Dorzolamide / timolol 20 mg / ml + 5 mg / ml gouttes pour les yeux, solution


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1. Nom du médicament

Dorzolamide / Timolol 20 mg / ml + 5 mg / ml Gouttes pour les yeux, Solution

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipients à effet connu:

Chaque ml de solution collyre contient 0,15 mg de chlorure de benzalkonium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gouttes pour les yeux, solution.

Solution aqueuse limpide, légèrement visqueuse et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Dorzolamide / Timolol est indiqué dans le traitement de la pression intra-oculaire (PIO) élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou de glaucome pseudo-exfoliatif lorsque la monothérapie par un bêta-bloquant topique n’est pas suffisante.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose est une goutte de Dorzolamide / Timolol dans le sac conjonctival de l’œil affecté (s) deux fois par jour.

Si un autre médicament ophtalmique topique est utilisé, l’autre agent doit être administré à au moins dix minutes d’intervalle.

Lors de l’utilisation de l’occlusion nasolacrymale ou de la fermeture des paupières pendant 2 minutes, l’absorption systémique est réduite. Cela peut entraîner une diminution des effets secondaires systémiques et une augmentation de l’activité locale.

Population pédiatrique:

L’efficacité chez les patients pédiatriques n’a pas été établie.

L’innocuité chez les patients pédiatriques de moins de deux ans n’a pas été établie. (Pour des informations concernant la sécurité des patients pédiatriques ≥ 2 et <6 ans, voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Pour usage oculaire.

Les patients doivent être avisés de se laver les mains avant l’utilisation et d’éviter que la pointe du contenant de distribution n’entre en contact avec les yeux ou les structures environnantes.

Afin de garantir un dosage correct, l’embout compte-gouttes ne doit pas être agrandi.

Les patients doivent également être informés que les solutions oculaires, si elles ne sont pas manipulées correctement, peuvent être contaminées par des bactéries courantes connues pour provoquer des infections oculaires. Des dommages graves à l’œil et une perte de vision subséquente peuvent résulter de l’utilisation de solutions contaminées.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte de l’ophtalmique [Dorzolamide / Timolol].

Instructions d’utilisation:

1. Le sceau inviolable sur le goulot de la bouteille doit être intact avant la première utilisation du produit. Un espace entre la bouteille et le bouchon est normal pour une bouteille non ouverte.

2. Le bouchon de la bouteille doit être retiré.

3. La tête du patient doit être inclinée vers l’arrière et la paupière inférieure doit être tirée doucement vers le bas pour former une petite poche entre la paupière et l’œil.

4. La bouteille doit être retournée et pressée jusqu’à ce qu’une seule goutte soit distribuée dans l’œil. L’ŒIL OU LA PAUPIÈRE NE DOIVENT PAS ÊTRE TOUCHÉS AVEC LA POINTE DE LA CHUTE.

5. Les étapes 3 et 4 doivent être répétées avec l’autre œil si nécessaire.

6. Le bouchon doit être remis en place et la bouteille doit être fermée immédiatement après son utilisation.

4.3 Contre-indications

Dorzolamide / Timolol est contre-indiqué chez les patients présentant:

• hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

• maladie respiratoire réactionnelle, y compris l’asthme bronchique ou des antécédents d’asthme bronchique, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère

• bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire du syndrome sinusal malade, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré non contrôlé par un stimulateur cardiaque, insuffisance cardiaque manifeste, choc cardiogénique

• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) ou acidose hyperchlorémique

Les éléments ci-dessus sont basés sur les composants et ne sont pas uniques à la combinaison.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions cardiovasculaires / respiratoires

Comme les autres agents ophtalmiques topiques, le dorzolamide / timolol est absorbé par voie systémique. En raison du composant bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d’effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et autres observés avec des agents bloquants bêta-adrénergiques systémiques peuvent survenir. L’incidence des réactions indésirables systémiques après l’administration ophtalmique topique est plus faible que pour l’administration systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir la section 4.2.

Troubles cardiaques:

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (p. Ex. Coronaropathie, angine de Prinzmetal et insuffisance cardiaque), l’hypotension artérielle associée à un bêta-bloquant doit être évaluée de façon critique et le traitement par d’autres substances actives doit être envisagé. Les patients atteints de maladies cardio-vasculaires doivent être surveillés afin de détecter les signes de détérioration de ces maladies et de réactions indésirables.

