utilisé chez ces patients. Entresto est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus d’angio-œdème liés à un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA ou ARA ou à un angio-œdème héréditaire ou idiopathique (voir rubrique 4.3).

Les patients noirs ont une susceptibilité accrue à développer un œdème de Quincke (voir rubrique 4.8).

Patients avec sténose de l’artère rénale

Entresto peut augmenter les taux d’urée sanguine et de créatinine sérique chez les patients présentant une sténose bilatérale ou unilatérale de l’artère rénale. La prudence est requise chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale et la surveillance de la fonction rénale est recommandée.

Les patients avec la classification fonctionnelle NYHA IV

La prudence s’impose lors de l’instauration d’Entresto chez les patients ayant une classification fonctionnelle IV de la NYHA en raison de l’expérience clinique limitée dans cette population.

Peptide natriurétique de type B (BNP)

Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié de l’insuffisance cardiaque chez les patients traités par Entresto car il s’agit d’un substrat de la néprilysine (voir rubrique 5.1).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classification de Child-Pugh B) ou avec des valeurs AST / ALT plus de deux fois supérieures à la limite supérieure de la normale. Chez ces patients, l’exposition peut être augmentée et la sécurité n’est pas établie. La prudence est donc recommandée lors de l’utilisation chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Entresto est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classification de Child-Pugh C) (voir rubrique 4.3).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions entraînant une contre-indication

Inhibiteurs de l’ECA

L’utilisation concomitante d’Entresto avec des inhibiteurs de l’ECA est contre-indiquée, car l’inhibition concomitante de la néprilysine (NEP) et de l’ECA peut augmenter le risque d’angio-œdème. Entresto ne doit pas être démarré jusqu’à 36 heures après la prise de la dernière dose du traitement par inhibiteur de l’ECA. Le traitement par inhibiteur de l’ECA ne doit pas commencer avant l’heure de la dernière dose d’Entresto (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Aliskiren

L’utilisation concomitante d’Entresto avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFGe <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubrique 4.3). L’association d’Entresto avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’association d’Entresto avec l’aliskiren est potentiellement associée à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels qu’une hypotension, une hyperkaliémie et une diminution de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les interactions entraînant une utilisation concomitante ne sont pas recommandées

Entresto contient du valsartan et ne doit donc pas être co-administré avec un autre produit contenant des ARB (voir rubrique 4.4).

Interactions nécessitant des précautions

Substrats OATP1B1 et OATP1B3, p.ex. statines

Les données in vitro indiquent que le sacubitril inhibe les transporteurs OATP1B1 et OATP1B3. Entresto peut donc augmenter l’exposition systémique des substrats OATP1B1 et OATP1B3 tels que les statines. L’administration concomitante d’Entresto a augmenté la C max de l’atorvastatine et de ses métabolites jusqu’à 2 fois et l’ASC jusqu’à 1,3 fois. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’Entresto avec des statines. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée lorsque simvastatine et Entresto étaient co-administrés.

Inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil

L’ajout d’une dose unique de sildénafil à Entresto à l’état d’équilibre chez les patients hypertendus a été associé à une réduction significative de la pression artérielle comparativement à l’administration d’Entresto seul. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque le sildénafil ou un autre inhibiteur de la PDE5 est instauré chez des patients traités par Entresto.

Potassium

L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride), d’antagonistes minéralocorticoïdes (spironolactone, éplérénone), de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents (héparine) peut entraîner une augmentation du potassium sérique et une augmentation du sérum. créatinine. La surveillance du potassium sérique est recommandée si Entresto est co-administré avec ces agents (voir rubrique 4.4).

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2)

Chez les patients âgés, les patients appauvris en volume (y compris ceux qui suivent un traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est compromise, l’utilisation concomitante d’Entresto et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale. Par conséquent, la surveillance de la fonction rénale est recommandée lors de l’initiation ou de la modification du traitement chez les patients traités par Entresto qui prennent des AINS de manière concomitante (voir rubrique 4.4).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les interactions entre Entresto et le lithium n’ont pas été étudiées. Par conséquent, cette combinaison n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut être encore accru.

