Duloxetine 30 mg gélules gastro-résistantes


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1. Nom du médicament

Duloxetine 30 mg gélules gastro-résistantes

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 30 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet connu:

Chaque capsule de 30 mg contient 96,25 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gélules gastro-résistantes.

Capuchon bleu opaque et gélules de gélatine dure de 15,8 ± 0,40 mm de taille blanche et opaque, portant l’inscription «H» sur la coiffe et «191» sur le corps, remplies de pastilles blanches à blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement du trouble dépressif majeur.

Traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique.

Traitement du trouble d’anxiété généralisée.

La capsule de Duloxetine est indiquée chez les adultes.

Pour plus d’informations, voir la section 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Trouble dépressif majeur

La dose d’entretien initiale et recommandée est de 60 mg une fois par jour avec ou sans nourriture. Des doses supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour ont été évaluées du point de vue de la sécurité dans les essais cliniques. Cependant, il n’y a aucune preuve clinique suggérant que les patients ne répondant pas à la dose initiale recommandée peuvent bénéficier d’une augmentation de la titration.

La réponse thérapeutique est généralement observée après 2 à 4 semaines de traitement.

Après consolidation de la réponse antidépressive, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant plusieurs mois afin d’éviter toute rechute. Chez les patients répondant à la duloxétine, et ayant des antécédents d’épisodes répétés de dépression majeure, un traitement prolongé à long terme à une dose de 60 à 120 mg / jour pourrait être envisagé.

Trouble d’anxiété généralisée

La dose initiale recommandée chez les patients présentant un trouble anxieux généralisé est de 30 mg une fois par jour avec ou sans nourriture. Chez les patients présentant une réponse insuffisante, la dose doit être augmentée à 60 mg, dose d’entretien habituelle chez la plupart des patients.

Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur co-morbide, la posologie de départ et d’entretien est de 60 mg une fois par jour (voir également la recommandation posologique ci-dessus).

Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont révélées efficaces et ont été évaluées du point de vue de la sécurité dans des essais cliniques. Chez les patients présentant une réponse insuffisante à 60 mg, une escalade allant jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée. L’escalade de dose devrait être basée sur la réponse clinique et la tolérabilité.

Après consolidation de la réponse, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant plusieurs mois, afin d’éviter toute rechute.

Douleur neuropathique périphérique diabétique

La dose d’entretien initiale et recommandée est de 60 mg par jour avec ou sans nourriture. Des doses supérieures à 60 mg une fois par jour, jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour administrée en doses égales, ont été évaluées du point de vue de la sécurité dans les essais cliniques. La concentration plasmatique de la duloxétine présente une grande variabilité interindividuelle (voir rubrique 5.2). Par conséquent, certains patients qui répondent insuffisamment à 60 mg peuvent bénéficier d’une dose plus élevée.

La réponse au traitement doit être évaluée après 2 mois. Chez les patients présentant une réponse initiale inadéquate, une réponse supplémentaire après cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique doit être réévalué régulièrement (au moins tous les trois mois) (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés uniquement sur la base de l’âge. Cependant, comme avec tout médicament, la prudence s’impose lors du traitement des personnes âgées, en particulier avec les gélules de Duloxétine 120 mg par jour pour les troubles dépressifs majeurs, pour lesquels les données sont limitées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les gélules de duloxétine ne doivent pas être utilisées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml / min). Les gélules de duloxétine ne doivent pas être utilisées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressif majeur en raison de leur innocuité et de leur efficacité (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

L’innocuité et l’efficacité de la duloxétine pour le traitement du trouble anxieux généralisé chez les enfants âgés de 7 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données disponibles actuelles sont décrites aux sections 4.8, 5.1 et 5.2.

L’innocuité et l’efficacité de la duloxétine pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique diabétique n’ont pas été étudiées. Aucune donnée disponible

Arrêt du traitement

L’arrêt brusque devrait être évité. Lors de l’arrêt du traitement par les capsules de Duloxetine, la dose doit être progressivement réduite sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif.

Méthode d’administration

Pour usage oral. Ne pas écraser ou mâcher. Avaler tout entier.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de gélules de Duloxétine avec des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Les gélules de duloxétine ne doivent pas être utilisées en association avec la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l’énoxacine (c.-à-d. Les inhibiteurs puissants du CYP1A2), car l’association entraîne des concentrations plasmatiques élevées de duloxétine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.4).

L’instauration d’un traitement par la Duloxétine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension non contrôlée pouvant exposer les patients à un risque potentiel de crise hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Manie et crises

Les capsules de duloxétine doivent être utilisées avec précaution chez les patients ayant des antécédents de manie ou un diagnostic de trouble bipolaire, et / ou des convulsions.

