Dipyridamole 200mg / 5ml suspension orale


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1. Nom du médicament

Dipyridamole 200mg / 5ml suspension orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml de suspension buvable contient 200 mg de dipyridamole.

Excipients à effet connu:

Chaque 5 ml de suspension orale contient 9 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,9 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216), 2040 mg de maltitol liquide (E965) et 545,20 mg de propylène glycol (E1520).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Suspension orale

Suspension de couleur jaune à la saveur d’orange

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Un adjuvant à l’anticoagulation orale pour la prophylaxie de la thrombo-embolie associée aux prothèses valvulaires cardiaques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes:

300-600 mg (7,5-15 ml) par jour en trois ou quatre doses.

Enfants:

Dipyridamole n’est pas recommandé pour les enfants.

Le dipyridamole doit habituellement être pris avant les repas.

Méthode d’administration:

Pour usage oral seulement.

Bien agiter avant de servir.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au dipyridamole ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En cas de maladies héréditaires rares pouvant être incompatibles avec un excipient du produit (voir rubrique 4.4), l’utilisation du produit est contre-indiquée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Parmi d’autres propriétés, le dipyridamole agit comme un vasodilatateur. Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une coronaropathie grave, notamment un angor instable et / ou un infarctus du myocarde récent, une obstruction de la ventricule gauche ou une instabilité hémodynamique (par exemple une insuffisance cardiaque décompensée).

Les patients traités par des doses orales régulières de Dipyridamole ne doivent pas recevoir de dipyridamole intraveineux supplémentaire. L’expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamole oral qui nécessitent également un test de stress pharmacologique avec du dipyridamole par voie intraveineuse, doivent arrêter les médicaments contenant du dipyridamole oral pendant les vingt-quatre heures précédant le test de stress.

Chez les patients atteints de myasthénie grave, un réajustement du traitement peut être nécessaire après des modifications de la posologie du dipyridamole (voir rubrique 4.5).

Le dipyridamole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles de la coagulation.

Un petit nombre de cas ont été rapportés dans lesquels le dipyridamole non conjugué s’est avéré être incorporé dans les calculs biliaires dans une mesure variable (jusqu’à 70% en poids sec de pierre). Ces patients étaient tous âgés, présentaient une cholangite ascendante et avaient été traités avec du dipyridamole oral pendant un certain nombre d’années. Rien n’indique que le dipyridamole ait été le facteur déclenchant de la formation de calculs biliaires chez ces patients. Il est possible que la déglucuronidation bactérienne du dipyridamole conjugué dans la bile soit le mécanisme responsable de la présence de dipyridamole dans les calculs biliaires.

Excipients dans la formulation

La suspension orale de dipyridamole contient du maltitol liquide (E965). Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le médicament contient également du méthyl (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient également 545,20 mg / 5 ml de propylène glycol (E1520) comme ingrédient nécessaire au bon fonctionnement du médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le dipyridamole augmente les taux plasmatiques et les effets cardiovasculaires de l’adénosine. L’ajustement du dosage d’adénosine devrait être considéré si l’utilisation avec dipyridamole est inévitable.

Il existe des preuves que les effets de l’aspirine et du dipyridamole sur le comportement plaquettaire sont additifs.

L’administration d’antiacides peut réduire l’efficacité du dipyridamole. Il est possible que Dipyridamole puisse augmenter les effets des anticoagulants oraux.

Lorsque le dipyridamole est utilisé en association avec des substances ayant un impact sur la coagulation telles que les anticoagulants et les antiplaquettaires, le profil de sécurité de ces médicaments doit être respecté. L’addition de dipyridamole à l’acide acétylsalicylique n’augmente pas l’incidence des saignements. Lorsque le dipyridamole était administré en concomitance avec la warfarine, les saignements n’étaient pas plus fréquents ni plus graves que ceux observés lorsque la warfarine était administrée seule.

Dipyridamole peut augmenter l’effet hypotenseur des médicaments qui réduisent la pression artérielle et peut contrecarrer l’effet anticholinestérasique des inhibiteurs de la cholinestérase, aggravant ainsi potentiellement la myasthénie grave.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a des preuves insuffisantes d’innocuité chez la femme enceinte, mais le dipyridamole est utilisé depuis de nombreuses années sans conséquence apparente. Les études animales n’ont montré aucun danger. Les médicaments ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, en particulier le premier trimestre, sauf si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 5.3).

Lactation

Le dipyridamole est excrété dans le lait maternel à des concentrations d’environ 6% de la concentration plasmatique. Par conséquent, Dipyridamole ne doit être utilisé pendant l’allaitement que si le médecin le juge essentiel.

