Dipyridamole 50 mg / 5 ml suspension orale


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1. Nom du médicament

Dipyridamole 50 mg / 5 ml Suspension orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml contient 50 mg de Dipyridamole

Excipients à effet connu:

Chaque 5 ml contient 2,80 g de maltitol liquide (E965), 2,01 mg de parahydroxybenzoate d’éthyle (E214), 1,34 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216) et 9,15 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Suspension orale

Suspension sans sucre jaune avec odeur de banane.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La suspension orale de dipyridamole 50 mg / 5 ml est indiquée chez les adultes comme adjuvant à l’anticoagulation orale pour la prophylaxie de la thromboembolie associée aux valvules cardiaques prothétiques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes: 300 – 600 mg par jour en trois à quatre doses.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Dipyridamole chez les enfants n’ont pas été établies.

Dipyridamole n’est pas recommandé pour les enfants.

Méthode d’administration

Dipyridamole 50 mg / 5 ml Suspension orale doit généralement être pris avant les repas.

Ce produit peut se déposer pendant le stockage. Veuillez bien secouer la bouteille avant utilisation.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Parmi d’autres propriétés, le dipyridamole agit comme un puissant vasodilatateur. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une coronaropathie grave, notamment un angor instable et / ou un infarctus du myocarde récent, une obstruction de la ventricule gauche ou une instabilité hémodynamique (par exemple une insuffisance cardiaque décompensée).

Les patients traités avec des doses régulières de Dipyridamole 50 mg / 5 ml de suspension orale ne doivent pas recevoir de dipyridamole intraveineux supplémentaire. Si un test pharmacologique de stress avec du dipyridamole intraveineux pour une maladie coronarienne est jugé nécessaire, le dipyridamole oral doit être arrêté 24 heures avant le test.

Chez les patients atteints de myasthénie grave, un réajustement du traitement peut être nécessaire après des modifications de la posologie de dipyridamole (voir Interactions médicamenteuses).

Dipyridamole 50 mg / 5 ml Suspension orale doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la coagulation.

On a signalé un petit nombre de cas dans lesquels le dipyridamole non conjugué était incorporé dans les calculs biliaires dans une mesure variable (jusqu’à 70% en poids sec de pierre). Ces patients étaient tous âgés, présentaient une cholangite ascendante et avaient été traités avec du dipyridamole oral pendant un certain nombre d’années. Rien n’indique que le dipyridamole ait été le facteur déclenchant de la formation de calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Dipyridamole 50 mg / 5 ml Suspension orale contient du maltitol liquide (E965). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. La suspension orale de dipyridamole 50 mg / 5 ml contient 2,8 g de maltitol par 5 ml de suspension et peut avoir un léger effet laxatif. Le maltitol a un pouvoir calorifique de 2,3 kcal / g.

La suspension orale de dipyridamole 50 mg / 5 ml contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle (E216) et du parahydroxybenzoate d’éthyle (E214) qui peuvent causer des réactions allergiques (possiblement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le dipyridamole augmente le niveau plasmatique et les effets cardiovasculaires de l’adénosine. L’ajustement du dosage d’adénosine devrait être considéré si l’utilisation avec dipyridamole est inévitable.

Il existe des preuves que les effets de l’aspirine et du dipyridamole sur le comportement plaquettaire sont additifs.

L’administration d’antiacides peut réduire l’efficacité du dipyridamole.

Il est possible que le dipyridamole augmente les effets des anticoagulants oraux. Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec des anticoagulants et de l’acide acétylsalicylique, les déclarations sur l’intolérance et les risques associés à ces préparations doivent être respectées. L’addition de dipyridamole à l’acide acétylsalicylique n’augmente pas l’incidence des saignements. Lorsque le dipyridamole était administré en concomitance avec la warfarine, les saignements n’étaient pas plus fréquents ni plus graves que ceux observés lorsque la warfarine était administrée seule.

Dipyridamole peut augmenter l’effet hypotenseur des médicaments qui réduisent la pression artérielle et peut contrecarrer l’effet anticholinestérasique des inhibiteurs de la cholinestérase, aggravant ainsi potentiellement la myasthénie grave.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a des preuves insuffisantes d’innocuité chez la femme enceinte, mais le dipyridamole est utilisé depuis de nombreuses années sans conséquence apparente. Les études animales n’ont montré aucun danger. Les médicaments ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Lactation

Le dipyridamole est excrété dans le lait maternel à des concentrations d’environ 6% de la concentration plasmatique. Par conséquent, le dipyridamole ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si le médecin le juge essentiel.