Mydriasis

Une mydriase a été rapportée en association avec la duloxétine; par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit de la duloxétine à des patients présentant une pression intraoculaire élevée ou à un risque de glaucome aigu à angle fermé.

La pression artérielle et la fréquence cardiaque

La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension cliniquement significative chez certains patients. Cela peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez les patients souffrant d’hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle connue et / ou une autre maladie cardiaque, la surveillance de la pression artérielle est recommandée, en particulier pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont les conditions pourraient être compromises par une accélération du rythme cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. Des précautions doivent également être prises lorsque la duloxétine est utilisée avec des médicaments pouvant altérer son métabolisme (voir rubrique 4.5). Pour les patients qui subissent une augmentation soutenue de la pression artérielle pendant la prise de duloxétine, une réduction de la dose ou un arrêt progressif doit être envisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertension incontrôlée, la duloxétine ne doit pas être instaurée (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Des concentrations plasmatiques accrues de duloxétine sont observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sous hémodialyse (clairance de la créatinine <30 ml / min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger ou modéré.

Syndrome de sérotonine

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome sérotoninergique, un état potentiellement mortel, peut survenir avec le traitement par la duloxétine, en particulier avec d’autres agents sérotoninergiques (y compris les ISRS, les IRSN, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine. IMAO, ou avec des antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine pouvant affecter les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des changements de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (p. Ex. vomissements, diarrhée).

Si un traitement concomitant par la duloxétine et d’autres agents sérotoninergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques et / ou dopaminergiques est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, en particulier pendant l’initiation du traitement et l’augmentation de la dose.

Millepertuis

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l’utilisation concomitante de capsules de Duloxetine et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Suicide

Trouble dépressif majeur et trouble d’anxiété généralisée: La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

D’autres états psychiatriques pour lesquels la capsule de Duloxetine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant un trouble dépressif majeur doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires ou présentant des pensées suicidaires significatives avant le début du traitement sont connus pour être plus à risque de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire, et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo portant sur des médicaments antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la thérapie médicamenteuse, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Douleur neuropathique diabétique périphérique: Comme avec d’autres médicaments ayant une action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement. Concernant les facteurs de risque de suicidalité dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devraient encourager les patients à signaler toute pensée ou tout sentiment de détresse à tout moment.

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

Les gélules de duloxétine ne doivent pas être utilisées dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Les comportements liés au suicide (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs comparativement à ceux traités par placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traitement est néanmoins prise, le patient doit faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voir rubrique 5.1). En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut (voir rubrique 4.8).

Hémorragie

Des cas d’anomalies hémorragiques ont été signalés, tels que des ecchymoses, du purpura et des hémorragies gastro-intestinales avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine / noradrénaline (IRSN), y compris la duloxétine. La prudence est recommandée chez les patients prenant des anticoagulants et / ou des médicaments connus pour affecter la fonction plaquettaire (par exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique (AAS)) et chez les patients présentant des tendances hémorragiques connues.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée lors de l’administration de gélules de duloxétine, y compris des cas de sodium sérique inférieur à 110 mmol / l. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie ont été signalés chez des personnes âgées, en particulier lorsqu’elles étaient associées à des antécédents récents ou à des conditions prédisposant à un équilibre hydrique altéré. La prudence est requise chez les patients présentant un risque accru d’hyponatrémie, tels que les patients âgés, cirrhotiques ou déshydratés ou les patients traités avec des diurétiques.

Arrêt du traitement

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents, en particulier si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événements indésirables observés lors de l’arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45% des patients traités par des capsules de Duloxetine et 23% des patients recevant un placebo. Le risque de symptômes de sevrage observés avec les ISRS et IRSN peut dépendre de plusieurs facteurs, y compris la durée et la dose de la thérapie et le taux de réduction de la dose. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en section 4.8. En général, ces symptômes sont légers à modérés; toutefois, chez certains patients, ils peuvent être sévères. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais de très rares cas de tels symptômes ont été signalés chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. En général, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les deux semaines, mais chez certaines personnes, ils peuvent être prolongés (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de duloxétine à l’arrêt du traitement sur une période d’au moins 2 semaines, en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Les données sur l’utilisation de la capsule de 120mg de Duloxetine dans les patients assez âgés avec le désordre dépressif majeur et le désordre d’inquiétude généralisé sont limitées. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées avec la posologie maximale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Akathisie / agitation psychomotrice

L’utilisation de la duloxétine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Médicaments contenant de la duloxétine

La duloxétine est utilisée sous différentes marques dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxieux généralisé et incontinence urinaire à l’effort). L’utilisation concomitante de plus d’un de ces produits doit être évitée.

