Digoxin 250 microgrammes / ml solution pour injection


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1. Nom du médicament

Digoxin 250 microgrammes / ml Solution pour injection

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 2 ml de solution contient 500 microgrammes de digoxine

Excipient (s) à effet connu

Éthanol 96% 0.250 ml

Contient également 2,92 mg de sodium par 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide, incolore et stérile, destinée à l’administration par voie parentérale à des êtres humains.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Insuffisance cardiaque

La digoxine est indiquée dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque chronique où le problème dominant est la dysfonction systolique. Le bénéfice thérapeutique de la digoxine est plus important chez les patients présentant une dilatation ventriculaire.

La digoxine est spécifiquement indiquée lorsque l’insuffisance cardiaque est accompagnée d’une fibrillation auriculaire.

Arythmies supraventriculaires

La digoxine est indiquée dans la prise en charge de certaines arythmies supraventriculaires, en particulier la fibrillation auriculaire chronique et le flutter, dont l’effet bénéfique majeur est de réduire la fréquence ventriculaire.

L’injection de digoxine est indiquée lorsque la numérisation parentérale d’urgence est requise chez les patients qui n’ont pas reçu de glycosides cardiaques au cours des deux semaines précédentes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie:

Digoxin Injection est pour l’administration par la perfusion intraveineuse lente (voir la méthode d’administration ci-dessous).

La dose de digoxine pour chaque patient doit être adaptée individuellement en fonction de l’âge, du poids corporel maigre et de la fonction rénale. Les doses suggérées sont uniquement destinées à servir de guide initial.

Dans les cas où des glycosides cardiaques ont été pris au cours des deux semaines précédentes, les recommandations pour l’administration initiale d’un patient doivent être reconsidérées et une dose réduite est conseillée.

La différence de biodisponibilité entre la digoxine injectable et les formulations orales doit être prise en compte lors du passage d’une forme posologique à une autre. Par exemple, si les patients passent de la formulation orale à la formulation IV, la posologie doit être réduite d’environ 33%.

Digitalisation parenterale d’urgence (chez les patients qui n’ont pas reçu de glycosides cardiotoniques au cours des deux semaines précédentes):

Adultes et populations pédiatriques plus de 10 ans

Chargement parentéral:

La charge parentérale ne doit être utilisée que chez les patients qui n’ont pas reçu de glycosides cardiaques au cours des deux semaines précédentes.

La dose totale de charge de digoxine par voie parentérale est de 500 à 1000 microgrammes (0,5 à 1,0 mg) en fonction de l’âge, du poids corporel maigre et de la fonction rénale. La dose d’attaque totale doit être administrée en doses fractionnées, avec environ la moitié de la dose totale administrée en première dose et d’autres fractions de la dose totale administrées à des intervalles de 4 à 8 heures. Une évaluation de la réponse clinique doit être effectuée avant de donner chaque dose supplémentaire.

Chaque dose doit être administrée par perfusion intraveineuse (voir Mode d’administration) sur une période de 10 à 20 minutes.

– Dose d’entretien:

La dose d’entretien doit être basée sur le pourcentage des réserves corporelles maximales perdues chaque jour par élimination. La formule suivante a eu une large utilisation clinique:

Ccr est la clairance de la créatinine corrigée à 70 kg de poids corporel ou à 1,73 m 2 de surface corporelle.

Si seules les concentrations sériques de créatinine (S cr ) sont disponibles, un C cr (corrigé à 70 kg de poids corporel) peut être estimé chez les hommes

REMARQUE: Lorsque les valeurs de la créatinine sérique sont obtenues en micromoles / L, elles peuvent être converties en mg / 100 ml (mg%) comme suit:

Où 113.12 est le poids moléculaire de la créatinine.

Pour les femmes, ce résultat devrait être multiplié par 0,85.

REMARQUE: Ces formules ne peuvent pas être utilisées pour la clairance de la créatinine chez les enfants.

En pratique, cela signifiera que la plupart des patients souffrant d’insuffisance cardiaque seront maintenus avec 125 à 250 microgrammes (0,125 à 0,25 mg) de digoxine par jour; cependant, chez ceux qui montrent une sensibilité accrue aux effets indésirables de la digoxine, une dose de 62,5 microgrammes (0,0625 mg) par jour ou moins peut suffire. Inversement, certains patients peuvent nécessiter une dose plus élevée.

Nouveau-nés, nourrissons et populations pédiatriques jusqu’à 10 ans:

Si des glycosides cardiaques ont été administrés dans les deux semaines précédant le début du traitement par la digoxine, il faut s’attendre à ce que les doses de digoxine soient inférieures à celles recommandées ci-dessous.

Chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré, la clairance rénale de la digoxine est diminuée et des réductions de dose appropriées doivent être observées, au-delà des instructions générales de dosage.

Au-delà de la période immédiate du nouveau-né, les enfants ont généralement besoin de doses proportionnellement plus élevées que les adultes sur la base du poids corporel ou de la surface corporelle, comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Les enfants de plus de 10 ans ont besoin de doses pour adultes proportionnelles à leur poids corporel.