La fertilité

Aucune étude sur l’effet sur la fertilité humaine n’a été réalisée avec le dipyridamole. Des études non cliniques sur le dipyridamole n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent éprouver des effets indésirables tels que des étourdissements pendant le traitement par Dipyridamole. Si les patients éprouvent des étourdissements, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables à doses thérapeutiques sont généralement légers et transitoires

Les effets secondaires suivants ont été rapportés, les fréquences ont été attribuées sur la base d’un essai clinique (ESPS-2) dans lequel 1654 patients ont reçu du Dipyridamole seul.

Système d’organes du corps

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 <1/10

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Angioedème

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Troubles cardiaques

Angine de poitrine

Tachycardie

Troubles vasculaires

Hypotension

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

La nausée

Vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Myalgie

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Hémorragie post-opératoire, hémorragie opératoire

Il a été démontré que le dipyridamole est incorporé dans les calculs biliaires (se reporter à la section 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés:

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard au Royaume-Uni.

4.9 Surdosage

Symptômes

En raison du faible nombre d’observations, l’expérience avec un surdosage en dipyridamole est limitée. Des symptômes tels qu’une sensation de chaleur, des bouffées de chaleur, de la transpiration, de l’agitation, une sensation de faiblesse, des étourdissements et des plaintes angineuses sont à prévoir. Une chute de la tension artérielle et une tachycardie pourraient être observées.

Thérapie

Une thérapie symptomatique est recommandée. L’administration de dérivés de xanthine (par ex. Aminophylline) peut inverser les effets hémodynamiques du surdosage en dipyridamole. En raison de sa large distribution dans les tissus et de son élimination principalement hépatique, le dipyridamole n’est pas susceptible d’être accessible aux procédures d’élimination améliorées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-thrombotique, code ATC: B01AC07

Le dipyridamole inhibe l’absorption de l’adénosine dans les érythrocytes, les plaquettes et les cellules endothéliales in vitro et in vivo ; l’inhibition atteint 80% à son maximum et se produit en fonction de la dose à des concentrations thérapeutiques (0,5 – 2 μg / mL). Par conséquent, il existe une concentration accrue d’adénosine localement pour agir sur le récepteur plaquettaire A2, stimulant l’adénylate cyclase plaquettaire, augmentant ainsi les taux d’AMPc des plaquettes. Ainsi, l’agrégation plaquettaire en réponse à divers stimuli tels que le PAF, le collagène et l’ADP est inhibée. La diminution de l’agrégation plaquettaire réduit la consommation de plaquettes à des niveaux normaux. En outre, l’adénosine a un effet vasodilatateur et c’est l’un des mécanismes par lesquels le dipyridamole produit une vasodilatation.

Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Alors que l’inhibition de l’AMPc-PDE est faible, les taux thérapeutiques inhibent la cGMP-PDE, augmentant ainsi l’augmentation de cGMP produite par EDRF (facteur relaxant dérivé de l’endothélium, identifié par NO).

Le dipyridamole stimule également la biosynthèse et la libération de prostacycline par l’endothélium.

Le dipyridamole réduit la thrombogénicité des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur 13-HODE (acide 13-hydroxyoctadécadiénique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Après le dosage avec les comprimés enrobés de sucre, il y a un délai de 10 à 15 min associé à la désintégration du comprimé et à la vidange gastrique. Par la suite, le médicament est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 heure. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (plage) à l’état d’équilibre à 75 mg tds étaient de 1,86 μg / mL (1,23 à 3,27 μg / mL) et au creux étaient de 0,13 μg / mL (0,06 à 0,26 μg / mL). Avec 75 mg de qid, les concentrations maximales correspondantes étaient de 1,54 μg / mL (0,975 – 2,17 μg / mL), les concentrations minimales étaient de 0,269 μg / mL (0,168 – 0,547 μg / mL). Avec 100 mg de qid, les concentrations maximales correspondantes étaient de 2,36 μg / mL (1,13 – 3,81 μg / mL), les concentrations minimales étaient de 0,432 μg / mL (0,186 – 1,38 μg / mL). La linéarité de la dose de dipyridamole après l’administration d’une dose unique a été démontrée dans l’intervalle de 25 à 150 mg.

Les évaluations pharmacocinétiques ainsi que les résultats expérimentaux à l’état d’équilibre indiquent que les schémas posologiques de tds ou de qds conviennent. Le traitement avec des comprimés de dipyridamole à l’état d’équilibre fournit une biodisponibilité absolue d’env. 60% et une biodisponibilité relative d’env. 95% par rapport à une solution administrée par voie orale. Ceci est dû en partie à un effet de premier passage du foie qui élimine approximativement. 1/3 de la dose administrée et en partie à une absorption incomplète.