Hépatite / augmentation des enzymes hépatiques

Des cas de lésions hépatiques, y compris de fortes élévations des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), de l’hépatite et de la jaunisse ont été rapportés avec la duloxétine (voir rubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. Le type de lésion hépatique était principalement hépatocellulaire. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à une atteinte hépatique.

Saccharose

Capsules Duloxetine gastro-résistantes, contenant dur saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en saccharose-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (IMAO) ou au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un IMAO. En fonction de la demi-vie de la duloxétine, il faut attendre au moins 5 jours après l’arrêt des capsules de Duloxetine avant de débuter un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante de duloxétine avec des IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). L’antibiotique linézolide est un IMAO non sélectif réversible et ne doit pas être administré aux patients traités par la duloxétine (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP1A2: Comme le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l’utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 est susceptible d’entraîner des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP1A2, a réduit la clairance plasmatique apparente de la duloxétine d’environ 77% et a augmenté l’ASC0-t de 6 fois. Par conséquent, les capsules de Duloxétine ne doivent pas être administrées en association avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).

Médicaments du SNC : Le risque d’utilisation de la duloxétine en association avec d’autres médicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, sauf dans les cas décrits dans cette section. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la capsule de Duloxetine est associée à d’autres médicaments ou substances à action centrale, y compris l’alcool et les sédatifs (p. Ex. Benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).

Agents sérotoninergiques: Dans de rares cas, le syndrome sérotoninergique a été rapporté chez des patients utilisant des ISRS / IRSN de façon concomitante avec des agents sérotoninergiques. La prudence est recommandée si les gélules de Duloxétine sont associées à des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSN, les tricycliques comme la clomipramine ou l’amitriptyline, les IMAO comme le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).

Effet de la duloxétine sur d’autres médicaments

Médicaments métabolisés par le CYP1A2: La pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n’a pas été significativement affectée par l’administration concomitante de duloxétine (60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6: La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lorsque la duloxétine était administrée à une dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’ASC de la désipramine augmentait de trois fois. L’administration concomitante de duloxétine (40 mg deux fois par jour) augmente l’ASC de la toltérodine à l’état d’équilibre (2 mg deux fois par jour) de 71%, mais n’affecte pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxylé actif. La prudence est recommandée si la capsule de Duloxetine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques [ATC] tels que la nortriptyline, l’amitriptyline et l’imipramine), en particulier s’ils ont un index thérapeutique étroit (flécaïnide, propafénone). et métoprolol).

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens: Les résultats d’études in vitro démontrent que la duloxétine n’induit pas l’activité catalytique du CYP3A. Des études spécifiques d’interaction médicamenteuse in vivo n’ont pas été réalisées.

Anticoagulants et antiplaquettaires: La duloxétine doit être utilisée avec prudence en association avec des anticoagulants oraux ou des antiplaquettaires en raison d’un risque accru de saignement attribuable à une interaction pharmacodynamique. De plus, des augmentations des valeurs de l’INR ont été rapportées lorsque la duloxétine était co-administrée aux patients traités par la warfarine. Cependant, l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine à l’état d’équilibre chez des volontaires sains, dans le cadre d’une étude pharmacologique clinique, n’a pas entraîné de changement cliniquement significatif de l’INR par rapport aux valeurs initiales ou pharmacocinétiques de la R ou de la S-warfarine.

Effets d’autres médicaments sur la duloxétine

Antiacides et antagonistes H2: L’ administration concomitante de duloxétine avec des antiacides contenant de l’aluminium et du magnésium ou de la duloxétine avec la famotidine n’a pas eu d’effet significatif sur la vitesse ou l’étendue de l’absorption de duloxétine après l’administration d’une dose orale de 40 mg.

Inducteurs du CYP1A2: Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations plasmatiques de duloxétine étaient presque 50% plus faibles chez les fumeurs que chez les non-fumeurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La fertilité

La duloxétine n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine, et les effets chez les femelles n’étaient évidents qu’à des doses causant une toxicité maternelle.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la duloxétine chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité reproductive à des niveaux d’exposition systémique (ASC) de la duloxétine inférieurs à l’exposition clinique maximale (voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié l’association du PPHN au traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine en tenant compte du mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, les symptômes d’abandon peuvent survenir chez le nouveau-né après l’utilisation de la duloxétine par la mère à court terme. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure une hypotonie, des tremblements, de l’agitation, des difficultés d’alimentation, une détresse respiratoire et des convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance, soit quelques jours après la naissance.

Les capsules de duloxétine ne doivent être utilisées pendant la grossesse que si les bienfaits potentiels justifient le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes devraient être avisées d’informer leur médecin si elles tombent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement.