Dose de charge parentérale:

La dose de charge intraveineuse dans les groupes ci-dessus doit être administrée conformément au calendrier suivant:

Nouveau-nés à terme

Moins de 1,5 kg

20 microgrammes / kg sur 24 heures

Nouveau-nés à terme

1,5 – 2,5 kg

30 microgrammes / kg sur 24 heures

Nouveau-nés à terme

Pour 2 ans

35 microgrammes / kg sur 24 heures

Âge 2 – 5 ans

35 microgrammes / kg sur 24 heures

Âge 5 – 10 ans

25 microgrammes / kg sur 24 heures

La dose de charge doit être administrée en doses fractionnées avec environ la moitié de la dose totale administrée en première dose et d’autres fractions de la dose totale administrées à des intervalles de 4 à 8 heures, en évaluant la réponse clinique avant de donner chaque dose supplémentaire. Chaque dose doit être administrée par perfusion intraveineuse (voir la méthode d’administration) sur une période de 10 à 20 minutes.

Dose d’entretien:

La dose d’entretien doit être administrée conformément au calendrier suivant:

Nouveau-nés prématurés:

dose quotidienne = 20% de la dose de charge de 24 heures (intraveineuse ou orale)

Nouveau-nés à terme et enfants jusqu’à 10 ans:

dose quotidienne = 25% de la dose de charge de 24 heures (intraveineuse ou orale)

Ces schémas posologiques sont considérés comme des directives et une observation clinique attentive et une surveillance des taux sériques de digoxine (voir rubrique 4.4) devraient être utilisées comme base pour l’ajustement de la posologie dans ces groupes de patients pédiatriques.

Personnes âgées

La possibilité d’une fonction rénale réduite et d’une masse corporelle maigre plus faible doit être prise en compte dans le traitement des patients âgés. Si nécessaire, la posologie doit être réduite et ajustée à la pharmacocinétique modifiée afin d’éviter des niveaux élevés de digoxine sérique et le risque de toxicité. Les taux sériques de digoxine doivent être vérifiés régulièrement et l’hypokaliémie doit être évitée.

Insuffisance rénale

Les recommandations posologiques doivent être reconsidérées si les patients sont âgés ou si d’autres raisons réduisent la clairance rénale de la digoxine. Une réduction des doses initiales et d’entretien doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration:

Dilution de l’injection de digoxine:

L’injection de digoxine peut être administrée non diluée ou diluée avec un volume 4 fois supérieur ou égal à 0,9% de chlorure de sodium injectable, 0,18% de chlorure de sodium / 4% de glucose injectable ou 5% de glucose injectable. Un volume de diluant de 4 fois équivaut à ajouter une ampoule de 2 ml de digoxine à 6 ml de solution injectable. L’utilisation de moins d’un volume de diluant de 4 fois pourrait conduire à la précipitation de la digoxine.

Digoxin Injection peut être dilué avec les solutions suivantes:

Infusion intraveineuse de chlorure de sodium BP 0,9% w / v

Glucose Injection intraveineuse BP 5,0% w / v

Chlorure de sodium (0,18% p / v) et glucose (4% p / v) Perfusion intraveineuse BP

Lorsque dilué dans le rapport de 1 à 250 (soit une ampoule de 2ml contenant 500 microgrammes de digoxine ajoutée à 500ml de solution pour perfusion), Digoxin Injection BP est connu pour être compatible avec les solutions de perfusion précitées et stable jusqu’à 48 heures à température ambiante (20 – 25 ° C).

La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques complètes ou immédiatement avant l’utilisation. Toute solution non utilisée doit être jetée (voir section 6.6).

Administration de l’injection de digoxine:

Chaque dose doit être administrée par perfusion intraveineuse de 10 à 20 minutes.

La dose d’attaque totale doit être administrée en doses fractionnées, avec environ la moitié de la dose totale administrée en première dose et d’autres fractions de la dose totale administrées à des intervalles de 4 à 8 heures. Une évaluation de la réponse clinique doit être effectuée avant de donner chaque dose supplémentaire.

La voie intramusculaire est douloureuse et associée à une nécrose musculaire. Cette route ne peut pas être recommandée.

Une injection intraveineuse rapide peut provoquer une vasoconstriction produisant une hypertension et / ou un débit coronaire réduit. Un taux d’injection lent est donc important dans l’insuffisance cardiaque hypertensive et l’infarctus aigu du myocarde.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la (aux) substance (s) active (s) ou à d’autres glycosides digitaliques ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

La digoxine est contre-indiquée

• bloc cardiaque intermittent complet ou bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré, surtout s’il y a des antécédents d’attaques par Stokes-Adams.

• les arythmies causées par une intoxication au glycoside cardiaque.

• les arythmies supraventriculaires associées à une voie auriculo-ventriculaire accessoire, comme dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White, à moins que les caractéristiques électrophysiologiques de la voie accessoire et tout effet délétère possible de la digoxine sur ces caractéristiques n’aient été évalués. Si une voie accessoire est connue ou soupçonnée d’être présente et qu’il n’y a pas d’antécédents d’arythmie supraventriculaire antérieure, la digoxine est également contre-indiquée.

• tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire.

• cardiomyopathie obstructive hypertrophique, à moins d’une fibrillation auriculaire et d’une insuffisance cardiaque concomitantes, mais même dans ce cas, il faut faire preuve de prudence si la digoxine doit être utilisée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

surveillance

Les patients recevant de la digoxine doivent faire évaluer périodiquement leurs électrolytes sériques et leur fonction rénale (concentration sérique de créatinine); la fréquence des évaluations dépendra du contexte clinique.