La fertilité

Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été réalisée avec le dipyridamole. Des études non cliniques sur le dipyridamole n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun déclaré.

4.8 Effets indésirables

Si cela se produit, c’est généralement au début du traitement. Les propriétés vasodilatatrices du dipyridamole peuvent occasionnellement produire une céphalée vasculaire qui disparaît normalement avec l’utilisation à long terme. Des vomissements, des diarrhées et des symptômes tels que des étourdissements, des évanouissements, des nausées, de la dyspepsie et des myalgies ont été observés.

En raison de ses propriétés vasodilatatrices, le dipyridamole peut provoquer une hypotension, des bouffées de chaleur et une tachycardie. Aggravation des symptômes de maladie coronarienne tels que l’angine de poitrine et les arythmies.

Des réactions d’hypersensibilité telles que des éruptions cutanées, de l’urticaire, un bronchospasme sévère et un angio-œdème ont été rapportées.

Dans de très rares cas, une augmentation du saignement pendant ou après la chirurgie a été observée. Des cas isolés de thrombocytopénie ont été rapportés en association avec un traitement par dipyridamole.

Dipyridamole a été montré pour être incorporé dans les calculs biliaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

En raison du faible nombre d’observations, l’expérience avec un surdosage en dipyridamole est limitée. Des symptômes tels qu’une sensation de chaleur, des bouffées de chaleur, de la transpiration, de l’agitation, une sensation de faiblesse, des étourdissements et des plaintes angineuses peuvent être attendus. Une chute de la tension artérielle et une tachycardie pourraient être observées.

Thérapie

Une thérapie symptomatique est recommandée. Une procédure de décontamination gastrique doit être envisagée. L’administration de dérivés de xanthine (par ex. Aminophylline) peut inverser les effets hémodynamiques du surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n’est pas susceptible d’être accessible aux procédures d’élimination améliorées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le dipyridamole inhibe l’absorption de l’adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales in vitro et in vivo; l’inhibition atteint 80% à son maximum et se produit en fonction de la dose à des concentrations thérapeutiques (0,5-2 μg / mL). Par conséquent, il existe une concentration accrue d’adénosine localement pour agir sur le récepteur A 2 des plaquettes, stimulant l’adénylate cyclase plaquettaire, augmentant ainsi les taux d’AMPc des plaquettes. Ainsi, l’agrégation plaquettaire en réponse à divers stimuli tels que le PAF, le collagène et l’ADP est inhibée. La diminution de l’agrégation plaquettaire réduit la consommation de plaquettes à des niveaux normaux. En outre, l’adénosine a un effet vasodilatateur et c’est l’un des mécanismes par lesquels le dipyridamole produit une vasodilatation.

Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Alors que l’inhibition de l’AMPc-PDE est faible, les taux thérapeutiques inhibent la cGMP-PDE, augmentant ainsi l’augmentation de cGMP produite par EDRF (facteur relaxant dérivé de l’endothélium, identifié par NO).

Le dipyridamole stimule également la biosynthèse et la libération de prostacycline par l’endothélium.

Le dipyridamole réduit la thrombogénicité des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénique)

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après le dosage avec les comprimés enrobés de sucre, il y a un temps de latence de 10-15 min associé à la désintégration du comprimé et à la vidange gastrique. Par la suite, le médicament est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 heure. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (plage) à l’état d’équilibre avec 75 mg tds étaient de 1,86 μg / mL (1,23-3,27 μg / mL), et au creux étaient de 0,13 μg / mL (0,06-0,26 μg / mL). Avec 75 mg de qid, les concentrations maximales correspondantes étaient de 1,54 μg / mL (0,975-2,17 μg / mL), les concentrations minimales étaient de 0,269 μg / mL (0,168-0,547 μg / mL). Avec 100 mg de qid, les concentrations maximales correspondantes étaient de 2,36 μg / mL (1,13-3,81 μg / mL), les concentrations minimales étaient de 0,432 μg / mL (0,186-1,38 μg / mL). La linéarité de la dose de dipyridamole après l’administration d’une dose unique a été démontrée dans l’intervalle de 25 à 150 mg.

