Doxadura xl 4 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

DoxaduraTM XL 4 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé à libération prolongée contient 4 mg de doxazosine (sous forme de mésilate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée

Comprimés blancs, ronds, biconvexes, avec un bossage «DL» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’hypertension artérielle essentielle.

Traitement symptomatique de l’hyperplasie bénigne de la prostate.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose maximale recommandée est de 8 mg de doxazosine une fois par jour.

L’hypertension artérielle essentielle

Adultes

La plupart des patients traités avec Doxadura XL 4 mg à libération prolongée une fois par jour parviennent à contrôler leur tension artérielle. Cela peut prendre jusqu’à quatre semaines pour atteindre l’effet optimal. Si nécessaire, la dose peut ensuite être augmentée à 8 mg une fois par jour en fonction de la réponse clinique.

Les comprimés à libération prolongée Doxadura XL 4 mg peuvent être utilisés en monothérapie ou en association avec un autre médicament, par exemple un diurétique thiazidique, un bêta-bloquant, un antagoniste calcique ou un inhibiteur de l’ECA si l’un ou l’autre ne suffit pas.

Traitement symptomatique de l’hyperplasie bénigne de la prostate

Adultes

La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 8 mg de doxazosine une fois par jour.

La doxazosine peut être utilisée chez les patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate qui sont hypertendus ou normotendus, car la réduction de la pression artérielle chez les patients normotendus est généralement légère. Les patients doivent être étroitement surveillés dans la phase initiale du traitement en raison du risque d’événements indésirables posturaux.

Populations spéciales

Personnes âgées

Mêmes recommandations posologiques que pour les adultes.

Insuffisance rénale

Puisqu’il n’y a aucun changement dans la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale et qu’il n’y a aucun signe que la doxazosine aggrave l’insuffisance rénale existante, une dose normale peut généralement être utilisée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

La doxazosine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant des signes d’insuffisance hépatique légère à modérée. En l’absence d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la doxazosine chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies.

Méthode d’administration

Doxadura XL 4 mg comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Le patient ne doit pas mâcher, diviser ou écraser le comprimé.

4.3 Contre-indications

La doxazosine est contre-indiquée

• chez les patients présentant une hypersensibilité à la substance active, les autres types de quinazolines (p. Ex. Prazosine, térazosine) ou l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• chez les patients ayant des antécédents d’hypotension orthostatique

• chez les patients présentant une hyperplasie bénigne de la prostate et une congestion concomitante des voies urinaires supérieures, une infection chronique des voies urinaires ou des calculs vésicaux

• chez les patients ayant des antécédents d’obstruction gastro-intestinale, d’occlusion œsophagienne ou de tout degré de diminution du diamètre de la lumière du tractus gastro-intestinal

• pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6) (pour l’indication de l’hypertension seulement)

• chez les patients hypotendus (uniquement pour l’indication d’hyperplasie bénigne de la prostate)

La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients présentant soit un excès de vessie, soit une anurie avec ou sans insuffisance rénale progressive.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Informations à donner au patient:

Les patients doivent être informés que les comprimés de doxazosine doivent être avalés entiers. Les patients ne doivent pas mâcher, diviser ou écraser les comprimés.

Pour certaines formulations à libération prolongée, le composé actif est entouré d’un revêtement inerte non absorbable qui est conçu pour contrôler la libération du médicament sur une période prolongée. Après avoir traversé le tractus gastro-intestinal, la coquille vide du comprimé est excrétée. Les patients devraient être avisés de ne pas s’inquiéter s’ils observent occasionnellement des restes dans leurs selles qui ressemblent à un comprimé.

Des temps de transit anormalement courts à travers le tractus gastro-intestinal (par exemple suite à une résection chirurgicale) peuvent entraîner une absorption incomplète. Compte tenu de la longue demi-vie de la doxazosine, sa signification clinique n’est pas claire.