Les concentrations sériques de digoxine peuvent être exprimées en unités conventionnelles de nanogrammes / ml ou en unités SI de nanomol / l. Pour convertir des nanogrammes / ml en nanomol / l, multiplier nanogrammes / ml par 1,28.

La concentration sérique de digoxine peut être déterminée par radio-immunodosage.

Le sang doit être pris 6 heures ou plus après la dernière dose de digoxine.

Il n’y a pas de lignes directrices rigoureuses quant à la gamme de concentrations sériques qui sont les plus efficaces. Plusieurs analyses post hoc de patients souffrant d’insuffisance cardiaque dans l’étude Digitalis Investigation Group suggèrent que le niveau optimal de sérum digoxin creux peut être de 0,5 nanogrammes / ml (0,64 nanomol / l) à 1,0 nanogrammes / ml (1,28 nanomol / l).

La toxicité de la digoxine est plus souvent associée à une concentration sérique de digoxine supérieure à 2 nanogrammes / ml. Cependant, la concentration sérique de digoxine doit être interprétée dans le contexte clinique. La toxicité peut survenir avec des concentrations sériques plus faibles de digoxine. Pour décider si les symptômes d’un patient sont dus à la digoxine, l’état clinique ainsi que le taux sérique de potassium et la fonction thyroïdienne sont des facteurs importants (voir la section 4.9).

La détermination de la concentration sérique en digoxine peut être très utile pour prendre la décision de traiter avec d’autres digoxines, mais d’autres glycosides et substances digoxiniques endogènes, y compris les métabolites de la digoxine, peuvent interférer avec les tests disponibles et il faut toujours se méfier des des valeurs qui ne semblent pas en rapport avec l’état clinique du patient. Observations tout en retenant temporairement la digoxine pourrait être plus approprié.

Arythmies

Les arythmies peuvent être précipitées par la toxicité de la digoxine, dont certaines peuvent ressembler à des arythmies pour lesquelles le médicament pourrait être conseillé. Par exemple, une tachycardie auriculaire avec un bloc auriculo-ventriculaire variable nécessite un soin particulier car cliniquement, le rythme ressemble à la fibrillation auriculaire.

De nombreux effets bénéfiques de la digoxine sur les arythmies résultent d’un degré de blocage de la conduction auriculo-ventriculaire. Cependant, lorsqu’un bloc auriculo-ventriculaire incomplet existe déjà, les effets d’une progression rapide du bloc doivent être anticipés. Dans un bloc cardiaque complet, le rythme d’échappement idioventriculaire peut être supprimé.

Trouble sino-auriculaire

Dans certains cas de troubles sino-auriculaires (par exemple, le syndrome des sinus), la digoxine peut provoquer ou aggraver la bradycardie sinusale ou provoquer un blocage sino-auriculaire.

L’administration de digoxine dans la période suivant immédiatement l’infarctus du myocarde n’est pas contre-indiquée. Cependant, l’utilisation de médicaments inotropes chez certains patients dans ce contexte peut entraîner des augmentations indésirables de la demande en oxygène du myocarde et de l’ischémie, et certaines études de suivi rétrospectives ont suggéré que la digoxine était associée à un risque accru de décès. Cependant, la possibilité d’arythmies chez les patients susceptibles d’être hypokaliémiques après un infarctus du myocarde et susceptibles d’être hémodynamiquement instables doit être prise en compte. Les limitations imposées par la suite à la cardioversion en courant continu doivent également être rappelées.

Amylose cardiaque

Le traitement par digoxine doit généralement être évité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque associée à une amylose cardiaque. Cependant, si les traitements alternatifs ne sont pas appropriés, la digoxine peut être utilisée avec précaution pour contrôler la fréquence ventriculaire chez les patients atteints d’amylose cardiaque et de fibrillation auriculaire.

Myocardite

La digoxine peut rarement précipiter la vasoconstriction et devrait donc être évitée chez les patients atteints de myocardite.

Beri Beri maladie cardiaque

Les patients atteints de cardiopathie béribérienne peuvent ne pas répondre adéquatement à la digoxine si la déficience en thiamine sous-jacente n’est pas traitée de façon concomitante. Il existe également des informations publiées indiquant que la digoxine peut inhiber l’absorption de la thiamine dans les myocytes dans la cardiopathie béribérienne.

Péricardite constrictive

La digoxine ne doit pas être utilisée dans la péricardite constrictive, sauf si elle est utilisée pour contrôler la fréquence ventriculaire dans la fibrillation auriculaire ou pour améliorer la dysfonction systolique.

Tolérance à l’exercice

La digoxine améliore la tolérance à l’effort chez les patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche altérée et un rythme sinusal normal. Ceci peut ou non être associé à un profil hémodynamique amélioré. Cependant, le bénéfice de la digoxine chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires est plus évident au repos, moins évident avec l’exercice.

Retrait

Chez les patients recevant des diurétiques et un inhibiteur de l’ECA, ou des diurétiques seuls, il a été démontré que le retrait de la digoxine entraînait une détérioration clinique.

Électrocardiographie

L’utilisation de doses thérapeutiques de digoxine peut entraîner une prolongation de l’intervalle PR et une dépression du segment ST sur l’électrocardiogramme.