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Troubles vasculaires

Les patients présentant des troubles / troubles circulatoires périphériques sévères (c’est-à-dire des formes sévères de la maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Troubles respiratoires

Des réactions respiratoires, y compris la mort due à un bronchospasme chez des patients asthmatiques, ont été rapportées après l’administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

Dorzolamide / Timolol doit être utilisé avec précaution, chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère et modérée, et seulement si les avantages potentiels l’emportent sur le risque potentiel.

Insuffisance hépatique

Le dorzolamide / timolol n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

Immunologie et hypersensibilité

Comme avec d’autres agents ophtalmiques topiques, ce médicament peut être absorbé par voie systémique. Le composant dorzolamide est un sulfonamide. Par conséquent, les mêmes types d’effets indésirables observés avec l’administration systémique de sulfamides peuvent survenir avec l’administration topique, y compris des réactions sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent, cesser l’utilisation de cette préparation.

Des effets indésirables oculaires locaux, similaires à ceux observés avec les gouttes ophtalmiques de chlorhydrate de dorzolamide, ont été observés avec le dorzolamide /. Si de telles réactions se produisent, l’arrêt de Dorzolamide / Timolol devrait être considéré.

Réactions anaphylactiques

En prenant des bêta-bloquants, les patients ayant des antécédents d’atopie ou des antécédents de réaction anaphylactique grave à une variété d’allergènes peuvent être plus réactifs aux provocations répétées avec de tels allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles d’adrénaline utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

Les médicaments concomitants suivants ne sont pas recommandés:

– dorzolamide et inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale

– les agents bloquants bêta-adrénergiques topiques.

Autres agents bêta-bloquants:

L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus du bêta-bloquant systémique peut être potentialisé lorsque le timolol est administré à des patients recevant déjà un bêta-bloquant systémique. La réponse de ces patients doit être observée de près. L’utilisation de deux agents bloquants bêta-adrénergiques topiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5)

Retrait de la thérapie

Comme avec les bêta-bloquants systémiques, si l’arrêt du timolol ophtalmique est nécessaire chez les patients atteints d’une maladie coronarienne, le traitement doit être arrêté progressivement.

Effets supplémentaires de bêta-bloquant

Hypoglycémie / diabète:

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à une hypoglycémie spontanée ou chez les patients atteints de diabète labile, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’hypoglycémie aiguë.

Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’hyperthyroïdie.

L’arrêt brutal du traitement par un bêta-bloquant peut provoquer une aggravation des symptômes.

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients atteints de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.

Anesthésie chirurgicale:

Les préparations ophtalmologiques bêta-bloquantes peuvent bloquer les effets systémiques des bêta-agonistes, par exemple de l’adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Le traitement par les bêta-bloquants peut aggraver les symptômes de la myasthénie grave.

Effets supplémentaires de l’inhibition de l’anhydrase carbonique

Le traitement par inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale a été associé à une lithiase urinaire résultant de troubles acido-basiques, en particulier chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu’aucune perturbation acide-base n’ait été observée avec le dorzolamide / timolol, une lithiase urinaire a été rarement rapportée. Étant donné que Dorzolamide / Timolol contient un inhibiteur de l’anhydrase carbonique topique qui est absorbé par voie systémique, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent présenter un risque accru de lithiase urinaire lors de l’utilisation de Dorzolamide / Timolol.

Autre

La prise en charge des patients atteints de glaucome aigu à angle fermé nécessite des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs oculaires. dorzolamide / timolol n’a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé.

Un œdème cornéen et une décompensation cornéenne irréversible ont été rapportés chez des patients présentant des anomalies cornéennes chroniques préexistantes et / ou des antécédents de chirurgie intra-oculaire lors de l’utilisation de dorzolamide. Il existe un risque accru de développer un œdème cornéen chez les patients présentant un faible nombre de cellules endothéliales. Dorzolamide topique doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Détachement choroïdal

Un décollement choroïdien a été rapporté avec l’administration d’un traitement suppresseur aqueux (par exemple le timolol, l’acétazolamide) après des procédures de filtration.