Furosémide

L’administration concomitante d’Entresto et de furosémide n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d’Entresto, mais a réduit la Cmax et l’ASC du furosémide de 50% et de 28%, respectivement. Bien qu’il n’y ait eu aucun changement pertinent dans le volume d’urine, l’excrétion urinaire de sodium a été réduite dans les 4 heures et 24 heures après l’administration concomitante. La dose quotidienne moyenne de furosémide était inchangée par rapport au départ jusqu’à la fin de l’étude PARADIGM-HF chez les patients traités par Entresto.

Nitrates, p.ex. nitroglycérine

Il n’y avait pas d’interaction médicamenteuse entre Entresto et la nitroglycérine administrée par voie intraveineuse en ce qui concerne la réduction de la pression artérielle. L’administration concomitante de nitroglycérine et d’Entresto a été associée à une différence de traitement de 5 bpm dans la fréquence cardiaque comparativement à l’administration de nitroglycérine seule. Un effet similaire sur la fréquence cardiaque peut survenir lorsque Entresto est co-administré avec des nitrates sublinguaux, oraux ou transdermiques. En général, aucun ajustement de la dose n’est requis.

OATP et MRP2 transporteurs

Le métabolite actif du sacubitril (LBQ657) et du valsartan sont les substrats OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OAT3; Le valsartan est également un substrat MRP2. Par conséquent, la co-administration d’Entresto avec des inhibiteurs de OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (par exemple rifampicine, ciclosporine), OAT1 (par exemple ténofovir, cidofovir) ou MRP2 (par exemple ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique de LBQ657 ou de valsartan. Des précautions appropriées doivent être prises lors de l’instauration ou de la fin d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Metformine

La co-administration d’Entresto avec la metformine a réduit la Cmax et l’ASC de la metformine de 23%. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Par conséquent, lors de l’initiation du traitement par Entresto chez les patients recevant de la metformine, l’état clinique du patient doit être évalué.

Pas d’interaction significative

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante d’Entresto avec la digoxine, la warfarine, l’hydrochlorothiazide, l’amlodipine, l’oméprazole, le carvédilol ou une combinaison de lévonorgestrel et d’éthinylestradiol.

Interactions CYP 450

Les études de métabolisme in vitro indiquent que le potentiel d’interactions médicamenteuses du CYP 450 est faible, car le métabolisme d’Entresto par les enzymes du CYP450 est limité. Entresto n’induit ni n’inhibe les enzymes CYP450.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’Entresto n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse et est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Valsartan

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’y ait pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les ARA, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement ARB ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être démarré. On sait que l’exposition aux ARB durant les deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).

Si l’exposition aux ARA s’est produite à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris des ARA doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubrique 4.3).

Sacubitril

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du sacubitril chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Entresto

Il n’y a pas de données sur l’utilisation d’Entresto chez la femme enceinte. Des études chez l’animal avec Entresto ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si Entresto est excrété dans le lait maternel. Les composants d’Entresto, le sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). En raison du risque potentiel de réactions indésirables chez les nouveau-nés / nourrissons allaités, il n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Il convient de décider s’il faut s’abstenir d’allaiter ou d’interrompre l’allaitement pendant l’allaitement, en tenant compte de l’importance d’Entresto pour la mère.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet d’Entresto sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence lors d’études chez des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Entresto a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Entresto ont été l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Un œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par Entresto (voir la description de certains effets indésirables).

L’innocuité d’Entresto chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique a été évaluée dans l’étude pivotale de phase 3 PARADIGM-HF, comparant les patients traités deux fois par jour par Entresto 97 mg / 103 mg (n = 4 203) ou enalapril 10 mg (n = 4,229). Les patients randomisés dans le groupe Entresto ont reçu un traitement pour une durée médiane d’exposition de 24 mois; 3 271 patients ont été traités pendant plus d’un an.