La digoxine peut produire des modifications ST-T faussement positives sur l’électrocardiogramme pendant les tests d’effort. Ces effets électrophysiologiques reflètent un effet attendu du médicament et n’indiquent pas de toxicité.

Maladie respiratoire sévère

Les patients atteints d’une maladie respiratoire grave peuvent avoir une sensibilité accrue du myocarde aux glycosides digitaliques.

Hypokaliémie

L’hypokaliémie sensibilise le myocarde aux actions des glycosides cardiaques.

Hypoxie, hypomagnésémie et hypercalcémie

L’hypoxie, l’hypomagnésémie et l’hypercalcémie marquée augmentent la sensibilité myocardique aux glycosides cardiaques.

Maladie thyroïdienne

L’administration de digoxine à un patient atteint d’une maladie thyroïdienne nécessite des soins. Les doses initiales et d’entretien de digoxin devraient être réduites quand la fonction thyroïde est subnormal. Dans l’hyperthyroïdie, il y a une résistance relative à la digoxine et la dose peut devoir être augmentée. Au cours du traitement de la thyrotoxicose, la posologie doit être réduite à mesure que la thyrotoxicose est maîtrisée.

Malabsorption

Les patients présentant un syndrome de malabsorption ou des reconstructions gastro-intestinales peuvent nécessiter des doses plus élevées de digoxine.

Insuffisance cardiaque chronique congestive

Bien que de nombreux patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive chronique bénéficient d’une administration aiguë de digoxine, il y en a chez certains chez qui elle ne conduit pas à une amélioration hémodynamique constante, marquée ou durable. Il est donc important d’évaluer la réponse de chaque patient individuellement lorsque la digoxine est maintenue à long terme.

Cardioversion de courant direct

Le risque de provoquer des arythmies dangereuses avec cardioversion à courant continu est fortement accru en présence de toxicité digitalique et est proportionnel à l’énergie de cardioversion utilisée.

Pour la cardioversion de courant direct élective d’un patient qui prend digoxin, le médicament devrait être retenu pendant 24 heures avant que la cardioversion soit exécutée. En cas d’urgence, comme un arrêt cardiaque, lors de la tentative de cardioversion, l’énergie efficace la plus faible doit être appliquée.

La cardioversion en courant continu est inappropriée dans le traitement des arythmies que l’on pense causées par les glycosides cardiaques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Ceux-ci peuvent provenir d’effets sur l’excrétion rénale, la liaison tissulaire, la liaison et la distribution des protéines plasmatiques dans le corps, la capacité d’absorption intestinale, l’activité de la glycoprotéine P et la sensibilité à la digoxine. La meilleure précaution consiste à envisager la possibilité d’une interaction lorsqu’un traitement concomitant est envisagé et de vérifier la concentration sérique de digoxine en cas de doute.

La digoxine est un substrat de la P-glycoprotéine. Ainsi, les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent augmenter les concentrations sanguines de digoxine en améliorant son absorption et / ou en réduisant sa clairance rénale (voir rubrique 5.2). L’induction de la glycoprotéine P peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de digoxine.

Combinaisons à éviter

Combinaisons qui peuvent augmenter les effets de la digoxine lors de la coadministration:

La digoxine, en association avec des médicaments bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques, peut augmenter le temps de conduction auriculo-ventriculaire.

Les agents provoquant une hypokaliémie ou une carence en potassium intracellulaire peuvent augmenter la sensibilité à la digoxine; ils comprennent les sels de lithium, les corticostéroïdes, la carbénoxolone et certains diurétiques. L’administration concomitante avec des diurétiques tels que l’anse ou l’hydrochlorothiazide doit faire l’objet d’une surveillance étroite des électrolytes sériques et de la fonction rénale.

Le calcium, en particulier s’il est administré rapidement par voie intraveineuse, peut provoquer des arythmies graves chez les patients numérisés.

Les médicaments sympathomimétiques ont des effets chronotropes positifs directs qui peuvent favoriser les arythmies cardiaques et peuvent également entraîner une hypokaliémie, qui peut entraîner ou aggraver des arythmies cardiaques. L’utilisation concomitante de digoxine et de sympathomimétiques peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque.

Combinaisons nécessitant une attention particulière

Combinaisons qui peuvent augmenter les effets de la digoxine en cas de coadministration:

Alprazolam, amiodarone, flécaïnide, gentamicine, indométacine, itraconazole, prazosine, propafénone, quinidine, quinine, spironolactone, antibiotiques macrolides (par ex. Érythromycine et clarithromycine), tétracycline (et éventuellement d’autres antibiotiques), triméthoprime, propanthéline, atorvastatine, ciclosporine, époprosténol (transitoire). ), carvédilol, néfazodone, antagonistes des récepteurs de la vasopressine (tolvaptan et conivaptan), régimes contenant du ritonavir / ritonavir, taleprevir, dronédarone, ranolazine, telmisartan, lapatinib, ticagrelor.

L’utilisation concomitante de digoxine et de sennosides peut être associée à une augmentation modérée du risque de toxicité à la digoxine chez les patients insuffisants cardiaques.

Les patients recevant de la digoxine sont plus sensibles aux effets de l’hyperkaliémie exacerbée par le suxaméthonium.