Comme avec l’utilisation d’autres antiglaucomateux, une diminution de la réponse au maléate de timolol ophtalmique après un traitement prolongé a été rapportée chez certains patients. Cependant, dans les études cliniques dans lesquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intraoculaire moyenne n’a été observée après la stabilisation initiale.

Utilisation de lentilles de contact

Dorzolamide / Timolol contient du chlorure de benzalkonium de conservation, qui peut causer une irritation des yeux. Le chlorure de benzalkonium est connu pour décolorer les lentilles de contact souples. Retirer les lentilles de contact avant l’application et attendre au moins 15 minutes avant de les réinsérer.

Population pédiatrique

Voir la section 5.1.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec le dorzolamide / timolol.

Dans les études cliniques, le dorzolamide / timolol était administré en concomitance avec les médicaments systémiques suivants sans preuve d’interactions indésirables: inhibiteurs de l’ECA, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris l’aspirine, et hormones (œstrogène, insuline, thyroxine).

Il existe un risque d’effets additifs entraînant une hypotension et / ou une bradycardie marquée lorsque la solution ophtalmique de bêtabloquants est administrée en association avec des inhibiteurs calciques oraux, des médicaments qui appauvrissent la catécholamine ou des bêta-bloquants, des antiarythmiques (y compris l’amiodarone), des glycosides digitaliques, parasympathomimétiques, guanéthidine.

Des bêta-bloquants systémiques potentiels (p. Ex., Diminution de la fréquence cardiaque, dépression) ont été signalés pendant le traitement combiné avec des inhibiteurs du CYP2D6 (p. Ex. Quinidine, fluoxétine, paroxétine) et du timolol.

Le composant dorzolamide du Dorzolamide / Timolol est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique et, bien qu’administré par voie topique, il est absorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, la solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide n’était pas associée à des perturbations acido-basiques. Cependant, ces perturbations ont été rapportées avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale et ont, dans certains cas, entraîné des interactions médicamenteuses (par exemple, une toxicité associée à une thérapie à forte dose de salicylate). Par conséquent, le potentiel pour de telles interactions médicamenteuses devrait être considéré chez les patients recevant Dorzolamide / Timolol.

Bien que le dorzolamide / timolol seul ait peu ou pas d’effet sur la taille de la pupille, une mydriase résultant de l’utilisation concomitante de bêtabloquants ophtalmiques et d’adrénaline (épinéphrine) a été rapportée occasionnellement.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant des agents antidiabétiques.

Les agents bloquants bêta-adrénergiques oraux peuvent exacerber l’hypertension rebond qui peut suivre le retrait de la clonidine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Dorzolamide / Timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Dorzolamide

Aucune donnée clinique adéquate sur les grossesses exposées n’est disponible. Chez le lapin, le dorzolamide a provoqué des effets tératogènes aux doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).

Timolol

Il n’y a pas de données adéquates pour l’utilisation du timolol chez les femmes enceintes. Timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Pour réduire l’absorption systémique, voir la section 4.2.

Les études épidémiologiques n’ont pas révélé d’effets malformatifs mais montrent un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et des symptômes de bêta-bloquant (p. Ex. Bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêta-bloquants ont été administrés jusqu’à l’accouchement. Si Dorzolamide / Timolol est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de la vie.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chez les rates en lactation recevant du dorzolamide, des diminutions du gain pondéral de la progéniture ont été observées. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, à des doses thérapeutiques de timolol dans les gouttes ophtalmiques, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait maternel pour produire des symptômes cliniques de bêta-bloquant chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la section 4.2.

Si un traitement par Dorzolamide / Timolol est nécessaire, l’allaitement n’est pas recommandé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les effets secondaires possibles tels que la vision floue peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire et / ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans les études cliniques aucune expérience défavorable spécifique au dorzolamide / timolol n’a été observée; les effets indésirables ont été limités à ceux rapportés précédemment avec le chlorhydrate de dorzolamide et / ou le maléate de timolol. En général, les effets indésirables courants étaient bénins et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités avec une solution de collyre Dorzolamide / Timolol. Environ 2,4% de tous les patients ont arrêté le traitement par dorzolamide / timolol en raison d’effets indésirables oculaires locaux, environ 1,2% de tous les patients ont arrêté les traitements en raison d’effets indésirables évocateurs d’allergie ou d’hypersensibilité (tels que l’inflammation et la conjonctivite).