Dans l’étude PARADIGM-HF, les sujets ont déjà été traités avec des inhibiteurs de l’ECA et / ou des ARA et ont également complété avec succès des cycles séquentiels d’énalapril et d’Entresto (exposition médicamenteuse médiane de 15 et 29 jours, respectivement) avant le double randomisé. période aveugle. Au cours de la période initiale de traitement par l’énalapril, 1 102 patients (10,5%) ont cessé définitivement l’étude, 5,6% en raison d’un effet indésirable, plus souvent un dysfonctionnement rénal (1,7%), une hyperkaliémie (1,7%) et une hypotension (1,4%). Pendant la période de pré-admission d’Entresto, 10,4% des patients ont arrêté définitivement, 5,9% à cause d’un effet indésirable, le plus souvent un dysfonctionnement rénal (1,8%), une hypotension (1,7%) et une hyperkaliémie (1,3%). En raison des interruptions pendant la période de rodage, les taux de réactions indésirables présentés dans le tableau ci-dessous peuvent être inférieurs aux taux de réactions indésirables attendus en pratique clinique.

L’arrêt du traitement en raison d’une réaction indésirable pendant la période en double aveugle de l’étude PARADIGM-HF a été observé chez 450 patients traités par Entresto (10,7%) et 516 patients traités par l’énalapril (12,2%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe de système d’organes puis par fréquence avec les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Liste des effets indésirables

System Organ Class

Terme préféré

Catégorie de fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Commun

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperkaliémie *

Très commun

Hypokaliémie

Commun

Hypoglycémie

Commun

Troubles du système nerveux

Vertiges

Commun

Mal de tête

Commun

Syncope

Commun

Vertiges postural

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Commun

Troubles vasculaires

Hypotension *

Très commun

Hypotension orthostatique

Commun

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Commun

La nausée

Commun

Gastrite

Commun

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Rare

Téméraire

Rare

Angioedème *

Rare

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale*

Très commun

Insuffisance rénale (insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë)

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Commun

Asthénie

Commun

* Voir la description des effets indésirables sélectionnés.

Description des effets indésirables sélectionnés

Angioedème

Un œdème de Quincke a été signalé chez des patients traités par Entresto. Dans le cadre de PARADIGM-HF, un œdème de Quincke a été signalé chez 0,5% des patients traités par Entresto, comparativement à 0,2% des patients traités par l’énalapril. Une incidence plus élevée d’angio-œdème a été observée chez les patients noirs traités par Entresto (2,4%) et enalapril (0,5%) (voir rubrique 4.4).

Hyperkaliémie et potassium sérique

Dans le cadre de PARADIGM-HF, des concentrations d’hyperkaliémie et de potassium sérique> 5,4 mmol / l ont été signalées chez 11,6% et 19,7% des patients traités par Entresto et 14,0% et 21,1% des patients traités par énalapril, respectivement.

Tension artérielle

Dans PARADIGM-HF, une hypotension et une pression artérielle systolique (> 90 mmHg et une diminution par rapport aux valeurs initiales> 20 mmHg) ont été rapportées chez 17,6% et 4,76% des patients traités par Entresto contre 11,9% et 2,67% des patients traités par énalapril. patients, respectivement.

Insuffisance rénale

Dans PARADIGM-HF, une insuffisance rénale a été rapportée chez 10,1% des patients traités par Entresto et chez 11,5% des patients traités par énalapril.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

Des données limitées sont disponibles en ce qui concerne le surdosage chez l’homme. Une dose unique d’Entresto 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de sacubitril / 463 mg de valsartan (14 jours) ont été étudiées chez des volontaires sains et ont été bien tolérées.

L’hypotension est le symptôme le plus probable d’un surdosage en raison des effets hypotenseurs d’Entresto. Un traitement symptomatique devrait être fourni.