Initiation de la thérapie:

En relation avec les propriétés alpha-bloquantes de la doxazosine, les patients peuvent présenter une hypotension orthostatique mise en évidence par des étourdissements et des faiblesses, ou rarement une perte de connaissance (syncope), en particulier au début du traitement. Par conséquent, il est prudent de surveiller la tension artérielle lors de l’instauration du traitement afin de minimiser le risque d’effets posturaux. Le patient doit être averti d’éviter les situations où une blessure pourrait survenir en cas d’étourdissement ou de faiblesse au début du traitement par la doxazosine.

Les patients avec des conditions cardiaques aiguës:

Comme avec tout autre agent antihypertenseur vasodilatateur, il est prudent de faire preuve de prudence lors de l’administration de la doxazosine aux patients présentant les affections cardiaques aiguës suivantes:

• oedème pulmonaire dû à une sténose aortique ou mitrale

• insuffisance cardiaque à haut débit

• Insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique

• insuffisance cardiaque ventriculaire gauche avec une faible pression de remplissage

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

Comme avec tout médicament entièrement métabolisé par le foie, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. Puisqu’il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère chez ces patients n’est pas recommandé.

Utiliser avec les inhibiteurs de la PDE-5:

L’administration concomitante de doxazosine et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (p. Ex. Sildénafil, tadalafil et vardénafil) doit être effectuée avec précaution, car les deux médicaments ont des effets vasodilatateurs et peuvent entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Pour réduire le risque d’hypotension orthostatique, il est recommandé d’initier le traitement avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 uniquement si le patient est stabilisé hémodynamiquement sous alpha-bloquant. En outre, il est recommandé de commencer le traitement par la phosphodiestérase-5 inhibiteur avec la dose la plus faible possible et de respecter un intervalle de temps de 6 heures après la prise de doxazosine. Aucune étude n’a été menée sur des formulations à libération prolongée de doxazosine.

Les patients subissant une chirurgie de la cataracte:

Le «syndrome de l’iris du tractus peropératoire» (IFIS, une variante du syndrome de la petite pupille) a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients traités ou précédemment traités avec la tamsulosine. Des rapports isolés ont également été reçus avec d’autres bloqueurs alpha-1 et la possibilité d’un effet de classe ne peut être exclue. Comme l’IFIS peut entraîner des complications procédurales accrues pendant l’opération de la cataracte, l’utilisation actuelle ou passée des alpha-1 bloqueurs doit être connue du chirurgien ophtalmologue avant la chirurgie.

Priapisme

Des érections prolongées et le priapisme ont été rapportés avec les alpha-1 bloquants, y compris la doxazosine, après commercialisation. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, il peut entraîner des lésions du tissu pénien et une perte permanente de puissance, par conséquent, le patient doit immédiatement consulter un médecin.

Données de laboratoire

La doxazosine peut influencer l’activité rénine plasmatique et l’excrétion urinaire de l’acide vanillylmandélique. Cela devrait être pris en compte lors de l’analyse des données de laboratoire.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de doxazosine et d’un inhibiteur de la PDE-5 peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique 4.4). Aucune étude n’a été menée sur des formulations à libération prolongée de doxazosine.

La plupart (98%) de la doxazosine plasmatique est liée aux protéines. Les données in vitro sur le plasma humain indiquent que la doxazosine n’a aucun effet sur la liaison protéique de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l’indométacine.

La doxazosine conventionnelle a été administrée sans aucune interaction médicamenteuse indésirable dans l’expérience clinique avec les diurétiques thiazidiques, le furosémide, les bêtabloquants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antibiotiques, les hypoglycémiants oraux, les agents uricosuriques et les anticoagulants. Cependant, les données d’études officielles d’interaction médicament / médicament ne sont pas présentes.

La doxazosine potentialise l’activité hypotensive des autres alpha-bloquants et autres antihypertenseurs.