Comme d’autres médicaments ophtalmiques topiques, le dorzolamide / timolol est absorbé dans la circulation systémique. Cela peut provoquer des effets indésirables similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques. L’incidence des réactions indésirables systémiques après l’administration ophtalmique topique est plus faible que pour l’administration systémique. Les effets indésirables énumérés comprennent les réactions observées dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le dorzolamide / timolol ou l’un de ses composants, soit au cours d’essais cliniques, soit au cours de l’expérience post-commercialisation:

[Très commun (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1.000 à <1/100), Rare (≥1 / 10.000 à <1/1000), Très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)].

Troubles du système immunitaire:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Rares: signes et symptômes de réactions allergiques systémiques, y compris angioedème, urticaire, prurit, éruption cutanée, anaphylaxie

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rares: signes et symptômes de réactions allergiques systémiques, y compris angioedème, urticaire, éruption cutanée localisée et généralisée, réaction anaphylactique, lupus érythémateux disséminé

Inconnu **: prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Solution ophtalmique de maléate de timolol:

Inconnu **: hypoglycémie

Troubles psychiatriques:

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Peu fréquent: dépression *

Rares: insomnie *, cauchemars *, perte de mémoire.

Troubles du système nerveux:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Très commun: dysgueusie

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Fréquent: mal de tête *

Rare: étourdissements *, paresthésie *

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Fréquent: mal de tête *

Peu fréquent: vertiges *, syncope *

Rares: paresthésie *, augmentation des signes et symptômes de la myasthénie grave, accident vasculaire cérébral *, ischémie cérébrale

Troubles oculaires:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Très commun: brûlant et piquant

Fréquent: injection conjonctivale, vision floue, érosion cornéenne, démangeaisons oculaires, déchirure

Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans les yeux

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Fréquent: inflammation des paupières *, irritation des paupières *

Peu fréquent: iridocyclite *

Rares: irritation, y compris rougeurs *, douleur *, croûtes des paupières *, myopie transitoire (qui a disparu après l’arrêt du traitement), œdème cornéen *, hypotonie oculaire *, décollement choroïdien (après une opération de filtration) *

Fréquence indéterminée: sensation de corps étranger dans les yeux

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Fréquent: signes et symptômes d’irritation oculaire (p. Ex. Brûlure, picotement, démangeaison, larmoiement, rougeur), y compris blépharite *, kératite *, sensibilité réduite de la cornée et sécheresse oculaire *

Peu fréquent: troubles visuels, y compris les changements de réfraction (dus au retrait de la thérapie myotique dans certains cas) *

Rare: ptose, diplopie, décollement choroïdien après chirurgie de filtration (voir rubrique 4.4) *

Inconnu **: démangeaisons, larmoiement, rougeur, vision floue, érosion cornéenne

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rare : acouphène *

Troubles cardiaques:

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Peu fréquent: bradycardie * *

Rares: douleur thoracique *, palpitations *, œdème *, arythmie *, insuffisance cardiaque congestive *, arrêt cardiaque *, bloc cardiaque

Inconnu **: bloc trioventriculaire, insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rares : hypotension *, claudication, phénomène de Raynaud *, mains et pieds froids *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Fréquent: sinusite

Rares: essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarement bronchospasme

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Rare: épistaxis *

Inconnu: dyspnée

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Peu fréquent: dyspnée *

Rare: bronchospasme (principalement chez les patients atteints d’une bronchospasticité préexistante) *, insuffisance respiratoire, toux *

Problèmes gastro-intestinaux:

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Fréquent: nausée *

Rare: irritation de la gorge, bouche sèche *

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Peu fréquent: nausée *, dyspepsie *

Rares: diarrhée, bouche sèche *

Maintenant connu **: douleurs abdominales, vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Rares: dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Rare: éruption cutanée *

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rare: alopécie *, éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis *

Maintenant connu **: éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Solution ophtalmique de maléate de timolol:

Maintenant connu **: myalgie

Troubles rénaux et urinaires:

Solution ophtalmique de dorzolamide / timolol

Peu fréquent: lithiase urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires:

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Rare: maladie de la peyronie *, diminution de la libido

Maintenant connu **: dysfonction sexuelle

Troubles généraux et état du site d’administration:

Solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide

Fréquent: asthénie / fatigue *

Solution ophtalmique de maléate de timolol

Peu fréquent: asthénie / fatigue *

* Ces effets indésirables ont également été observés avec le dorzolamide / timolol au cours de l’expérience post-commercialisation.

** Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les bêtabloquants ophtalmiques et peuvent potentiellement survenir avec [Dorzolamide / Timolol].

Les résultats de laboratoire

Le dorzolamide / timolol n’a pas été associé à des perturbations électrolytiques cliniquement significatives dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible chez l’homme en ce qui concerne le surdosage par ingestion accidentelle ou délibérée de dorzolamide / timolol.

Symptômes Un surdosage par inadvertance avec la solution ophtalmique de maléate de timolol a entraîné des effets systémiques semblables à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques comme les étourdissements, les maux de tête, l’essoufflement, la bradycardie, le bronchospasme et l’arrêt cardiaque. Les signes et les symptômes les plus communs à prévoir avec le surdosage de dorzolamide sont le déséquilibre électrolytique, le développement d’un état acidotic, et peut-être les effets de système nerveux central.

Seule une information limitée est disponible en ce qui concerne le surdosage humain par ingestion accidentelle ou délibérée de chlorhydrate de dorzolamide. Avec l’ingestion orale, la somnolence a été annoncée. Lors de l’application topique, les effets suivants ont été rapportés: nausées, vertiges, maux de tête, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique et favorable. Les niveaux d’électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Des études ont montré que le timolol ne se dialyse pas facilement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: préparations antiglaucomateuses et myotiques, bêtabloquants, code ATC: S01E D51

Code ATC: S01E D51

Mécanisme d’action

Dorzolamide / Timolol est composé de deux composants: le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux composants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d’humeur aqueuse, mais le fait par un mécanisme d’action différent.

Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l’anhydrase carbonique II humaine. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les processus ciliaires de l’œil diminue la sécrétion d’humeur aqueuse, vraisemblablement en ralentissant la formation d’ions bicarbonate avec une réduction subséquente du transport de sodium et de liquide. Le maléate de timolol est un agent bloquant des récepteurs bêta-adrénergiques non sélectifs. Le mécanisme d’action précis du maléate de timolol dans l’abaissement de la pression intra-oculaire n’est pas clairement établi à ce jour, bien qu’une étude à la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l’action prédominante peut être liée à une formation aqueuse réduite. Cependant, dans certaines études, une légère augmentation des installations de sortie a également été observée. L’effet combiné de ces deux agents entraîne une réduction supplémentaire de la pression intra-oculaire par rapport à l’un ou l’autre des composants administrés seuls.

Après l’administration topique, le dorzolamide / timolol réduit la pression intra-oculaire élevée, associée ou non au glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogenèse des lésions du nerf optique et de la perte du champ visuel glaucomateux.

Le dorzolamide / timolol réduit la pression intra-oculaire sans les effets secondaires courants des myotiques tels que la cécité nocturne, le spasme accommodatif et la constriction pupillaire.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques

Patients adultes

Des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 15 mois ont été menées pour comparer l’effet hypotensif de la solution de collyre Dorzolamide / Timolol (dosé le matin et le coucher) à 0,5% de timolol et 2,0% de dorzolamide administrés individuellement et simultanément chez des patients atteints de glaucome ou de glaucome. l’hypertension oculaire pour laquelle un traitement concomitant a été jugé approprié dans les essais. Cela comprenait à la fois des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie. La majorité des patients ont été traités par un bêta-bloquant topique en monothérapie avant l’inscription à l’étude. Dans une analyse des études combinées, l’effet hypolipidémiant de la solution de Dorzolamide / Timolol solution pour les collyres était supérieur à celui de la monothérapie avec 2% de dorzolamide ou 0,5% de timolol. L’effet hypolipidémiant de la solution de collyre Dorzolamide / Timolol L’effet de réduction de la PIO de l’offre de solution de Dorzolamide / Timolol collyre a été démontré lorsqu’il a été mesuré à divers moments tout au long de la journée et cet effet a été maintenu pendant une administration à long terme.