Il est peu probable que le médicament soit éliminé par hémodialyse en raison d’une forte liaison aux protéines.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents agissant sur le système rénine-angiotensine; antagonistes de l’angiotensine II, autres combinaisons, code ATC: C09DX04

Mécanisme d’action

Entresto montre le mécanisme d’action d’un inhibiteur de la néprilysine des récepteurs de l’angiotensine en inhibant simultanément la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) via LBQ657, le métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de l’angiotensine II de type 1 (AT1) via le valsartan. Les bénéfices cardiovasculaires complémentaires d’Entresto chez les insuffisants cardiaques sont attribués à l’amélioration des peptides dégradés par la néprilysine, tels que les peptides natriurétiques (NP), par LBQ657 et à l’inhibition simultanée des effets de l’angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets en activant les récepteurs couplés à la guanylyl cyclase membranaire, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), ce qui peut entraîner une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, une augmentation du débit de filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal. de la libération de rénine et d’aldostérone, de la réduction de l’activité sympathique et des effets anti-hypertrophiques et anti-fibrotiques.

Le valsartan inhibe les effets cardiovasculaires et rénaux préjudiciables de l’angiotensine II en bloquant sélectivement le récepteur AT1, et inhibe également la libération d’aldostérone dépendant de l’angiotensine II. Ceci empêche une activation prolongée du système rénine-angiotensine-aldostérone qui entraînerait une vasoconstriction, une rétention rénale de sodium et de fluide, une activation de la croissance et de la prolifération cellulaire, et un remodelage cardiovasculaire inadapté subséquent.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques d’Entresto ont été évalués après administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque, et sont compatibles avec l’inhibition simultanée de la néprilysine et le blocage du RAAS. Dans une étude de 7 jours contrôlée contre le valsartan chez des patients présentant une fraction d’éjection réduite (HFrEF), l’administration d’Entresto a entraîné une augmentation initiale de la natriurèse, une augmentation de la cGMP urinaire et une diminution des taux plasmatiques de peptide natriurétique pro-auriculaire régional. proANP) et le peptide natriurétique cérébral de prohormone N-terminal (NT-proBNP) par rapport au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez des patients HFrEF, Entresto a significativement augmenté l’ANP et le GMPc dans le plasma et le GMPc plasmatique, et diminué le NT-proBNP plasmatique, l’aldostérone et l’endothéline-1 par rapport au départ. Le récepteur AT1 a également été bloqué, comme en témoigne l’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et des concentrations plasmatiques de rénine. Dans l’étude PARADIGM-HF, Entresto a diminué le NT-proBNP plasmatique et augmenté le BNP plasmatique et le GMPc urinaire par rapport à l’énalapril. Le BNP n’est pas un biomarqueur approprié de l’insuffisance cardiaque chez les patients traités par Entresto car le BNP est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 4.4). Le NT-proBNP n’est pas un substrat de la néprilysine et est donc un biomarqueur plus approprié.

Lors d’une étude clinique approfondie sur le QTc chez des hommes sains, des doses uniques d’Entresto à raison de 194 mg de sacubitril / 206 mg de valsartan et de 583 mg de sacubitril / 617 mg de valsartan n’ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.

La néprilysine est l’une des multiples enzymes impliquées dans la clairance de l’amyloïde-β (Aβ) du cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L’administration d’Entresto à raison de 194 mg de sacubitril et de 206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines à des sujets en bonne santé a été associée à une augmentation du taux de CSF Aβ1-38 par rapport au placebo; il n’y avait pas de changements dans les concentrations de CSF Aβ1-40 et 1-42. La pertinence clinique de cette découverte n’est pas connue (voir rubrique 5.3).

Efficacité clinique et sécurité

Les concentrations de 24 mg / 26 mg, 49 mg / 51 mg et 97 mg / 103 mg sont dans certaines publications appelées 50, 100 ou 200 mg.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF était une étude multinationale, randomisée, en double aveugle de 8,442 patients comparant Entresto à l’énalapril, tous deux administrés aux patients adultes atteints d’insuffisance cardiaque chronique, NYHA classe II-IV et fraction d’éjection réduite (fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤40 %, modifié plus tard à ≤35%) en plus d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque. Le critère d’évaluation principal était le décès cardiovasculaire (CV) ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC). Les patients avec une PAS <100 mmHg, une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml / min / 1,73 m 2 ) et une insuffisance hépatique sévère ont été exclus lors du dépistage et n’ont donc pas été étudiés de façon prospective.