L’administration concomitante de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a entraîné une augmentation de l’ASC de la digoxine. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de digoxine et de lapatinib.

Les médicaments qui modifient le tonus vasculaire artériel afférent et efférent peuvent altérer la filtration glomérulaire. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) diminuent la vasoconstriction artériolaire efférente induite par l’angiotensine II, tandis que les inhibiteurs non stéroïdiens (AINS) et les inhibiteurs de l’enzyme cyclooxygénase-2 (COX-2) diminuent les afférences induites par les prostaglandines. vasodilatation artériolaire. Les ARA, les IECA, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2 n’ont pas significativement altéré la pharmacocinétique de la digoxine ou n’ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de manière cohérente. Cependant, ces médicaments peuvent modifier la fonction rénale chez certains patients, entraînant une augmentation secondaire de la digoxine.

Les agents bloquant les canaux calciques peuvent augmenter ou ne pas modifier les taux sériques de digoxine. Le vérapamil, la félodipine et le tiapamil augmentent les concentrations sériques de digoxine. La nifédipine et le diltiazem peuvent augmenter ou ne pas avoir d’effet sur les concentrations sériques de digoxine. L’isradipine ne modifie pas les taux sériques de digoxine. Les bloqueurs des canaux calciques sont également connus pour avoir des effets dépresseurs sur la conduction nodale sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, en particulier le diltiazem et le vérapamil.

Combinaisons qui peuvent diminuer l’effet de la digoxine lors de l’administration concomitante

Adrénaline (épinéphrine), antiacides, kaolin-pectine, certains laxatifs en vrac, cholestyramine, acarbose, salbutamol, sulfasalazine, néomycine, rifampicine, certains cytostatiques, phénytoïne, métoclopramide, pénicillamine, le remède à base de plantes millepertuis (Hypericum perforatum), bupropion et suppléments nutrition entérale.

Le bupropion et son principal métabolite circulant, avec et sans digoxine, ont stimulé le transport de la digoxine par l’OATP4C1. La digoxine a été identifiée comme substrat de l’aOATP4C1 dans le côté basolatéral des tubules rénaux proximaux. La liaison du bupropion et de ses métabolites à l’OATP4C1 pourrait éventuellement augmenter le transport de la digoxine et donc augmenter la sécrétion rénale de la digoxine.

Autres interactions

La milrinone ne modifie pas les taux sériques de digoxine à l’état d’équilibre.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

L’utilisation de la digoxine pendant la grossesse n’est pas contre-indiquée, bien que le dosage et le contrôle puissent être moins prévisibles chez les femmes enceintes que chez les femmes non enceintes, certains nécessitant une dose accrue de digoxine pendant la grossesse. Comme avec tous les médicaments, l’utilisation de la digoxine ne doit être envisagée que lorsque le bénéfice clinique attendu du traitement pour la mère l’emporte sur tout risque possible pour le fœtus en développement.

Malgré une exposition prénatale importante aux préparations de digitaline, aucun effet indésirable significatif n’a été observé chez le fœtus ou le nouveau-né lorsque les concentrations sériques maternelles de digoxine sont maintenues dans la plage normale. Bien qu’il ait été spéculé qu’un effet direct de la digoxine sur le myomètre peut entraîner une prématurité relative et un faible poids à la naissance, un rôle contributif de la maladie cardiaque sous-jacente ne peut être exclu. La digoxine administrée par voie orale a été utilisée avec succès pour traiter la tachycardie fœtale et l’insuffisance cardiaque congestive.

Des effets indésirables sur le fœtus ont été signalés chez des mères présentant une toxicité digitalique.

Allaitement maternel:

Bien que la digoxine soit excrétée dans le lait maternel, les quantités sont minimes et l’allaitement n’est pas contre-indiqué.

La fertilité:

Aucune donnée n’est disponible sur le fait que la digoxine ait ou non des effets tératogènes.

Il n’y a pas d’information disponible sur l’effet de la digoxine sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Étant donné que des troubles du système nerveux central et des troubles visuels ont été signalés chez des patients recevant de la digoxine, les patients doivent faire preuve de prudence avant de conduire, d’utiliser des machines ou de participer à des activités dangereuses.

4.8 Effets indésirables

En général, les effets indésirables de la digoxine sont dose-dépendants et se produisent à des doses plus élevées que celles nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique.

Par conséquent, les effets indésirables sont moins fréquents lorsque la digoxine est utilisée dans les limites de la gamme de doses recommandées ou de la plage de concentrations sériques thérapeutiques et lorsque l’on s’intéresse de près aux médicaments et aux états concomitants.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme:

très commun (≥ 1/10),

commun (≥ 1/100 et <1/10),

peu fréquent (≥ 1/1 000 et <1/100),

rare (≥ 1/10 000 et <1/1 000),

très rare (<1/10 000), y compris les cas isolés.

Des événements très communs, communs et peu communs ont généralement été déterminés à partir de données d’essais cliniques. L’incidence dans le groupe placebo a été prise en compte. Les effets indésirables observés après la mise sur le marché ont été considérés comme rares ou très rares (y compris les cas isolés).