Population pédiatrique

Une étude contrôlée de trois mois, avec l’objectif principal de documenter l’innocuité de 2% de solution ophtalmique de chlorhydrate de dorzolamide chez les enfants de moins de 6 ans a été menée. Dans cette étude, 30 patients de moins de six ans et de plus de deux ans dont la PIO n’était pas suffisamment contrôlée par la dorzolamide ou le timolol en monothérapie ont reçu une solution de collyre Dorzolamide / Timolol en phase ouverte. L’efficacité chez ces patients n’a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l’administration de Dorzolamide / Timolol deux fois par jour a été généralement bien tolérée, 19 patients ayant terminé la période de traitement et 11 patients ayant arrêté la chirurgie, un changement de médicament ou d’autres raisons.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chlorhydrate de dorzolamide:

Contrairement aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale, l’administration topique de chlorhydrate de dorzolamide permet au médicament d’exercer ses effets directement dans l’œil à des doses sensiblement plus faibles et, par conséquent, avec une exposition systémique moindre. Dans les essais cliniques, cela a entraîné une réduction de la PIO sans les perturbations acido-basiques ou altérations des électrolytes caractéristiques des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale.

Lorsqu’il est appliqué localement, le dorzolamide atteint la circulation systémique. Pour évaluer le potentiel d’inhibition systémique de l’anhydrase carbonique après l’administration topique, on a mesuré les concentrations de substances actives et de métabolites dans les globules rouges (GR) et l’inhibition du plasma et de l’anhydrase carbonique dans les globules rouges. Le dorzolamide s’accumule dans les globules rouges au cours d’une administration chronique à la suite d’une liaison sélective au CA-II, alors que des concentrations extrêmement faibles de substance active libre dans le plasma sont maintenues. La substance active parente forme un seul métabolite N-déséthylique qui inhibe moins puissamment la CA-II que la substance active parente, mais inhibe également une isoenzyme moins active (CA-I). Le métabolite s’accumule également dans les globules rouges où il se lie principalement à CA-I. Le dorzolamide se lie modérément aux protéines plasmatiques (environ 33%). Le dorzolamide est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine; le métabolite est également excrété dans l’urine. Une fois le dosage terminé, le dorzolamide se vide des globules rouges de manière non linéaire, ce qui entraîne un déclin rapide de la concentration en substance active, suivie d’une phase d’élimination plus lente avec une demi-vie d’environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler l’exposition systémique maximale après une administration oculaire topique à long terme, l’état d’équilibre a été atteint en 13 semaines. À l’état d’équilibre, il n’y avait pratiquement pas de substance active libre ou de métabolite dans le plasma; L’inhibition de l’AC dans les globules rouges était inférieure à celle qui était prévue pour un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques similaires ont été observés après l’administration topique chronique de chlorhydrate de dorzolamide. Cependant, certains patients âgés avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée 30-60 millilitres / min) présentaient des concentrations plus élevées de métabolites dans les GR, mais aucune différence significative dans l’inhibition de l’anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n’était directement attribuable à cette découverte.

Maléate de timolol:

Dans une étude sur la concentration de la substance active plasmatique chez six sujets, l’exposition systémique au timolol a été déterminée après administration topique deux fois par jour de solution ophtalmique de maléate de timolol à 0,5%. La concentration plasmatique maximale moyenne après l’administration matinale était de 0,46 ng / millilitre et après l’après-midi, de 0,35 ng / millilitre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité oculaire et systémique des composants individuels est bien établi.

Dorzolamide

Chez les lapins recevant des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.

Timolol

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène.

De plus, aucun effet oculaire indésirable n’a été observé chez les animaux traités par voie topique avec le chlorhydrate de dorzolamide et la solution ophtalmique de maléate de timolol ou avec le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol administrés de manière concomitante. Des études in vitro et in vivo avec chacun des composants n’ont pas révélé de potentiel mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif pour la sécurité humaine n’est attendu avec des doses thérapeutiques de Dorzolamide / Timolol.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Hydroxyéthylcellulose

Citrate de sodium (E331)

Hydroxyde de sodium

Chlorure de benzalkonium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après la première ouverture: 28 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Distributeur ophtalmique de bouteille en polyéthylène blanc opaque de densité moyenne avec embout de compte-gouttes LDPE scellé et bouchon à vis en HDPE avec joint inviolable dans une boîte en carton.

Conditionnement: 1, 3 ou 6 ou bouteilles de 5 ml chacune

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] Limited t / a Mylan

Station Fermer

Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1035

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/03/2011

10. Date de révision du texte

Février 2017