Avant la participation à l’étude, les patients recevaient un traitement standard comprenant des inhibiteurs de l’ECA / ARA (> 99%), des bêta-bloquants (94%), des antagonistes des minéralocorticoïdes (58%) et des diurétiques (82%). La durée médiane de suivi était de 27 mois et les patients ont été traités jusqu’à 4,3 ans.

Les patients devaient interrompre leur traitement par inhibiteur de l’ECA ou traitement ARB existant et entrer dans une période de séquençage séquentielle en aveugle pendant laquelle ils recevaient un traitement par l’énalapril 10 mg deux fois par jour, suivi d’un traitement par Entresto 100 mg deux fois par jour. 200 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8 pour les abandons pendant cette période). Ils ont ensuite été randomisés à la période en double aveugle de l’étude, au cours de laquelle ils ont reçu soit 200 mg d’Entresto ou 10 mg d’énalapril deux fois par jour [Entresto (n = 4,209); énalapril (n = 4 233)].

L’âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19% de 75 ans ou plus. À la randomisation, 70% des patients étaient de classe II de la NYHA, 24% étaient de classe III et 0,7% étaient de classe IV. La FEVG moyenne était de 29% et il y avait 963 (11,4%) patients avec une FEVG initiale> 35% et ≤ 40%.

Dans le groupe Entresto, 76% des patients sont restés à la dose cible de 200 mg deux fois par jour à la fin de l’étude (dose quotidienne moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril, 75% des patients sont restés à la dose cible de 10 mg deux fois par jour à la fin de l’étude (dose quotidienne moyenne de 18,9 mg).

L’entresto était supérieur à l’énalapril, réduisant le risque de décès par maladie cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque à 21,8% comparativement à 26,5% pour les patients traités par l’énalapril. Les réductions de risque absolues étaient de 4,7% pour le composite du décès CV ou de l’hospitalisation à HF, de 3,1% pour la seule mort CV et de 2,8% pour la première hospitalisation HF seule. La réduction du risque relatif était de 20% par rapport à l’énalapril (voir le tableau 2). Cet effet a été observé tôt et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude (voir la figure 1). Les deux composants ont contribué à la réduction des risques. La mort subite représentait 45% des décès cardiovasculaires et était réduite de 20% chez les patients traités par Entresto par rapport aux patients traités par l’énalapril (HR 0,80, p = 0,0082). L’échec de la pompe représentait 26% des décès cardiovasculaires et était réduit de 21% chez les patients traités par Entresto par rapport aux patients traités par l’énalapril (HR 0,79, p = 0,0338).

Cette réduction du risque a toujours été observée dans les sous-groupes suivants: sexe, âge, race, géographie, classe NYHA (II / III), fraction d’éjection, fonction rénale, antécédents de diabète ou d’hypertension, traitement antérieur de l’insuffisance cardiaque et fibrillation auriculaire.

Entresto amélioré la survie avec une réduction significative de la mortalité toutes causes de 2,8% (Entresto, 17%, énalapril, 19,8%). La réduction du risque relatif était de 16% par rapport à l’énalapril (voir le tableau 2).

Tableau 2 Effet du traitement sur le critère composite principal, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues sur un suivi médian de 27 mois

Entresto

N = 4187

n (%)

Enalapril

N = 4212

n (%)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

Réduction du risque relatif

p-valeur ***

Critère composite principal d’hospitalisations pour décès CV et insuffisance cardiaque *

914 (21,83)

1117 (26.52)

0,80 (0,73, 0,87)

20%

0.0000002

Composants individuels du critère composite principal

Décès par CV **

558 (13.33)

693 (16,45)

0,80 (0,71, 0,89)

20%

0.00004

Première hospitalisation pour insuffisance cardiaque

537 (12,83)

658 (15,62)

0,79 (0,71, 0,89)

21%

0.00004

Critère secondaire

Mortalité toutes causes confondues

711 (16,98)

835 (19.82)

0,84 (0,76, 0,93)

16%

0,0005

* Le paramètre primaire était défini comme le délai avant le premier événement de décès CV ou d’hospitalisation pour HF.