Les évaluations pharmacocinétiques ainsi que les résultats expérimentaux à l’état d’équilibre indiquent que les schémas posologiques de tds ou de qds conviennent. Le traitement avec des comprimés de dipyridamole à l’état d’équilibre fournit une biodisponibilité absolue d’env. 60% et une biodisponibilité relative d’env. 95% par rapport à une solution administrée par voie orale. Ceci est dû en partie à un effet de premier passage du foie qui élimine approximativement. 1/3 de la dose administrée et en partie à une absorption incomplète.

Distribution

En raison de sa lipophilie élevée, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 N, NaOH), dipyridamole distribue à de nombreux organes.

Des études non cliniques indiquent que le dipyridamole est distribué préférentiellement au foie, puis aux poumons, aux reins, à la rate et au coeur, il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique dans une large mesure et présente un transfert placentaire très faible. Des données non cliniques ont également montré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.

La liaison aux protéines du dipyridamole est d’environ 97-99%, principalement liée à l’alpha 1-glycoprotéine acide et à l’albumine.

Métabolisme

Le métabolisme du dipyridamole se produit dans le foie. Le dipyridamole est métabolisé par conjugaison avec l’acide glucuronique pour former principalement un monoglucuronide et seulement de petites quantités de diglucuronide. Dans le plasma, environ 80% de la quantité totale est le composé d’origine, 20% de la quantité totale est le monoglucuronide avec administration orale.

Élimination

Des demi-vies dominantes allant de 2,2 à 3 heures ont été calculées après l’administration de dipyridamole. Une demi-vie d’élimination terminale prolongée d’environ 15 h est observée. Cette phase d’élimination terminale est d’une importance relativement mineure dans la mesure où elle représente une petite proportion de l’ASC totale, comme en témoigne le fait que l’état d’équilibre est atteint dans les deux jours avec les schémas tds et qds. Il n’y a pas d’accumulation significative du médicament avec des doses répétées. L’excrétion rénale du composé d’origine est négligeable (<0,5%). L’excrétion urinaire du métabolite glucuronide est faible (5%), les métabolites sont pour la plupart (environ 95%) excrétés par la bile dans les fèces, avec quelques signes de recirculation entéro-hépatique. Le dégagement total est d’env. 250 mL / min et le temps de séjour moyen est d’env. 8 h (résultant d’une TRM intrinsèque d’environ 6,4 h et d’une durée d’absorption moyenne de 1,4 h).

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques (déterminées comme AUC) chez les sujets âgés (> 65 ans) étaient environ 50% plus élevées pour les comprimés et environ 30% plus élevées avec les capsules à libération modifiée dipyridamole 200 mg que chez les sujets jeunes (<55 ans). La différence est causée principalement par un dégagement réduit; l’absorption semble être similaire. Une augmentation similaire des concentrations plasmatiques chez les patients âgés a été observée dans l’étude ESPS2.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique ne montrent aucun changement dans les concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais une augmentation des glucuronides (pharmacodynamiquement inactifs). Il est suggéré de doser le dipyridamole sans restriction tant qu’il n’y a pas de signe clinique d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L’excrétion rénale étant très faible (5%), aucun changement de pharmacocinétique n’est à craindre en cas d’insuffisance rénale. Dans l’essai ESPS2, chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre environ 15 mL / min et 100 mL / min, aucun changement n’a été observé dans la pharmacocinétique du dipyridamole ou de son métabolite glucuronide si les données étaient corrigées en fonction des différences d’âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le dipyridamole a fait l’objet de recherches approfondies sur des modèles animaux et aucune observation cliniquement significative n’a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Gomme de xanthane (E415)

Maltitol liquide (E965)

Phosphate disodique do-decahydrate

Saccharine sodique (E954)

Polysorbate 80 (E433)

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Parahydroxybenzoate d’éthyle (E214)

Propylène glycol

Acide citrique monohydraté

Eau purifiée

Silicate de magnésium et d’aluminium

Glycérol (E422)

Émulsion de Simeticone

Liquide aromatisant aux bananes.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Non ouvert: 24 mois

Après la première ouverture: Utiliser dans les 30 jours suivant la première ouverture

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Stocker dans l’emballage d’origine.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3 .

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons en verre ambré de qualité pharmaceutique III avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants avec doublure en PEBD.

Conditionnement: 150 ml

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Pinewood Laboratories Limited (T / A Pinewood Healthcare)

Ballymacarbry

Clonmel

Co. Tipperary

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04917/0084

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

30/05/2014

10. Date de révision du texte

30/05/2014