Distribution

En raison de sa lipophilie élevée, log P 3,92 (n-octanol / 0,1 N, NaOH), dipyridamole distribue à de nombreux organes.

Des études non cliniques indiquent que le dipyridamole est distribué préférentiellement au foie, puis aux poumons, aux reins, à la rate et au coeur, il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique dans une large mesure et présente un transfert placentaire très faible. Des données non cliniques ont également montré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.

La liaison protéique du dipyridamole est d’environ 97 à 99%; il est principalement lié à l’alpha 1-glycoprotéine acide et à l’albumine.

Métabolisme

Le métabolisme du dipyridamole se produit dans le foie. Le dipyridamole est métabolisé par conjugaison avec l’acide glucuronique pour former principalement un monoglucuronide et seulement de petites quantités de diglucuronide. Dans le plasma, environ 80% de la quantité totale est le composé d’origine, 20% de la quantité totale est le monoglucuronide avec administration orale.

Élimination

Des demi-vies dominantes allant de 2,2 à 3 heures ont été calculées après l’administration de Dipyridamole. Une demi-vie d’élimination terminale prolongée d’environ 15 h est observée. Cette phase d’élimination terminale est d’une importance relativement mineure dans la mesure où elle représente une petite proportion de l’ASC totale, comme en témoigne le fait que l’état d’équilibre est atteint dans les deux jours avec les schémas tds et qds. Il n’y a pas d’accumulation significative du médicament avec des doses répétées. L’excrétion rénale du composé d’origine est négligeable (<0,5%). L’excrétion urinaire du métabolite glucuronide est faible (5%), les métabolites sont pour la plupart (environ 95%) excrétés par la bile dans les fèces, avec quelques signes de recirculation entéro-hépatique. Le dégagement total est d’env. 250 mL / min et le temps de séjour moyen est d’env. 8 h (résultant d’une TRM intrinsèque d’environ 6,4 h et d’une durée d’absorption moyenne de 1,4 h).

Sujets âgés

Les concentrations plasmatiques (déterminées en ASC) chez les sujets âgés (> 65 ans) étaient environ 50% plus élevées pour les comprimés et environ 30% plus élevées avec les capsules à libération modifiée Dipyridamole 200 mg que chez les sujets jeunes (<55 ans). La différence est causée principalement par un dégagement réduit; l’absorption semble être similaire. Une augmentation similaire des concentrations plasmatiques chez les patients âgés a été observée dans l’étude ESPS2.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique ne montrent aucun changement dans les concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais une augmentation des glucuronides (pharmacodynamiquement inactifs). Il est suggéré de doser le dipyridamole sans restriction tant qu’il n’y a pas de signe clinique d’insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

L’excrétion rénale étant très faible (5%), aucun changement de pharmacocinétique n’est à craindre en cas d’insuffisance rénale. Dans l’essai ESPS2, chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre environ 15 mL / min et 100 mL / min, aucun changement n’a été observé dans la pharmacocinétique du dipyridamole ou de son métabolite glucuronide si les données étaient corrigées en fonction des différences d’âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le dipyridamole a fait l’objet de recherches approfondies sur des modèles animaux et aucune observation cliniquement significative n’a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques chez l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Polysorbate 80 (E433)

Émulsion de siméticone 30% (contenant polydiméthylsiloxane, monostéarate de sorbitan, polyoxyéthylène 20 sorbitan, dioxyde de silicium, gomme de xanthane, acide benzoïque, acide sorbique, hydroxyde de potassium, acide chlorhydrique et eau désionisée)

Maltitol liquide (E965)

Gomme de xanthane (E415)

Silicate de magnésium et d’aluminium (E553a)

Acide citrique monohydraté (E330)

Phosphate disodique anhydre (E339)

Glycyrrhizinate d’ammonium

Propylène glycol (E1520)

Arôme d’orange (contenant du propylène glycol (E1520))

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

12 mois.

Jeter après 60 jours de la première ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille: Ph.Eur Type III Verre ambré

Fermeture: Capuchon en plastique (Polypropylène / Polyéthylène) inviolable, à l’épreuve des enfants, avec doublure en PE.

Dispositif de dosage: Cuillère en polypropylène blanc à double extrémité avec extrémités de mesure de 2,5 ml et 5 ml.

Taille du paquet: 150ml et 300ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce produit peut se déposer pendant le stockage. Secouez bien la bouteille avant utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Syri Limited t / a Thame Laboratories

Unité 4, Bradfield Road,

Ruislip, Middlesex

HA4 0NU, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39307/0041

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

06/01/2016

10. Date de révision du texte

06/01/2016