System Organ Class

La fréquence

Effets secondaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très rare

Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

Anorexie

Troubles psychiatriques

Rare

Dépression

Très rare

Psychose, apathie, confusion

Troubles du système nerveux

Commun

Troubles du système nerveux central, vertiges

Très rare

Mal de tête

Troubles oculaires

Commun

Troubles visuels (vision floue ou jaune)

Troubles cardiaques

Commun

Arythmie, troubles de la conduction, bigéminisme, trigéminisme, prolongation de la PR, bradycardie sinusale

Très rare

Tachyarythmie supraventriculaire, tachycardie auriculaire (avec ou sans bloc), tachycardie jonctionnelle (nodale), arythmie ventriculaire, contraction ventriculaire prématurée, dépression du segment ST

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, vomissements, diarrhée

Très rare

Ischémie intestinale, nécrose intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Des éruptions cutanées de caractère urticarien ou scarlatiniforme peuvent s’accompagner d’une éosinophilie prononcée

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare

Gynécomastie peut survenir avec une administration à long terme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très rare

Fatigue, malaise, faiblesse

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

Les symptômes et les signes de toxicité sont généralement similaires à ceux décrits à la section 4.8, mais ils peuvent être plus fréquents et plus graves.

Les signes et les symptômes de la toxicité de la digoxine deviennent plus fréquents avec des niveaux supérieurs à 2,0 nanogrammes / ml (2,56 nanomol / l), bien qu’il existe une variation interindividuelle considérable. Cependant, pour déterminer si les symptômes d’un patient sont dus à la digoxine, l’état clinique, ainsi que les taux sériques d’électrolytes et la fonction thyroïdienne, sont des facteurs importants (voir rubrique 4.2). Chez les patients sous hémodialyse, l’utilisation de la digoxine est associée à une augmentation de la mortalité; les patients ayant une faible concentration de potassium avant la dialyse sont les plus à risque.

Adultes

Chez les adultes sans maladie cardiaque, l’observation clinique suggère qu’un surdosage de digoxine de 10 à 15 mg était la dose entraînant la mort de la moitié des patients. Si plus de 25 mg de digoxine ont été ingérés par un adulte sans maladie cardiaque, la mort ou une toxicité progressive ne réagissant qu’aux fragments d’anticorps Fab se liant à la digoxine, il en résulte.

Manifestations cardiaques

Les manifestations cardiaques sont le signe le plus fréquent et le plus sérieux de toxicité aiguë et chronique. Les effets cardiaques de pointe se produisent généralement de 3 à 6 heures après le surdosage et peuvent persister pendant les 24 heures suivantes ou plus. La toxicité de la digoxine peut entraîner presque n’importe quel type d’arythmie. Les troubles du rythme multiple chez un même patient sont fréquents. Ceux-ci comprennent la tachycardie auriculaire paroxystique avec un bloc auriculo-ventriculaire (AV) variable, le rythme de jonction accéléré, la fibrillation auriculaire lente (avec très peu de variation de la fréquence ventriculaire) et la tachycardie ventriculaire bidirectionnelle.

Les contractions ventriculaires prématurées (PVC) sont souvent l’arythmie la plus précoce et la plus fréquente. Bigeminy ou trigeminy se produisent également fréquemment.

La bradycardie sinusale et d’autres bradyarythmies sont très fréquentes.

Les blocages cardiaques de premier, deuxième et troisième degré et la dissociation de l’AV sont également fréquents.

Une toxicité précoce peut seulement se manifester par une prolongation de l’intervalle PR.

La tachycardie ventriculaire peut également être une manifestation de toxicité.

L’arrêt cardiaque de l’asystole ou la fibrillation ventriculaire due à la toxicité de la digoxine est généralement mortelle.

Une surdose massive de digoxine aiguë peut entraîner une hyperkaliémie légère à prononcée en raison de l’inhibition de la pompe sodium-potassium (Na + -K + ). L’hypokaliémie peut contribuer à la toxicité (voir rubrique 4.4).

Manifestations non cardiaques

Les symptômes gastro-intestinaux sont très communs dans la toxicité aiguë et chronique. Les symptômes précèdent les manifestations cardiaques chez environ la moitié des patients dans la plupart des rapports de la littérature. Une anorexie, des nausées et des vomissements ont été rapportés avec une incidence allant jusqu’à 80%. Ces symptômes se manifestent habituellement tôt au cours d’une surdose.

Les manifestations neurologiques et visuelles se produisent dans la toxicité aiguë et chronique. Les étourdissements, les diverses perturbations du SNC, la fatigue et le malaise sont très courants. La perturbation visuelle la plus fréquente est une aberration de la vision des couleurs (prédominance du vert jaune). Ces symptômes neurologiques et visuels peuvent persister même après la disparition d’autres signes de toxicité.

En cas de toxicité chronique, les symptômes non cardiaques non spécifiques, tels que malaise et faiblesse, peuvent prédominer.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 1 à 3 ans sans maladie cardiaque, l’observation clinique suggère qu’un surdosage de digoxine de 6 à 10 mg était la dose entraînant la mort chez la moitié des patients.

Si plus de 10 mg de digoxine étaient ingérés par un enfant âgé de 1 à 3 ans sans maladie cardiaque, le résultat était uniformément mortel lorsque le traitement par fragment Fab n’était pas administré.

La plupart des manifestations de toxicité chronique chez les enfants surviennent pendant ou peu après une surdose de digoxine.