Allaitement maternel

La duloxétine est très faiblement excrétée dans le lait maternel d’après une étude portant sur 6 patientes allaitantes qui n’ont pas allaité leurs enfants. La dose journalière estimée pour le nourrisson en mg / kg est d’environ 0,14% de la dose maternelle (voir rubrique 5.2). L’innocuité de la duloxétine chez les nourrissons n’étant pas connue, l’utilisation de gélules de duloxétine pendant l’allaitement n’est pas recommandée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les capsules de Duloxetine peuvent être associées à la sédation et au vertige. Les patients doivent être informés qu’en cas de sédation ou de vertiges, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus communément annoncées dans les patients ont traité avec des capsules de Duloxetine étaient la nausée, le mal de tête, la bouche sèche, la somnolence, et le vertige. Cependant, la majorité des effets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée, ils débutaient généralement en début de traitement et la plupart avaient tendance à s’atténuer même si le traitement était poursuivi.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Le Tableau 1 donne les effets indésirables observés lors de la déclaration spontanée et dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables

Estimation de fréquence: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000) , très rare (<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Infections et infestations

Laryngite

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Trouble d’hypersensibilité

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Hyperglycémie (signalée en particulier chez les patients diabétiques)

Déshydratation

Hyponatrémie

SIADH 6

Troubles psychiatriques

Insomnie

Agitation

La libido a diminué

Anxiété

Orgasme anormal

Rêves anormaux

Idées suicidaires 5,7

Troubles du sommeil

Bruxisme

Désorientation

Apathie

Comportement suicidaire 5,7

La manie

Hallucinations

Agression et colère 4

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Somnolence

Vertiges

Léthargie

Tremblement

Paresthésie

Myoclonus

Akathisie 7

Nervosité

Perturbation dans l’attention

Dysgueusie

Dyskinésie

Syndrome des jambes sans repos

Sommeil de mauvaise qualité

Syndrome de sérotonine 6

Convulsion 1

L’agitation psychomotrice 6

Symptômes extra-pyramidaux 6

Troubles oculaires

Vision floue

Mydriasis

Déficience visuelle

Glaucome

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène 1

vertige

Douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Arythmie supraventriculaire, principalement fibrillation auriculaire

Troubles vasculaires

Augmentation de la pression artérielle 3

Flushing

Syncope 2

Hypertension 3,7

Hypotension orthostatique 2

Froid froid périphérique

Crise hypertensive 3,6

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bâillement

Étanchéité de la gorge

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Bouche sèche

Constipation

La diarrhée

Douleur abdominale

Vomissement

Dyspepsie

Flatulence

Hémorragie gastro-intestinale 7

Gastro-entérite

Éructation

Gastrite

Dysphagie

Stomatite

Haematochezia

Odeur de souffle

Colite microscopique 9

Troubles hépato-biliaires

Hépatite 3

Enzymes hépatiques élevées (ALT, AST, phosphatase alcaline)

Lésion hépatique aiguë

Insuffisance hépatique 6

Jaunisse 6

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Transpiration augmentée

Téméraire

Sueurs nocturnes

Urticaire

Contact dermatite

Sueur froide

Réactions de photosensibilité

Tendance accrue à l’ecchymose

Syndrome de Stevens-Johnson 6

Œdème angio-névrotique 6

Vascularite cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique

Spasmes musculaires

L’étanchéité musculaire

Contractions musculaires

Trismus

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Pollakiurie

Rétention urinaire

Hésitation urinaire

Nocturie

Polyurie

Débit d’urine diminué

Odeur d’urine anormale

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Trouble de l’éjaculation

Éjaculation retardée

Hémorragie gynécologique

Trouble menstruel

Dysfonction sexuelle

Douleur testiculaire

Symptômes de la ménopause

Galactorrhée

Hyperprolactinémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Chutes 8

Fatigue

Douleur thoracique 7

Se sentir anormal

Avoir froid

La soif

Des frissons

Malaise

Avoir chaud

Troubles de la marche

Enquêtes

Diminution du poids

Augmentation du poids

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Potassium sanguin augmenté

Le cholestérol sanguin a augmenté

1 Des cas de convulsions et des cas d’acouphènes ont également été rapportés après l’arrêt du traitement.

Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été signalés, en particulier au début du traitement.

3 Voir la section 4.4.

4 Des cas d’agressivité et de colère ont été signalés en particulier au début du traitement ou après l’arrêt du traitement.