** Le décès CV inclut tous les patients qui sont décédés jusqu’à la date butoir, quelle que soit l’hospitalisation précédente.

*** Valeur p unilatérale

Ensemble complet d’analyse

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier pour le critère composite principal et la composante de mortalité CV

TITRAGE

TITRATION était une étude d’innocuité et de tolérabilité de 12 semaines chez 538 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) et de dysfonction systolique (fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤35%) naïve d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARB ou d’inhibiteurs de l’ECA ou des BRA avant l’entrée dans l’étude. Les patients ont reçu une dose initiale d’Entresto de 50 mg deux fois par jour et ont été augmentés à 100 mg deux fois par jour, puis à la dose cible de 200 mg deux fois par jour, avec un régime de 3 semaines ou de 6 semaines.

Plus de patients qui étaient naïfs d’un traitement antérieur par inhibiteur de l’ECA ou ARB ou sous faible dose (équivalent à <10 mg d’énalapril / jour) pouvaient atteindre et conserver Entresto 200 mg après six semaines d’augmentation (84,8%) par rapport à 3 semaines (73,6%). Dans l’ensemble, 76% des patients ont atteint et maintenu la dose cible d’Entresto 200 mg deux fois par jour, sans interruption de la dose ni diminution de la posologie pendant 12 semaines.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le valsartan contenu dans Entresto est plus biodisponible que le valsartan dans d’autres formulations de comprimés commercialisées; 26 mg, 51 mg et 103 mg de valsartan dans Entresto est équivalent à 40 mg, 80 mg et 160 mg de valsartan dans d’autres formulations de comprimés commercialisés, respectivement.

Absorption

Après l’administration orale, Entresto se dissocie en valsartan et le promédicament sacubitril. Le sacubitril est ensuite métabolisé en son métabolite actif LBQ657. Ceux-ci atteignent les concentrations plasmatiques maximales en 2 heures, 1 heure et 2 heures, respectivement. La biodisponibilité absolue orale du sacubitril et du valsartan est estimée à plus de 60% et 23%, respectivement.

Après l’administration d’Entresto deux fois par jour, les concentrations de sacubitril, de LBQ657 et de valsartan à l’état d’équilibre sont atteintes en trois jours. À l’état d’équilibre, le sacubitril et le valsartan ne s’accumulent pas de manière significative, tandis que le LBQ657 s’accumule 1,6 fois. L’administration avec de la nourriture n’a pas d’impact cliniquement significatif sur les expositions systémiques du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan. Entresto peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques (94-97%). Basé sur la comparaison des expositions au plasma et au liquide céphalo-rachidien, le LBQ657 traverse la barrière hémato-encéphalique dans une mesure limitée (0,28%). Le volume de distribution apparent moyen du valsartan et du sacubitril était de 75 litres à 103 litres, respectivement.

Biotransformation

Le sacubitril est facilement converti en LBQ657 par les carboxylestérases lb et le; LBQ657 n’est pas encore métabolisé de façon significative. Le valsartan est peu métabolisé, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxyle du valsartan a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (<10%).

Étant donné que le métabolisme du sacubitril et du valsartan médiés par l’enzyme CYP450 est minime, l’administration concomitante avec des médicaments qui influent sur les enzymes du CYP450 ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique.

Élimination

Après administration orale, 52 à 68% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et environ 13% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans l’urine; 37 à 48% du sacubitril (principalement sous forme de LBQ657) et 86% du valsartan et de ses métabolites sont excrétés dans les fèces.

Le sacubitril, le LBQ657 et le valsartan sont éliminés du plasma avec une demi-vie d’élimination moyenne (T ½ ) d’environ 1,43 heure, 11,48 heures et 9,90 heures, respectivement.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du sacubitril, du LBQ657 et du valsartan était approximativement linéaire sur une gamme de doses d’Entresto de 24 mg de sacubitril / 26 mg de valsartan à 97 mg de sacubitril / 103 mg de valsartan.