Dans un essai ouvert, randomisé et contrôlé par placebo mené auprès de 22 hommes volontaires en bonne santé, l’administration d’une dose unique de 1 mg de doxazosine le premier jour d’un régime de quatre jours de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) a entraîné 10 % d’augmentation de l’ASC moyenne de la doxazosine et aucun changement statistiquement significatif de la Cmax moyenne et de la demi-vie moyenne de la doxazosine. L’augmentation de 10% de l’ASC moyenne de la doxazosine avec la cimétidine se situe dans la variation intersubjective (27%) de l’ASC moyenne pour la doxazosine avec le placebo.

Les antirhumatismaux non stéroïdiens ou les œstrogènes peuvent réduire l’effet antihypertenseur de la doxazosine.

Les sympathomimétiques peuvent réduire l’effet antihypertenseur de la doxazosine; La doxazosine peut réduire la tension artérielle et les réactions vasculaires à la dopamine, à l’éphédrine, à l’épinéphrine, au métaraminol, à la méthoxamine et à la phényléphrine.

Il n’y a pas d’études disponibles concernant les interactions avec des agents influençant le métabolisme hépatique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’indication de l’hypertension:

Grossesse

Comme il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes, l’innocuité de la doxazosine pendant la grossesse n’a pas été établie. Par conséquent, pendant la grossesse, la doxazosine doit être utilisée uniquement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque. Bien qu’aucun effet tératogène n’ait été observé lors des tests sur les animaux, une réduction de la survie fœtale a été observée chez les animaux à des doses extrêmement élevées (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

La doxazosine est contre-indiquée pendant l’allaitement car le médicament s’accumule dans le lait des rates allaitantes et il n’y a aucune information sur l’excrétion du médicament dans le lait des femmes qui allaitent.

Alternativement, les mères doivent arrêter l’allaitement quand un traitement par doxazosine est nécessaire (voir rubrique 5.3).

Pour l’indication de l’hyperplasie bénigne de la prostate:

Cette section n’est pas applicable.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capacité de s’engager dans des activités telles que l’utilisation de machines ou l’utilisation d’un véhicule à moteur peut être compromise, en particulier lors de l’initiation de la thérapie.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences utilisées sont les suivantes: Très fréquent ≥ 1/10; Commun ≥ 1/100 à <1/10; Peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100; Rare ≥ 1 / 10,000 à <1/1000; Très rare <1/10 000; Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Commun

Infection des voies respiratoires, infection des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare

Leucopénie, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare

Réaction aux médicaments allergiques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Anorexie, goutte, augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques

Rare

Très rare

Anxiété, dépression, insomnie

Agitation, nervosité

Troubles du système nerveux

Commun

Rare

Très rare

Vertiges, maux de tête, somnolence

Accident vasculaire cérébral, hypoesthésie, syncope, tremblement

Vertiges postural, paresthésies

Troubles oculaires

Très rare

Pas connu

Vision floue

Syndrome de l’iris souple peropératoire (voir rubrique 4.4)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

Rare

vertige

Acouphène

Troubles cardiaques

Commun

Rare

Très rare

Palpitation, tachycardie

Angine de poitrine, infarctus du myocarde

Bradycardie, arythmies cardiaques

Troubles vasculaires

Commun

Très rare

Hypotension, hypotension orthostatique

Affleurer

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Rare

Très rare

Bronchite, toux, dyspnée, rhinite

Épistaxis

Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Rare

Pas connu

Douleurs abdominales, dyspepsie, bouche sèche, nausées

Constipation, diarrhée, flatulence, vomissements, gastro-entérite

Perturbations du goût

Troubles hépatobiliaires

Rare

Très rare

Tests anormaux de la fonction hépatique

Cholestase, hépatite, jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Rare

Très rare

Prurit

Démangeaison de la peau

Alopécie, purpura, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Rare

Très rare

Douleur au dos, myalgie

Arthralgie

Crampes musculaires, faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Rare

Très rare

Cystite, incontinence urinaire

Dysurie, hématurie, fréquence de la miction

Trouble de la miction, nycturie, polyurie, augmentation de la diurèse

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Très rare

Pas connu

Impuissance

Gynécomastie, priapisme

Éjaculation rétrograde

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Rare

Très rare

Asthénie, douleur thoracique, symptômes pseudo-grippaux, œdème périphérique

Douleur, œdème facial

Fatigue, malaise

Enquêtes

Rare

Augmentation du poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Si le surdosage entraîne une hypotension, le patient doit immédiatement être placé en décubitus dorsal. D’autres mesures de soutien doivent être effectuées si elles sont jugées appropriées dans certains cas. Étant donné que la doxazosine est fortement liée aux protéines, la dialyse n’est pas indiquée.