5 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la duloxétine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

6 La fréquence estimée de la surveillance post-commercialisation a rapporté des effets indésirables; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

7 Pas statistiquement significatif par rapport au placebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les personnes âgées ( 65 ans)

9 Fréquence estimée basée sur toutes les données d’essais cliniques.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

L’arrêt de la duloxétine (en particulier lorsqu’elle est brutale) entraîne généralement des symptômes de sevrage. Vertiges, troubles sensoriels (y compris paresthésie ou sensation de choc électrique, notamment dans la tête), troubles du sommeil (insomnie et rêves intenses), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété, nausées et / ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, l’irritabilité, la diarrhée, l’hyperhydrose et le vertige sont les réactions les plus fréquemment rapportées.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN, ces événements sont légers à modérés et spontanément résolutifs; toutefois, chez certains patients, ils peuvent être graves et / ou prolongés. Par conséquent, il est conseillé de ne pas interrompre le traitement par la duloxétine en interrompant progressivement l’administration en diminuant la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Au cours de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques sur la duloxétine chez des patients atteints de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles mais statistiquement significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez des patients traités par la duloxétine. L’HbA1c était stable tant chez les patients traités par la duloxétine que chez les patients traités par placebo. Dans la phase de prolongation de ces études, qui a duré jusqu’à 52 semaines, il y a eu une augmentation de l’HbA1c dans les groupes duloxétine et de routine, mais l’augmentation moyenne était de 0,3% dans le groupe traité par la duloxétine. Il y avait aussi une petite augmentation de la glycémie à jeun et du cholestérol total chez les patients traités par la duloxétine alors que ces tests de laboratoire ont montré une légère diminution dans le groupe de soins de routine.

L’intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque chez les patients traités par la duloxétine ne différait pas de celui observé chez les patients traités par placebo. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour les mesures QT, PR, QRS ou QTcB entre les patients traités par la duloxétine et ceux recevant un placebo.

ré. Population pédiatrique

Un total de 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans avec un trouble dépressif majeur et 241 patients âgés de 7 à 17 ans avec un trouble anxieux généralisé ont été traités avec la duloxétine dans des essais cliniques. En général, le profil d’effets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes.

Au total, 467 patients pédiatriques initialement randomisés en duloxétine dans des essais cliniques ont présenté une diminution moyenne de poids de 0,1 kg à 10 semaines par rapport à une augmentation moyenne de 0,9 kg chez 353 patients sous placebo. Par la suite, au cours de la période de prolongation de quatre à six mois, les patients ont eu tendance en moyenne à retrouver leur percentile de poids de départ attendu en se fondant sur les données démographiques des pairs appariés selon l’âge et le sexe.

Dans les études de jusqu’à 9 mois, une diminution moyenne globale de 1% du percentile de taille (diminution de 2% chez les enfants (7-11 ans) et augmentation de 0,3% chez les adolescents (12-17 ans)) a été observée chez les patients traités par la duloxétine. patients pédiatriques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage, seuls ou en association avec d’autres médicaments, avec des doses de 5400 mg de duloxétine ont été rapportés. Certains décès sont survenus, principalement avec des surdosages mixtes, mais aussi avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1000 mg. Les signes et les symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d’autres médicaments) comprenaient la somnolence, le coma, le syndrome sérotoninergique, les convulsions, les vomissements et la tachycardie.

Aucun antidote spécifique n’est connu pour la duloxétine, mais si un syndrome sérotoninergique survient, un traitement spécifique (tel que la cyproheptadine et / ou le contrôle de la température) peut être envisagé. Une voie aérienne libre devrait être établie. La surveillance des signes cardiaques et vitaux est recommandée, ainsi que des mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Un lavage gastrique peut être indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption. La duloxétine a un grand volume de distribution et la diurèse forcée, l’hémoperfusion et la perfusion par échange sont peu susceptibles d’être bénéfiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs.

Code ATC: N06AX21.

Mécanisme d’action

La duloxétine est un inhibiteur combiné du recaptage de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Il inhibe faiblement la recapture de la dopamine sans affinité significative pour les récepteurs histaminergiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente, en fonction de la dose, les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans diverses régions cérébrales des animaux.

Effets pharmacodynamiques

La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et de comportement de la douleur atténuée dans un modèle de douleur persistante. On pense que l’action inhibitrice de la douleur de la duloxétine résulte de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur dans le système nerveux central.

Efficacité clinique et sécurité

Trouble dépressif majeur: Les capsules de duloxétine ont été étudiées dans un programme clinique impliquant 3 158 patients (1 285 patients-années d’exposition) répondant aux critères du DSM-IV pour la dépression majeure. L’efficacité des capsules de Duloxétine à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour a été démontrée dans trois des trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, à doses fixes chez des patients adultes souffrant d’un trouble dépressif majeur. Dans l’ensemble, l’efficacité de la capsule Duloxétine a été démontrée à des doses quotidiennes entre 60 et 120 mg dans un total de cinq des sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, à dose fixe chez les patients adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs.