Populations spéciales

Patients âgés

LBQ657 et l’exposition au valsartan sont augmentés chez les sujets de plus de 65 ans de 42% et 30%, respectivement, par rapport aux sujets plus jeunes.

Altération de la fonction rénale

Une corrélation a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au LBQ657 chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à sévère. L’exposition du LBQ657 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml / min / 1,73 m 2 ≤ eGFR <60 ml / min / 1,73 m 2 ) et une insuffisance rénale sévère (15 ml / min / 1,73 m 2 ≤ eGFR <30 ml / min / 1,73 m 2 ) était 1,4 fois et 2,2 fois plus élevé que chez les patients avec une insuffisance rénale légère (60 ml / min / 1,73 m 2 ≤ eGFR <90 ml / min / 1,73 m 2 ), le plus grand groupe de patients inclus dans PARADIGM -HF). L’exposition au valsartan était similaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère par rapport aux patients présentant une insuffisance rénale légère. Aucune étude n’a été réalisée chez des patients dialysés. Cependant, LBQ657 et le valsartan sont fortement liés aux protéines plasmatiques et il est donc peu probable qu’ils soient efficacement éliminés par dialyse.

Fonction hépatique altérée

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, l’exposition au sacubitril a augmenté de 1,5 fois et de 3,4 fois, celle au LBQ657 a augmenté de 1,5 fois et celle au valsartan de 1,2 fois et de 2,1 fois sujets. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les expositions aux concentrations libres de LBQ657 ont respectivement augmenté de 1,47 et 3,08 fois, et les expositions aux concentrations libres de valsartan ont augmenté respectivement de 1,09 fois et de 2,20 fois à faire correspondre des sujets sains. Entresto n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Effet du genre

La pharmacocinétique d’Entresto (sacubitril, LBQ657 et valsartan) est similaire chez les hommes et les femmes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques (y compris les études sur les composants sacubitril et valsartan et / ou Entresto) ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de fertilité.

Fertilité, reproduction et développement

Le traitement par entresto pendant l’organogenèse a entraîné une augmentation de la létalité embryofœtale chez le rat à des doses ≥49 mg sacubitril / 51 mg valsartan / kg / jour (≤ 0,72 fois la dose maximale recommandée chez l’humain [MRHD] sur la base de l’ASC) et des lapins aux doses ≥4,9 mg de sacubitril / 5,1 mg de valsartan / kg / jour (2 fois et 0,03 fois la DMRH d’après le valsartan et l’ASC de LBQ657, respectivement). Il est tératogène sur la base d’une faible incidence d’hydrocéphalie foetale, associée à des doses toxiques pour la mère, qui a été observée chez des lapins à une dose d’Entresto de ≥4,9 mg de sacubitril / 5,1 mg de valsartan / kg / jour. Des anomalies cardiovasculaires (principalement cardiomégaliques) ont été observées chez des fœtus de lapin à une dose non toxique pour la mère (1,46 mg de sacubitril / 1,54 mg de valsartan / kg / jour). Une légère augmentation de deux variations squelettiques fœtales (stérebrie difforme, ossification bipartite de la sternebra) a été observée chez des lapins à une dose d’Entresto de 4,9 mg de sacubitril / 5,1 mg de valsartan / kg / jour. Les effets embryofœtaux indésirables d’Entresto sont attribués à l’activité antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (voir rubrique 4.6).

Le traitement par le sacubitril pendant l’organogenèse a entraîné une létalité embryo-fœtale et une toxicité embryo-fœtale (diminution du poids fœtal et des malformations squelettiques) chez les lapins à des doses associées à la toxicité maternelle (500 mg / kg / jour). AUC). Un léger retard généralisé de l’ossification a été observé à des doses> 50 mg / kg / jour. Cette constatation n’est pas considérée comme défavorable. Aucun signe de toxicité embryo-fœtale ou de tératogénicité n’a été observé chez les rats traités au sacubitril. La dose sans effet indésirable embryo-fœtal (NOAEL) pour le sacubitril était d’au moins 750 mg / kg / jour chez le rat et de 200 mg / kg / jour chez le lapin (2,2 fois la DMRH sur la base de l’ASC du LBQ657).