Toxicité

Les données sur l’effet des surdoses sont limitées. Une syncope est survenue chez un adulte à jeun qui avait pris 16 mg de doxazosine. Un sujet de 13 ans a présenté une intoxication modérée à la suite d’une dose maximale de 40 mg de doxazosine.

Symptômes

Maux de tête, vertiges, inconscience, syncope, dyspnée, hypotension, palpitations, tachycardie, arythmie. Nausées Vomissements. Peut-être une hypoglycémie, une hypokaliémie.

Traitement

Vidange vidange et charbon de bois si nécessaire. En cas d’hypotension: abaisser la position de la tête, fournir des fluides intraveineux et si nécessaire des vasopresseurs (par exemple noradrénaline ou éphédrine). Fournir un traitement symptomatique au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques

Code ATC: C02CA04

Le nom générique de la substance active dans Doxadura XL 4 mg comprimés à libération prolongée est la doxazosine, qui est un dérivé de la quinazoline. La doxazosine a un effet vasodilatateur par le blocage sélectif et compétitif des récepteurs alpha-1 post-synaptiques.

Avec une administration quotidienne unique, des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle sont présentes tout au long de la journée et 24 heures après l’administration.

L’accoutumance n’a pas été observée pendant le traitement à long terme avec les comprimés à libération immédiate de doxazosine. Une augmentation de l’activité rénine plasmatique et une tachycardie ont rarement été observées pendant un traitement à long terme.

La doxazosine a un effet bénéfique sur les lipides sanguins avec une augmentation significative du rapport HDL / cholestérol total (environ 4-13% des valeurs de la ligne de base). La pertinence clinique de ces résultats est encore inconnue.

La doxazosine améliore la sensibilité à l’insuline chez les patients présentant une sensibilité réduite à l’insuline. Il a été démontré que le traitement par des comprimés à libération immédiate de doxazosine entraîne une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche. Les études sur la morbidité et la mortalité n’ont pas encore été terminées.

Hypertension:

L’analyse de deux études dose-effet (incluant un total de 630 patients traités par la doxazosine) a montré que les patients traités avec des comprimés à libération immédiate à 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également contrôlés avec des comprimés à libération prolongée de doxazosine .

L’analyse intérimaire de l’étude «Traitement antihypertenseur et hypolipidémiant pour prévenir les crises cardiaques» (ALLHAT) montre que les patients hypertendus et au moins un autre facteur de risque clinique de coronaropathie traités par la doxazosine sont exposés à un risque double d’insuffisance cardiaque chronique comparativement aux patients traités par la chlortalidone. De plus, ils présentaient un risque 25% plus élevé de développer des troubles cardiovasculaires cliniquement significatifs. Le bras doxazosine de ALLHAT a été abandonné à la suite de ces résultats. Il n’y avait pas de différence de mortalité.

Les résultats sont difficiles à interpréter pour diverses raisons telles que les différences d’effet sur la pression artérielle systolique et l’arrêt des diurétiques dans le groupe traité à la doxazosine avant le début du traitement.