Les capsules de duloxétine ont démontré une supériorité statistique par rapport au placebo, mesurée par l’amélioration du score total de l’échelle de dépression de Hamilton (HAM-D) de 17 items (incluant les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression). Les taux de réponse et de rémission étaient également statistiquement significativement plus élevés avec les capsules de Duloxetine qu’avec le placebo. Seule une faible proportion de patients inclus dans les essais cliniques pivots présentaient une dépression sévère (HAM-D de base> 25).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à 12 semaines de traitement aigu avec 60 mg de Duloxetine en capsules une fois par jour ont été randomisés en une capsule de Duloxetine 60 mg une fois par jour ou un placebo pendant 6 mois. La capsule de Duloxetine 60 mgs une fois tous les jours a montré une supériorité statistiquement significative comparée au placebo (p = 0.004) sur la mesure de résultat primaire, la prévention de la rechute dépressive, telle que mesurée par le temps de rechuter. L’incidence des rechutes au cours de la période de suivi à double insu de 6 mois était respectivement de 17% et de 29% pour la duloxétine et le placebo.

Au cours des 52 semaines de traitement à double insu contrôlées par placebo, les patients traités par la duloxétine et présentant une TDM récidivante présentaient une période sans symptômes significativement plus longue (p <0,001) que les patients randomisés dans le groupe placebo. Tous les patients avaient déjà répondu à la duloxétine pendant le traitement ouvert par la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg / jour. Au cours de la phase de traitement à double insu de 52 semaines contrôlée par placebo, 14,4% des patients traités par la duloxétine et 33,1% des patients traités par placebo ont présenté un retour de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).

L’effet de la capsule de Duloxetine 60 mgs une fois par jour dans les patients déprimés âgés (65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dans la réduction du score HAMD17 pour les patients traités par duloxetine comparés au placebo. La tolérabilité de la capsule de Duloxetine 60 mg une fois par jour chez les patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Cependant, les données sur les patients âgés exposés à la dose maximale (120 mg par jour) sont limitées et, par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement de cette population.

Trouble anxieux généralisé : Les capsules de duloxétine ont démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo dans cinq études sur cinq, dont quatre études aiguës randomisées, à double insu et contrôlées par placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes souffrant de trouble anxieux généralisé.

Les capsules de duloxétine ont démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo, mesurée par l’amélioration du score total de l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) et du score global de dégradation fonctionnelle de Sheehan Disability Scale (SDS). Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec les capsules de Duloxetine comparées au placebo. Les capsules de duloxétine ont montré des résultats d’efficacité comparables à ceux de la venlafaxine en termes d’amélioration du score total HAM-A.

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à 6 mois de traitement aigu avec des capsules de Duloxetine en ouvert ont été randomisés en capsules de Duloxetine ou en placebo pendant 6 mois supplémentaires. Des capsules de Duloxetine 60 mgs à 120 mgs une fois tous les jours ont démontré la supériorité statistiquement significative comparée au placebo (p <0.001) sur la prévention de la rechute, telle que mesurée par le temps de rechuter. L’incidence de la rechute pendant la période de suivi à double insu de 6 mois était de 14% pour les capsules de Duloxetine et de 42% pour le placebo.

L’efficacité de la capsule de Duloxetine 30-120 mg (dosage flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans) souffrant de trouble anxieux généralisé a été évaluée dans une étude démontrant une amélioration statistiquement significative du score total HAM-A chez les patients traités par duloxétine. aux patients traités par placebo. L’efficacité et l’innocuité de la gélule de duloxétine à raison de 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgés souffrant d’un trouble anxieux généralisé étaient similaires à celles observées dans les études portant sur des patients adultes plus jeunes. Cependant, les données sur les patients âgés exposés à la dose maximale (120 mg par jour) sont limitées et, par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de cette dose chez les personnes âgées.

Douleurs neuropathiques diabétiques périphériques: L’efficacité des gélules de Duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été établie dans 2 études randomisées, à double insu, contrôlées par placebo, de 12 semaines chez des adultes (22 à 88 ans) ayant des douleurs neuropathiques diabétiques pendant au moins 6 mois. Les patients répondant aux critères diagnostiques du trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. La principale mesure des résultats était la moyenne hebdomadaire de la douleur moyenne sur 24 heures, qui a été recueillie dans un journal quotidien par les patients sur une échelle de Likert en 11 points.

Dans les deux études, la capsule de Duloxétine 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour ont significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’effet chez certains patients était apparent dans la première semaine de traitement. La différence d’amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif n’était pas significative. Au moins 30% ont rapporté une réduction de la douleur chez environ 65% des patients traités par la duloxétine contre 40% pour le placebo. Les chiffres correspondants pour une réduction de la douleur d’au moins 50% étaient de 50% et 26% respectivement. Les taux de réponse clinique (50% ou plus d’amélioration de la douleur) ont été analysés selon que le patient avait ou non connu une somnolence au cours du traitement. Chez les patients ne présentant pas de somnolence, une réponse clinique a été observée chez 47% des patients sous duloxétine et chez 27% des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patients souffrant de somnolence étaient de 60% sous duloxétine et de 30% sous placebo. Les patients ne présentant pas de réduction de la douleur de 30% dans les 60 jours suivant le traitement étaient peu susceptibles d’atteindre ce niveau au cours du traitement ultérieur.

Dans une étude non contrôlée à long terme en ouvert, la réduction de la douleur chez les patients ayant répondu à 8 semaines de traitement aigu de 60 mg de Duloxetine une fois par jour a été maintenue pendant 6 mois, selon les données du Brief Pain Inventory (BPI). Élément de douleur moyen sur 24 heures.

Population pédiatrique

La duloxétine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 7 ans.

Deux essais cliniques randomisés, en double aveugle et parallèles ont été réalisés chez 800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Ces deux études ont inclus un placebo de 10 semaines et une phase aiguë contrôlée (fluoxétine) suivie d’une période de six mois de traitement actif prolongé. Ni la duloxétine (30-120 mg) ni le bras contrôle actif (fluoxétine 20-40 mg) ne se sont statistiquement séparés du placebo en cas de changement du score initial au critère de jugement dans le score total CDRS-R révisé. L’arrêt dû à des événements défavorables était plus élevé dans les patients prenant duloxetine comparés à ceux traités avec fluoxetine, principalement en raison de la nausée. Au cours de la période de traitement aigu de 10 semaines, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0%], fluoxétine 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Sur l’ensemble des 36 semaines de l’étude, 6 des 333 patients initialement randomisés en duloxétine et 3 patients sur 225 randomisés initialement en fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence ajustée sur l’exposition de 0,039 événement par année-patient pour la duloxétine et 0,026 pour la fluoxétine). De plus, un patient qui est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire pendant qu’il prenait de la duloxétine.

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été réalisée chez 272 patients âgés de 7-17 ans atteints de trouble anxieux généralisé. L’étude comprenait une phase aiguë contrôlée par placebo de 10 semaines, suivie d’une période de traitement de prolongation de 18 semaines. Un régime de dose flexible a été utilisé dans cette étude pour permettre une augmentation progressive de la dose de 30 mg une fois par jour à des doses plus élevées (maximum de 120 mg une fois par jour). Le traitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquement significative des symptômes de GAD, mesurée par le score de sévérité PARS pour GAD (différence moyenne entre la duloxétine et le placebo de 2,7 points [IC 95% 1,3-4,0]) après 10 semaines de traitement. Le maintien de l’effet n’a pas été évalué. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans l’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables entre les groupes duloxétine et placebo au cours de la phase de traitement aigu de 10 semaines. Deux patients qui sont passés du placebo à la duloxétine après la phase aiguë ont présenté des comportements suicidaires en prenant de la duloxétine pendant la phase d’extension. Une conclusion sur le rapport bénéfice / risque global dans ce groupe d’âge n’a pas été établie (voir également rubriques 4.2 et 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur la duloxétine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, de la douleur neuropathique diabétique et du trouble anxieux généralisé. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La duloxétine est administrée sous la forme d’un énantiomère unique. La duloxétine est largement métabolisée par les enzymes oxydatives (CYP1A2 et CYP2D6 polymorphe), suivie d’une conjugaison. La pharmacocinétique de la duloxétine montre une grande variabilité intersubjective (généralement de 50 à 60%), en partie en raison du sexe, de l’âge, du tabagisme et de l’état métabolique du CYP2D6.

Absorption: La duloxétine est bien absorbée après administration orale avec une C max survenant 6 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue de la duloxétine variait de 32% à 80% (moyenne de 50%). Les aliments retardent le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de 6 à 10 heures et diminuent légèrement l’absorption (environ 11%). Ces changements n’ont aucune signification clinique.

Distribution: La duloxétine est liée à environ 96% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l’albumine et à la glycoprotéine acide alpha-l. La liaison aux protéines n’est pas affectée par une insuffisance rénale ou hépatique.