Manifestations cardiaques

Les mêmes arythmies ou la combinaison d’arythmies qui se produisent chez les adultes peuvent se produire en pédiatrie. La tachycardie sinusale, la tachycardie supraventriculaire et la fibrillation auriculaire rapide sont moins fréquentes dans la population pédiatrique.

Les patients pédiatriques sont plus susceptibles de présenter une perturbation de la conduction AV ou une bradycardie sinusale.

L’ectopie ventriculaire est moins fréquente, mais un surdosage massif, une ectopie ventriculaire, une tachycardie ventriculaire et une fibrillation ventriculaire ont été rapportés.

Chez les nouveau-nés, une bradycardie sinusale ou un arrêt sinusal et / ou des intervalles PR prolongés sont des signes fréquents de toxicité. La bradycardie sinusale est fréquente chez les nourrissons et les enfants. Chez les enfants plus âgés, les blocs AV sont les troubles de la conduction les plus courants.

Toute arythmie ou altération de la conduction cardiaque qui se développe chez un enfant prenant de la digoxine doit être supposée être causée par la digoxine, jusqu’à preuve du contraire.

Manifestations non cardiaques

Les manifestations non cardiaques fréquentes similaires à celles observées chez l’adulte sont gastro-intestinales, du SNC et visuelles. Cependant, les nausées et les vomissements ne sont pas fréquents chez les nourrissons et les jeunes enfants.

En plus des effets indésirables observés avec les doses recommandées, une perte de poids dans les groupes plus âgés et un retard de croissance chez les nourrissons, des douleurs abdominales dues à l’ischémie des artères mésentériques, une somnolence et des troubles du comportement incluant des manifestations psychotiques ont été rapportées.

La gestion

Après une ingestion récente, comme une auto-intoxication accidentelle ou délibérée, la charge disponible pour l’absorption peut être réduite par un lavage gastrique.

Le lavage gastrique augmente le tonus vagal et peut précipiter ou aggraver les arythmies. Envisager un prétraitement avec de l’atropine si un lavage gastrique est effectué. Le traitement par l’anticorps Fab digitalique rend généralement inutile le lavage gastrique. Dans les rares cas où un lavage gastrique est indiqué, il doit être effectué uniquement par des personnes ayant une formation et une expertise appropriées.

Les patients présentant une ingestion massive de digitaliques devraient recevoir de fortes doses de charbon actif pour éviter l’absorption et lier la digoxine dans l’intestin pendant la recirculation entéro-entérique.

Si une hypokaliémie est présente, elle doit être corrigée par des suppléments de potassium par voie orale ou intraveineuse, selon l’urgence de la situation. Dans les cas où une grande quantité de digoxine a été ingérée, une hyperkaliémie peut être présente en raison de la libération de potassium du muscle squelettique. Avant d’administrer du potassium en cas de surdosage de digoxine, le taux sérique de potassium doit être connu.

Les bradyarythmies peuvent répondre à l’atropine, mais une stimulation cardiaque temporaire peut être nécessaire. Les arythmies ventriculaires peuvent répondre à la lignocaïne ou à la phénytoïne.

La dialyse n’est pas particulièrement efficace pour éliminer la digoxine du corps en cas de toxicité potentiellement mortelle.

L’anticorps Fab spécifique à la digoxine est un traitement spécifique de la toxicité de la digoxine et est très efficace. L’inversion rapide des complications associées à un empoisonnement grave par la digoxine, la digitoxine et les glycosides apparentés a suivi l’administration intraveineuse de fragments d’anticorps (ovins) spécifiques de la digoxine (Fab) lorsque les autres traitements ont échoué.

Pour plus de détails, consultez la documentation fournie avec les fragments d’anticorps.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:

Thérapie cardiaque, glycosides cardiaques, glycosides digitaliques.

Code ATC: C01AA05

Mécanisme d’action

La digoxine augmente la contractilité du myocarde par une activité directe. Cet effet est proportionnel à la dose dans la gamme inférieure et certains effets sont obtenus avec un dosage relativement faible; il se produit même dans le myocarde normal, bien qu’il soit entièrement dépourvu de bénéfice physiologique. L’action primaire de la digoxine est spécifiquement d’inhiber l’adénosine triphosphatase, et ainsi l’activité d’échange sodium-potassium (Na + -K + ), la distribution ionique altérée à travers la membrane entraînant un afflux accru d’ions calcium et donc une augmentation de la disponibilité du calcium au moment du couplage excitation-contraction. La puissance de la digoxine peut donc apparaître considérablement augmentée lorsque la concentration en potassium extracellulaire est faible, l’hyperkaliémie ayant l’effet inverse.

La digoxine exerce le même effet fondamental d’inhibition du mécanisme d’échange Na + -K + sur les cellules du système nerveux autonome, en les stimulant à exercer une activité cardiaque indirecte. Des augmentations des impulsions vagales efférentes entraînent une diminution du tonus sympathique et une réduction du taux de conduction des impulsions à travers les oreillettes et le nœud auriculo-ventriculaire. Ainsi, l’effet bénéfique majeur de la digoxine est la réduction de la fréquence ventriculaire.

L’administration intraveineuse d’une dose de charge produit un effet pharmacologique appréciable en 5 à 30 minutes, tandis que l’utilisation de la voie orale entraîne le début de l’effet en 0,5 à 2 heures.