Hyperplasie bénigne de la prostate:

Il a été démontré que la doxazosine inhibe la contraction induite par la phényléphrine dans la prostate. Des niveaux élevés d’alpha-1-adrénorécepteurs ont été observés dans le stroma musculaire prostatique, la partie proximale de l’urètre et la base de la vessie, qui médique le tonus musculaire lisse dans la partie prostatique de l’urètre. Le blocage des alpha-1-adrénorécepteurs par la doxazosine réduit le tonus du muscle lisse dans la partie prostatique de l’urètre, ce qui facilite le flux urinaire. C’est la base pharmacologique de l’utilisation clinique de la doxazosine dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Des études d’effet et d’innocuité (avec un total de 1 317 patients traités par la doxazosine) ont été réalisées chez des patients dont la valeur initiale était ≥ 12 sur le score international des symptômes de la prostate et un débit urinaire maximum <15 ml / s. Les données de ces études indiquent que les patients bien contrôlés avec des comprimés à libération immédiate de doxazosine à des doses de 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également contrôlés avec des comprimés à libération prolongée de doxazosine 4 mg.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale de doses thérapeutiques, les comprimés de doxazosine à libération prolongée sont bien absorbés, les concentrations sanguines maximales étant atteintes progressivement 6 à 8 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques maximales correspondent à environ un tiers du taux obtenu après l’administration des comprimés de doxazosine à libération immédiate. Les niveaux résiduels à 24 heures sont cependant similaires pour les deux formulations.

Les propriétés pharmacocinétiques de la doxazosine dans les comprimés à libération prolongée entraînent une variation mineure des concentrations plasmatiques.

Le rapport pic / creux des comprimés à libération prolongée de doxazosine est inférieur à la moitié de celui des comprimés de doxazosine à libération immédiate.

À l’état d’équilibre, la biodisponibilité relative de la doxazosine des comprimés à libération prolongée par rapport à celle de la forme à libération immédiate était de 54% à la dose de 4 mg et de 59% à la dose de 8 mg.

La prise concomitante d’aliments entraîne un degré d’absorption un peu plus élevé, l’ASC est 14% plus élevée et la C max 23% plus élevée que l’absorption à jeun. C min n’est pas affecté par la prise alimentaire concomitante.

Distribution

Environ 98% de la doxazosine est liée aux protéines dans le plasma. Volume de distribution: 1 litre / kg.

Biotransformation

La doxazosine est principalement métabolisée par O-déméthylation et hydroxylation. La doxazosine est largement métabolisée avec <5% excrété sous forme inchangée.

Élimination

La clairance de la doxazosine est de 1,3 ml / min / kg.

L’élimination plasmatique est biphasique, la demi-vie d’élimination terminale étant de 22 heures, ce qui constitue la base d’une administration quotidienne unique.

Populations spéciales

Personnes âgées

Les études pharmacocinétiques avec les comprimés de doxazosine à libération prolongée chez les personnes âgées n’ont montré aucune altération significative par rapport aux patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

Les études pharmacocinétiques avec les comprimés de doxazosine à libération immédiate chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont montré aucune altération significative par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Les données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique et les effets de médicaments connus pour influencer le métabolisme hépatique (par exemple la cimétidine) sont limitées. Dans une étude clinique portant sur 12 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, l’administration d’une dose unique de doxazosine a entraîné une augmentation de l’ASC de 43% et une diminution de la clairance orale d’environ 30%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à répétition, de toxicité pour la reproduction, de génotoxicité et de potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Oxyde de polyéthylène

La cellulose microcristalline

Povidone

All-rac-α-tocophérol

Silice colloïdale anhydre

Stéarylfumarate de sodium

Butylhydroxytoluène (E321)

Manteau de comprimé:

Acide méthacrylique – copolymère d’acrylate d’éthyle (1: 1)

Silice colloïdale anhydre

Macrogol

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (PVC / PVDC / aluminium)

Cartons avec 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 140 (10×14) comprimés à libération prolongée

Calendriers de 28 et 98 comprimés à libération prolongée

Dose unitaire de 50 x 1 comprimés à libération prolongée

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Genus Pharmaceuticals Limited

T / A Genus Pharmaceuticals

Linthwaite

Huddersfield

HD7 5QH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 06831/0171

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 9 juillet 2007

Date du dernier renouvellement: 9 juillet 2009

10. Date de révision du texte

06/02/2017