Biotransformation: La duloxétine est largement métabolisée et les métabolites sont principalement excrétés dans l’urine. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites conjugués glucuronide de la 4-hydroxy duloxétine et du conjugué sulfate de 5-hydroxy 6-méthoxy duloxétine. D’après des études in vitro , les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents par rapport au CYP2D6 n’a pas été spécifiquement étudiée. Des données limitées suggèrent que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

Élimination: La demi-vie d’élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures). Après une dose intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de 22 l / h à 46 l / h (moyenne de 36 l / h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine est comprise entre 33 et 261 l / h (moyenne 101 l / h).

Populations spéciales

Sexe: Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les mâles et les femelles (la clairance plasmatique apparente est environ 50% plus faible chez les femelles). Compte tenu du chevauchement dans la gamme de clairance, les différences pharmacocinétiques fondées sur le sexe ne justifient pas la recommandation d’utiliser une dose plus faible pour les patientes.

Âge: Des différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les femmes plus jeunes et les plus âgées (≥65 ans) (l’AUC augmente d’environ 25% et la demi-vie est d’environ 25% chez les personnes âgées), bien que l’ampleur de ces changements ne soit pas suffisante à la dose. En règle générale, des précautions doivent être prises lors du traitement des personnes âgées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale: Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) en dialyse présentaient des valeurs de Cmax et d’AUC de la duloxétine deux fois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques sur la duloxétine sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique: Une maladie hépatique modérée (Child Pugh Classe B) a affecté la pharmacocinétique de la duloxétine. Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était de 2,3 fois plus longue et l’ASC était 3,7 fois plus élevée chez les patients présentant une maladie hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou sévère.

Femmes allaitant : La disposition de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes allaitantes qui étaient au moins 12 semaines après l’accouchement. La duloxétine est détectée dans le lait maternel et les concentrations à l’état d’équilibre dans le lait maternel sont environ le quart de celles du plasma. La quantité de duloxétine dans le lait maternel est d’environ 7 μg / jour et de 40 mg deux fois par jour. La lactation n’a pas influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.

Population pédiatrique: La pharmacocinétique de la duloxétine chez des patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur suite à l’administration orale de 20 à 120 mg une fois par jour a été caractérisée par des analyses de modélisation de population basées sur 3 études. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la duloxétine prédites par le modèle chez les patients pédiatriques se situaient principalement dans la plage de concentrations observée chez les patients adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

La duloxétine n’était pas génotoxique dans une série de tests standard et n’était pas cancérogène chez le rat. Des cellules multinucléées ont été observées dans le foie en l’absence d’autres modifications histopathologiques dans l’étude de cancérogénicité chez le rat. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Les souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans présentaient une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires à la dose élevée seulement (144 mg / kg / jour), mais celles-ci ont été considérées comme secondaires à l’induction hépatique microsomique. La pertinence de ces données de souris pour les humains est inconnue. Les rats femelles recevant la duloxétine (45 mg / kg / jour) avant et pendant l’accouplement et la grossesse précoce présentaient une diminution de la consommation alimentaire et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une diminution des indices de naissances vivantes et de la descendance et un retard de croissance. estimé au maximum à l’exposition clinique maximale (AUC). Dans une étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et squelettiques a été observée à des niveaux d’exposition systémique inférieurs à l’exposition clinique maximale (ASC). Aucune malformation n’a été observée dans une autre étude testant une dose plus élevée d’un sel différent de la duloxétine. Lors d’études de toxicité prénatale / postnatale chez le rat, la duloxétine a induit chez la progéniture des effets indésirables sur le comportement à des expositions inférieures à l’exposition clinique maximale (ASC).

Des études sur des rats juvéniles révèlent des effets transitoires sur le comportement neurologique, ainsi qu’une diminution significative du poids corporel et de la consommation alimentaire; induction enzymatique hépatique; et vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg / kg / jour. Le profil de toxicité générale de la duloxétine chez les rats juvéniles était semblable à celui observé chez les rats adultes. La dose sans effet nocif a été déterminée à 20 mg / kg / jour.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Sphères de sucre (contenant de l’amidon de maïs et du saccharose)

Hypromellose 2910 (E464)

Crospovidone (type B)

Talc

Saccharose

Carboxy méthyléthylcellulose

Povidone

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol (E1521)

Polysorbate 80 (E433)

Coquille de capsule:

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Laurilsulfate de sodium

Carmin d’indigo (E132)

Encre comestible:

Shellac (E904)

Propylène glycol

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister aluminium-aluminium.

La capsule de Duloxetine est disponible dans:

Blisters de 7, 10, 14, 28, 28×1, 30, 90, 98, 98×1 et 100 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Maison Sage, 319, chemin Pinner, North Harrow

Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0424

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 09 octobre 2015

10. Date de révision du texte

09/10/2015