Des études de développement pré et postnatal chez le rat ont été réalisées avec le sacubitril à des doses élevées allant jusqu’à 750 mg / kg / jour (2,2 fois la DMRH en fonction de l’ASC) et le valsartan à des doses allant jusqu’à 600 mg / kg / jour (0,86 fois les MRHD sur la base de l’ASC) indiquent que le traitement par Entresto pendant l’organogenèse, la gestation et l’allaitement peut affecter le développement et la survie des petits.

Autres constatations précliniques

Entresto

Les effets d’Entresto sur les concentrations d’amyloïde β dans le LCR et le tissu cérébral ont été évalués chez des singes cynomolgus jeunes (2-4 ans) traités par Entresto (24 mg de sacubitril / 26 mg de valsartan / kg / jour) pendant deux semaines. Dans cette étude, la clairance du CSF Aβ chez les singes cynomolgus a été réduite, augmentant les niveaux de CSF Aβ1-40, 1-42 et 1-38; il n’y avait pas d’augmentation correspondante des taux d’Aß dans le cerveau. Des augmentations des CSF Aβ1-40 et 1-42 n’ont pas été observées dans une étude de volontaires en bonne santé de deux semaines chez l’homme (voir rubrique 5.1). De plus, dans une étude toxicologique chez des singes cynomolgus traités par Entresto à raison de 146 mg de sacubitril / 154 mg de valsartan / kg / jour pendant 39 semaines, il n’y avait aucune preuve de présence de plaques amyloïdes dans le cerveau. La teneur en amyloïde n’a cependant pas été mesurée quantitativement dans cette étude.

Sacubitril

Chez les rats juvéniles traités avec le sacubitril (jours postnatals 7 à 70), il y a eu une réduction du développement de la masse osseuse liée à l’âge et de l’allongement osseux. Une étude chez des rats adultes n’a montré qu’un effet inhibiteur transitoire minime sur la densité minérale osseuse, mais pas sur d’autres paramètres pertinents pour la croissance osseuse, suggérant l’absence d’effet significatif du sacubitril sur les os chez les patients adultes dans des conditions normales. Cependant, une légère interférence transitoire du sacubitril avec la phase précoce de la guérison de la fracture chez les adultes ne peut être exclue.

Valsartan

Chez les rats juvéniles traités par le valsartan (7 à 70 jours après l’accouchement), des doses aussi faibles que 1 mg / kg / jour entraînent des modifications rénales irréversibles persistantes consistant en une néphropathie tubulaire (parfois accompagnée d’une nécrose épithéliale tubulaire) et dilatation pelvienne. Ces modifications rénales représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des inhibiteurs de l’angiotensine II de type 1; de tels effets sont observés si les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de la vie. Cette période coïncide avec 36 semaines de gestation chez l’homme, qui peuvent parfois s’étendre jusqu’à 44 semaines après la conception chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Crospovidone, type A

Stéarate de magnésium

Talc

Silice colloïdale anhydre

Manteau de film

Entresto 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa · s)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa · s)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Entresto 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa · s)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium. Une plaquette contient 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Entresto 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

Conditionnements: 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et multipacks contenant 196 (7×28) comprimés pelliculés.

Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

Conditionnements: 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et multipacks contenant 168 (3×56) ou 196 (7×28) comprimés pelliculés.

Entresto 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

Conditionnements: 14, 20, 28 ou 56 comprimés pelliculés et multipacks contenant 168 (3×56) ou 196 (7×28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Entresto 24 mg / 26 mg comprimés pelliculés

EU / 1/15/1058/001

EU / 1/15/1058 / 008-010

EU / 1/15/1058/017

Entresto 49 mg / 51 mg comprimés pelliculés

EU / 1/15/1058 / 002-004

EU / 1/15/1058 / 011-013

Entresto 97 mg / 103 mg comprimés pelliculés

EU / 1/15/1058 / 005-007

EU / 1/15/1058 / 014-016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

30 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM