Emtriva 200 mg gélules


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1. Nom du médicament

Emtriva 200 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 200 mg d’emtricitabine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Chaque capsule a un corps blanc opaque avec un opaque bleu clair, de dimensions 19,4 mm x 6,9 mm. Chaque capsule est imprimée avec “200 mg” sur le bouchon et “GILEAD” et [logo de Gilead] sur le corps à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Emtriva est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 et des enfants âgés de 4 mois et plus.

Cette indication est basée sur des études menées chez des patients naïfs de traitement et chez des patients déjà traités ayant un contrôle virologique stable. Il n’y a aucune expérience de l’utilisation d’Emtriva chez les patients qui échouent à leur régime actuel ou qui ont échoué à plusieurs traitements (voir rubrique 5.1).

Au moment de décider d’un nouveau schéma posologique chez les patients qui ont échoué à un traitement antirétroviral, une attention particulière doit être accordée aux profils de mutations associés aux différents médicaments et aux antécédents de traitement de chaque patient. Lorsqu’ils sont disponibles, les tests de résistance peuvent être appropriés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Emtriva 200 mg gélules peut être pris avec ou sans nourriture.

Adultes: La dose recommandée d’Emtriva est une gélule de 200 mg, prise par voie orale, une fois par jour.

Si un patient manque une dose d’Emtriva dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Emtriva avec ou sans nourriture dès que possible et reprendre son schéma posologique normal. Si un patient manque une dose d’Emtriva de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise d’Emtriva, une autre dose doit être prise. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise d’Emtriva, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose.

Populations spéciales

Personnes âgées: Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité chez les patients de plus de 65 ans. Cependant, aucun ajustement de la dose quotidienne recommandée pour les adultes ne devrait être nécessaire à moins qu’il n’y ait des signes d’insuffisance rénale.

Insuffisance rénale: L’emtricitabine est éliminée par l’excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine a été significativement augmentée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Une adaptation de la posologie ou de l’intervalle de dose est nécessaire chez tous les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min (voir rubrique 4.4).

Le tableau 1 ci-dessous fournit des directives d’ajustement de l’intervalle de dose pour les gélules de 200 mg en fonction du degré d’insuffisance rénale. L’innocuité et l’efficacité des ajustements de l’intervalle posologique toutes les 72 ou 96 heures chez les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min n’ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent également être pris en charge par l’administration d’Emtriva 10 mg / ml solution buvable pour obtenir une dose quotidienne réduite d’emtricitabine. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour Emtriva 10 mg / ml solution buvable.

Tableau 1: Lignes directrices sur l’intervalle de doses pour les gélules de 200 mg ajustées en fonction de la clairance de la créatinine

Dégagement de créatinine (CL cr ) (ml / min)

≥ 30

15-29

<15 (anéphrique fonctionnelle, nécessitant une hémodialyse intermittente) *

Intervalle de dose recommandé pour les gélules de 200 mg

Une gélule de 200 mg toutes les 24 heures

Une gélule de 200 mg toutes les 72 heures

Une gélule de 200 mg toutes les 96 heures

* Suppose une séance d’hémodialyse de 3 h trois fois par semaine commençant au moins 12 heures après l’administration de la dernière dose d’emtricitabine.

Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) traités avec d’autres formes de dialyse telles que la dialyse péritonéale ambulatoire n’ont pas été étudiés et aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Insuffisance hépatique: Il n’existe pas de données permettant de recommander une dose pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, sur la base du métabolisme minimal de l’emtricitabine et de la voie d’élimination rénale, il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Si Emtriva est arrêté chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique: La dose recommandée d’Emtriva pour les enfants de 4 mois et plus et les adolescents de moins de 18 ans pesant au moins 33 kg pouvant avaler des gélules est une gélule de 200 mg, prise par voie orale, une fois par jour.

Il n’y a pas de données concernant l’efficacité et seulement des données très limitées concernant la sécurité de l’emtricitabine chez les nourrissons de moins de 4 mois. Par conséquent, Emtriva n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 4 mois (pour les données pharmacocinétiques dans ce groupe d’âge, voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n’est disponible sur laquelle faire une recommandation de dose chez les patients pédiatriques souffrant d’insuffisance rénale.

Méthode d’administration

Emtriva 200 mg, gélules doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture.

Emtriva est également disponible sous forme de solution orale à 10 mg / ml pour les nourrissons âgés de 4 mois et plus, les enfants et les patients qui sont incapables d’avaler des gélules et les patients atteints d’insuffisance rénale. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour Emtriva 10 mg / ml solution buvable. En raison de la différence de biodisponibilité de l’emtricitabine entre les présentations en gélules et en solution buvable, 240 mg d’emtricitabine administrée en solution orale devraient présenter des taux plasmatiques similaires à ceux observés après l’administration d’une gélule d’emtricitabine à 200 mg (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

L’emtricitabine n’est pas recommandée en monothérapie pour le traitement de l’infection par le VIH. Il doit être utilisé en association avec d’autres antirétroviraux. Veuillez également vous reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit des autres médicaments antirétroviraux utilisés dans le schéma d’association.

Co-administration d’autres médicaments

Emtriva ne doit pas être pris avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine ou des médicaments contenant de la lamivudine.

Infections opportunistes

Les patients recevant de l’emtricitabine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Transmission du VIH

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Fonction rénale

L’emtricitabine est principalement éliminée par le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. L’exposition à l’emtricitabine peut être nettement augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) recevant des doses quotidiennes de 200 mg d’emtricitabine en gélules ou de 240 mg en solution buvable. Par conséquent, un ajustement de l’intervalle de dose (en utilisant Emtriva 200 mg gélules) ou une réduction de la dose quotidienne d’emtricitabine (en utilisant Emtriva 10 mg / ml solution buvable) est requis chez tous les patients ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min. L’innocuité et l’efficacité des lignes directrices sur l’ajustement de l’intervalle entre les doses, présentées à la section 4.2, reposent sur des données pharmacocinétiques à dose unique et sur la modélisation et n’ont pas fait l’objet d’une évaluation clinique. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et à la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez les patients traités par l’emtricitabine à des intervalles de traitement prolongés (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des précautions doivent être prises lorsque l’emtricitabine est co-administré avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active, car une telle co-administration peut entraîner une augmentation des concentrations sériques d’emtricitabine ou d’un médicament co-administré, en raison de la compétition pour cette élimination voie (voir section 4.5).

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

La fonction hépatique

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement CART et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique traités par CART courent un risque accru de subir des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments.

S’il existe des signes d’exacerbation de la maladie hépatique chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB)

L’emtricitabine est active in vitro contre le VHB. Cependant, des données limitées sont disponibles sur l’efficacité et la tolérance de l’emtricitabine (sous la forme d’une gélule de 200 mg une fois par jour) chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB. L’utilisation de l’emtricitabine chez les patients atteints de VHB chronique induit la même mutation dans le motif YMDD observé avec le traitement par lamivudine. La mutation YMDD confère une résistance à la fois à l’emtricitabine et à la lamivudine.

Les patients co-infectés par le VIH et le VHB doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement par l’emtricitabine afin de déceler des signes d’exacerbation de l’hépatite. De telles exacerbations ont été observées après l’arrêt du traitement par l’emtricitabine chez des patients infectés par le VHB sans infection concomitante par le VIH et ont été détectées principalement par des élévations de l’alanine aminotransférase sérique (ALAT) en plus de la ré-émergence de l’ADN du VHB. Chez certains de ces patients, la réactivation du VHB était associée à une maladie hépatique plus grave, y compris une décompensation et une insuffisance hépatique. Il n’y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si la ré-initiation de l’emtricitabine modifie le cours des exacerbations post-traitement de l’hépatite. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque des exacerbations de l’hépatite post-traitement peuvent entraîner une décompensation hépatique.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents comprennent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Personnes âgées

Emtriva n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée; par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des patients âgés avec Emtriva.

Population pédiatrique

En plus des effets indésirables observés chez les adultes, l’anémie et la décoloration de la peau sont plus fréquentes dans les essais cliniques impliquant des patients pédiatriques infectés par le VIH (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

In vitro , l’emtricitabine n’inhibe pas le métabolisme médié par l’une des isoformes humaines du CYP450 suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L’emtricitabine n’inhibe pas l’enzyme responsable de la glucuronidation. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et des voies d’élimination connues de l’emtricitabine, le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine avec d’autres médicaments est faible.

Il n’y a pas d’interactions cliniquement significatives lorsque l’emtricitabine est co-administré avec l’indinavir, la zidovudine, la stavudine, le famciclovir ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

L’emtricitabine est principalement excrétée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. À l’exception du famciclovir et du fumarate de ténofovir disoproxil, l’effet de l’administration concomitante d’emtricitabine avec des médicaments excrétés par voie rénale ou d’autres médicaments connus pour affecter la fonction rénale n’a pas été évalué. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut entraîner une augmentation des concentrations sériques d’emtricitabine ou d’un médicament co-administré en raison de la compétition pour cette voie d’élimination.

Il n’y a pas encore d’expérience clinique sur la co-administration d’analogues de la cytidine. Par conséquent, l’utilisation d’emtricitabine en association avec la lamivudine pour le traitement de l’infection par le VIH ne peut être recommandée pour le moment.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 issues de grossesse) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine. Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction. L’utilisation d’emtricitabine peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

L’emtricitabine a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l’emtricitabine chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Emtriva ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de l’emtricitabine n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas les effets nocifs de l’emtricitabine sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par l’emtricitabine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques d’adultes infectés par le VIH, les effets indésirables les plus fréquents de l’emtricitabine ont été la diarrhée (14,0%), les maux de tête (10,2%), la créatine kinase élevée (10,2%) et les nausées (10,0%). En plus des effets indésirables rapportés chez les adultes, l’anémie (9,5%) et la décoloration de la peau (31,8%) sont survenues plus fréquemment lors d’essais cliniques impliquant des patients pédiatriques infectés par le VIH.

L’arrêt du traitement par Emtriva chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables à partir des données d’études cliniques est basée sur l’expérience de trois études chez l’adulte (n = 1 479) et de trois études pédiatriques (n = 169). Dans les études chez l’adulte, 1 039 patients naïfs de traitement et 440 patients traités ont reçu de l’emtricitabine (n = 814) ou un médicament de comparaison (n = 665) pendant 48 semaines en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Les effets indésirables soupçonnés (au moins possibles) d’être liés au traitement chez les adultes après un essai clinique et après la commercialisation sont énumérés dans le tableau 2 ci-dessous selon la classe d’organes du système et la fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10) ou peu communes (≥ 1/1000 à <1/100).

Tableau 2: Résumé tabulé des effets indésirables associés à l’emtricitabine sur la base de l’étude clinique et de l’expérience post-commercialisation

La fréquence

Emtricitabine

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Commun:

neutropénie

Rare:

anémie 2

Troubles du système immunitaire:

Commun:

réaction allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

hypertriglycéridémie, hyperglycémie

Troubles psychiatriques:

Commun:

insomnie, rêves anormaux

Troubles du système nerveux:

Très commun:

mal de tête

Commun:

vertiges

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

diarrhée, nausée

Commun:

amylase élevée incluant amylase pancréatique élevée, lipase sérique élevée, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

Troubles hépatobiliaires:

Commun:

élévation du taux sérique d’aspartate aminotransférase (AST) et / ou d’élévation du taux sérique d’alanine aminotransférase (ALT), d’hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun:

éruption vésiculobulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée, prurit, urticaire, décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) 1,2

Rare:

angioedème 3

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très commun:

créatine kinase élevée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun:

douleur, asthénie

1 Voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés pour plus de détails.

2 L’anémie était fréquente et une décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l’emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques (voir rubrique 4.8, Population pédiatrique).

3 Cette réaction indésirable, identifiée lors de la surveillance post-commercialisation, n’a pas été observée dans les essais cliniques contrôlés randomisés chez les adultes ou dans les essais cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine. La fréquence des cas rares a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1 563).

Description des effets indésirables sélectionnés

Décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation): La décoloration de la peau, qui se manifeste principalement par une hyperpigmentation des paumes et / ou des plantes, était généralement légère, asymptomatique et de faible importance clinique. Le mécanisme est inconnu.

Paramètres métaboliques: Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Réactivation Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’initiation du CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose: Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation des effets indésirables chez les patients pédiatriques à partir des données d’études cliniques est basée sur l’expérience de trois études pédiatriques (n = 169) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois et moins traités (n = 123) et traités (n = 46). 18 ans ont été traités avec l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux.

En plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte (voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables), les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment chez les enfants: l’anémie était fréquente (9,5%) et la décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) (31,8%) chez les patients pédiatriques.

Autre (s) population (s) spéciale (s)

Personnes âgées: Emtriva n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent des précautions doivent être prises lors du traitement des patients âgés par Emtriva (voir rubrique 4.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale: L’emtricitabine est éliminée par excrétion rénale et l’exposition à l’emtricitabine a été significativement augmentée chez les patients insuffisants rénaux. Une adaptation de la posologie ou de l’intervalle de dose est nécessaire chez tous les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Patients co-infectés par le VIH / VHB: Le profil d’effets indésirables chez les patients co-infectés par le VHB est similaire à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection par le VHB. Cependant, comme on pouvait s’y attendre dans cette population de patients, les élévations de l’AST et de l’ALT sont plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH co-infectés par le VHB, des exacerbations de l’hépatite peuvent survenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

L’administration d’un maximum de 1 200 mg d’emtricitabine a été associée aux effets indésirables énumérés ci-dessus (voir rubrique 4.8).

Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé pour des signes de toxicité et un traitement de soutien standard est appliqué si nécessaire.

Jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine peuvent être éliminés par hémodialyse. On ne sait pas si l’emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF09

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique synthétique de la cytidine dont l’activité est spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l’hépatite B (VHB).

L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine 5′-triphosphate, qui inhibe de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, entraînant la terminaison de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine est un inhibiteur faible de l’ADN polymérase des mammifères α, β et ε et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

L’emtricitabine n’a pas montré de cytotoxicité pour les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), les lignées cellulaires de lymphocytes et de monocytes-macrophages établies ou les cellules progénitrices de la moelle osseuse in vitro . Il n’y avait aucune preuve de toxicité pour les mitochondries in vitro ou in vivo .

Activité antivirale in vitro: La concentration inhibitrice à 50% (IC 50 ) de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 se situait entre 0,0013 et 0,5 μmol / l. Dans des études combinées d’emtricitabine avec des inhibiteurs de protéase, des inhibiteurs nucléosidiques, nucléotidiques et analogues non-nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, des effets additifs à synergiques ont été observés. La plupart de ces combinaisons n’ont pas été étudiées chez l’homme.

Lors d’un test d’activité contre des souches de VHB de laboratoire, la concentration inhibitrice à 50% (CI50) de l’emtricitabine était comprise entre 0,01 et 0,04 μmol / l.

Résistance: La résistance du VIH-1 à l’emtricitabine résulte de changements au niveau du codon 184, entraînant la modification de la méthionine en valine (un intermédiaire isoleucine a également été observé) de la transcriptase inverse du VIH. Cette mutation du VIH-1 a été observée in vitro et chez des patients infectés par le VIH-1.

Les virus résistants à l’emtricitabine étaient résistants à la lamivudine, mais conservaient leur sensibilité aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (zidovudine, stavudine, ténofovir, abacavir et didanosine), tous les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et tous les inhibiteurs de la protéase ( IP). Les virus résistants à la zidovudine, à la didanosine et aux INNTI ont conservé leur sensibilité à l’emtricitabine (IC 50 = 0,002 μmol / l à 0,08 μmol / l).

Efficacité clinique et sécurité

L’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux, y compris les analogues nucléosidiques, les analogues non nucléosidiques et les inhibiteurs de la protéase, s’est révélée efficace dans le traitement de l’infection par le VIH chez les patients naïfs de traitement et les patients expérimentés sous contrôle virologique stable. Il n’y a aucune expérience de l’utilisation de l’emtricitabine chez les patients qui échouent leur régime actuel ou qui ont échoué à plusieurs régimes.

Chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral, l’emtricitabine était significativement supérieure à la stavudine lorsque les deux médicaments étaient pris en association avec la didanosine et l’éfavirenz pendant 48 semaines de traitement. L’analyse phénotypique n’a montré aucun changement significatif dans la susceptibilité à l’emtricitabine à moins que la mutation M184V / I ne se soit développée.

Chez les adultes expérimentés en traitement virologiquement stables, l’emtricitabine associé à un INTI (stavudine ou zidovudine) et un inhibiteur de la protéase (IP) ou un INNTI s’est révélé non inférieur à la lamivudine par rapport à la proportion de répondeurs (<400 copies / ml) pendant 48 semaines (77% d’emtricitabine, 82% de lamivudine). De plus, dans une seconde étude, des adultes ayant déjà été traités par un traitement antirétroviral hautement actif à base d’IP ont été randomisés pour recevoir un traitement uniquotidien contenant de l’emtricitabine ou pour continuer leur régime PI-HAART. A 48 semaines de traitement, le régime contenant de l’emtricitabine a démontré une proportion équivalente de patients avec un ARN VIH <400 copies / ml (94% emtricitabine contre 92%) et une plus grande proportion de patients avec ARN VIH <50 copies / ml (95% emtricitabine contre 87%) par rapport aux patients poursuivant leur régime PI-HAART.

Population pédiatrique

Chez les nourrissons et les enfants de plus de 4 mois, la majorité des patients ont atteint ou maintenu une suppression complète de l’ARN du VIH-1 plasmatique pendant 48 semaines (89% ont obtenu ≤ 400 copies / ml et 77% ont atteint ≤ 50 copies / ml).

Il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation de l’emtricitabine chez les nourrissons de moins de 4 mois.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. Chez 20 sujets infectés par le VIH recevant 200 mg d’emtricitabine par jour en gélules, concentrations plasmatiques maximales d’emtricitabine à l’état d’équilibre (C max ), concentrations minimales (C min ) et surface sous la courbe de concentration plasmatique sur 24 heures (ASC) étaient de 1,8 ± 0,7 μg / ml, 0,09 ± 0,07 μg / ml et 10,0 ± 3,1 μg.h / ml, respectivement. Les concentrations plasmatiques résiduelles à l’état d’équilibre ont atteint des niveaux environ quatre fois supérieurs aux valeurs de CI 90in vitro pour l’activité anti-VIH.

La biodisponibilité absolue de l’emtricitabine à partir des gélules d’Emtriva 200 mg a été estimée à 93% et la biodisponibilité absolue de Emtriva 10 mg / ml solution buvable a été estimée à 75%.

Dans une étude pilote chez l’enfant et une étude de bioéquivalence définitive chez l’adulte, la solution buvable Emtriva 10 mg / ml s’est révélée contenir environ 80% de la biodisponibilité des gélules d’Emtriva 200 mg. La raison de cette différence est inconnue. En raison de cette différence de biodisponibilité, 240 mg d’emtricitabine administrée en solution buvable devraient donner des taux plasmatiques similaires à ceux observés après l’administration d’une gélule d’emtricitabine à 200 mg. Par conséquent, les enfants pesant au moins 33 kg peuvent prendre une gélule de 200 mg par jour ou la solution buvable jusqu’à une dose maximale de 240 mg (24 ml), une fois par jour.

L’administration d’Emtriva 200 mg en gélules avec un repas riche en graisses ou l’administration d’Emtriva 10 mg / ml en solution buvable avec un repas faible en gras ou en graisses n’a pas affecté l’exposition systémique (ASC 0-∞ ) de l’emtricitabine; par conséquent, Emtriva 200 mg, gélules et Emtriva 10 mg / ml, solution buvable peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,02-200 μg / ml. Le rapport moyen de concentration plasmatique en sang était d’environ 1,0 et le rapport moyen de concentration de sperme en plasma était d’environ 4,0.

Le volume de distribution apparent après l’administration intraveineuse d’emtricitabine était de 1,4 ± 0,3 l / kg, ce qui indique que l’emtricitabine est largement distribuée dans tout l’organisme aux espaces intracellulaires et extracellulaires.

Biotransformation

Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (environ 4% de la dose).

L’emtricitabine n’inhibe pas le métabolisme in vitro des médicaments par les isoenzymes CYP450 humaines suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4.

De plus, l’emtricitabine n’inhibe pas l’uridine-5′-diphosphoglucuronyl transférase, l’enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 ml / min (4,03 ml / min / kg). Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de l’emtricitabine est proportionnelle à la dose dans l’intervalle de dose de 25 à 200 mg après une administration unique ou répétée.

Pharmacocinétique intracellulaire: Dans une étude clinique, la demi-vie intracellulaire de l’emtricitabine-triphosphate dans les cellules mononucléées du sang périphérique était de 39 heures. Les taux de triphosphate intracellulaire ont augmenté avec la dose, mais ont atteint un plateau à des doses de 200 mg ou plus.

Adultes avec insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à la suite de l’administration d’une dose unique de 200 mg d’une gélule d’emtricitabine à 30 sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance rénale. Les sujets ont été regroupés selon la clairance initiale de la créatinine (> 80 ml / min en fonction normale, 50-80 ml / min en cas d’insuffisance légère, 30-49 ml / min en cas d’insuffisance modérée, <30 ml / min en cas d’insuffisance sévère <15 ml / min comme hémodialyse fonctionnellement anéphrique).

L’exposition systémique à l’emtricitabine (moyenne ± écart-type) est passée de 11,8 ± 2,9 μg · h / ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 19,9 ± 1,1, 25,0 ± 5,7 et 34,0 ± 2,1 μg · h / ml chez les patients et une insuffisance rénale sévère, respectivement.

Chez les patients sous IRD sous hémodialyse, environ 30% de la dose d’emtricitabine a été récupérée dans un dialysat sur une période de dialyse de 3 heures entamée dans les 1,5 heures suivant l’administration d’emtricitabine (débit sanguin de 400 ml / min et débit dialysat d’environ 600 ml / min).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets non infectés par le VHB présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB était similaire à celle observée chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH.

Âge

Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Le genre

Bien que la C max et la C min moyennes soient supérieures d’environ 20% et que l’ASC moyenne soit de 16% plus élevée chez les femmes que chez les hommes, cette différence n’a pas été considérée cliniquement significative.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’appartenance ethnique n’a été identifiée.

Population pédiatrique

En général, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les nourrissons, les enfants et les adolescents (âgés de 4 mois à 18 ans) est similaire à celle observée chez les adultes.

L’ASC moyenne chez 77 nourrissons, enfants et adolescents recevant 6 mg / kg d’emtricitabine une fois par jour en solution orale ou 200 mg d’emtricitabine en gélules une fois par jour était similaire à l’ASC moyenne de 10,0 μg.h / ml chez 20 adultes recevant 200 mg capsules une fois par jour.

Dans une étude ouverte non comparative, des données pharmacocinétiques ont été obtenues chez 20 nouveau-nés de mères infectées par le VIH qui ont reçu deux cycles de 4 jours de solution buvable d’emtricitabine entre la première semaine de vie et 3 mois à une dose de 3 mg / kg une fois par jour. Cette dose est la moitié de celle approuvée pour les nourrissons âgés de 4 mois et plus (6 mg / kg). La clairance corporelle totale apparente à l’état d’équilibre (CL / F) a augmenté avec l’âge au cours de la période de 3 mois avec une diminution correspondante de l’ASC. L’exposition plasmatique à l’emtricitabine (ASC) chez les nourrissons de moins de 3 mois ayant reçu 3 mg / kg d’emtricitabine une fois par jour était similaire à celle observée avec des doses quotidiennes de 6 mg / kg chez les adultes infectés par le VIH et les enfants âgés de 4 mois et plus.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Crospovidone

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline (E460)

Povidone (E1201)

Capsule

Gélatine

Indigotine (E132)

Dioxyde de titane (E171)

Encre d’imprimerie contenant

Oxyde de fer noir (E172)

Shellac (E904)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants, contenant 30 gélules.

Plaquettes en polychlorotrifluoréthylène (PCTFE) / polyéthylène (PE) / polychlorure de vinyle (PVC) / aluminium. Chaque plaquette thermoformée contient 30 gélules.

Taille du paquet: 30 gélules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/03/261/001

EU / 1/03/261/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 octobre 2003

Date du dernier renouvellement: 22 septembre 2008

10. Date de révision du texte

11/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.