Effets pharmacodynamiques

L’essai PROVED a été conçu pour déterminer l’efficacité de la digoxine chez 88 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique, stable, légère à modérée. L’arrêt de la digoxine ou sa poursuite a été réalisé dans un essai multicentrique prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, de patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique stable et légère secondaire à un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche, ayant un rythme sinusal normal et recevant des traitement à court terme avec des médicaments diurétiques et la digoxine. Les patients retirés du traitement par digoxine ont montré une capacité d’exercice maximale réduite (p = 0,003), une augmentation de l’incidence des échecs thérapeutiques (p = 0,039) et une diminution du délai d’échec thérapeutique (p = 0,037). Les patients qui ont continué à recevoir de la digoxine avaient un poids corporel inférieur (p = 0,044) et une fréquence cardiaque (p = 0,003) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche plus élevée (p = 0,016). Le pourcentage global de participants ayant un ou plusieurs effets indésirables était similaire dans les deux groupes: 59% dans le groupe placebo et 69% dans le groupe digoxine. Les types d’événements indésirables n’étaient pas spécifiés.

L’essai RADIANCE a examiné les effets de l’arrêt de la digoxine chez des patients stables de classe II et III de la NYHA qui recevaient des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA. Les 178 patients ont été initialement stabilisés sur une combinaison de captopril ou d’énalapril, de diurétiques et de digoxine, puis randomisés pour continuer le traitement par digoxine ou passer au placebo. Le risque relatif d’aggravation de la maladie dans le groupe placebo était de 5,9 comparé au groupe digoxine. L’arrêt de la digoxine s’accompagnait d’une aggravation des symptômes, d’une diminution de la tolérance à l’effort et d’une détérioration de la qualité de vie, indiquant que les patients atteints d’ICC présentaient un risque considérable d’arrêt du traitement malgré la poursuite du traitement par diurétiques et inhibiteurs de l’ECA. Environ 56% dans le groupe placebo et 49% dans le groupe digoxine ont présenté des effets secondaires non spécifiés.

Dans l’essai DIG, 6800 patients atteints d’insuffisance cardiaque ont été randomisés pour recevoir de la digoxine ou un placebo. Aucune différence n’a été trouvée dans la mortalité toutes causes confondues entre les patients traités par digoxine et ceux ayant reçu un placebo. Dans le groupe digoxine, il y avait une tendance vers une diminution du risque de décès attribuable à l’aggravation de l’insuffisance cardiaque (rapport de risque, 0,88, intervalle de confiance à 95%, 0,77 à 1,01, p = 0,06). Cependant, les patients qui ont reçu de la digoxine ont significativement (p <0,001) moins d’admissions à l’hôpital lorsque le médicament a été administré en plus des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA. La digoxine était plus bénéfique chez les patients ayant une fraction d’éjection de ≤ 25%, chez les patients ayant un cœ ur agrandi (rapport cardiothoracique> 0,55) et chez les patients de la classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Dans l’étude DIG, 11,9% des patients du groupe digoxine et 7,9% des patients du groupe placebo étaient suspectés d’être toxiques pour la digoxine, les symptômes les plus fréquents étant de nouveaux épisodes de fibrillation ventriculaire, d’arythmie supraventriculaire, de tachycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire avancé.

L’étude AFFIRM a porté sur un total de 4060 patients recrutés pour une comparaison multicentrique randomisée de deux stratégies de traitement chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et présentant un risque élevé d’accident vasculaire cérébral ou de décès. Le critère d’évaluation principal était la mortalité globale. Il y a eu 356 décès parmi les patients assignés à un traitement de contrôle du rythme (amiodarone, disopyramide, flécaïnide, moricizine, procaïnamide, propafénone, quinidine, sotalol et des combinaisons de ces médicaments) et 310 décès parmi ceux assignés au contrôle de la dose [_β-bloquants , bloqueurs des canaux calciques (verapamil et diltiazem), digoxine et combinaisons de ces médicaments) (mortalité à cinq ans, 23,8% et 21,3%, respectivement, hazard ratio, 1,15 [intervalle de confiance à 95%, 0,99 à 1,34], p = 0,08). Plus de patients dans le groupe contrôle du rythme que dans le groupe témoin ont été hospitalisés, et il y avait aussi plus d’effets indésirables dans le groupe contrôle du rythme.

Les changements indirects de la contractilité cardiaque résultent également des modifications de la compliance veineuse provoquées par l’activité autonome altérée et par la stimulation veineuse directe. L’interaction entre l’activité directe et indirecte régit la réponse circulatoire totale, qui n’est pas identique pour tous les sujets. En présence de certaines arythmies supraventriculaires, le ralentissement à médiation neurogène de la conduction AV est primordial.

Le degré d’activation neurohormonale chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque est associé à une détérioration clinique et à un risque accru de décès. La digoxine réduit l’activation du système nerveux sympathique et du système (rénine-angiotensine) indépendamment de ses actions inotropes, et peut donc influencer favorablement la survie. Que ce soit réalisé par des effets sympatho-inhibitoires directs ou par la resensibilisation des mécanismes baroréflexes reste peu clair.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La T max suivant l’administration IV est d’environ 1 à 5 heures, tandis que la T max pour l’administration orale est de 2 à 6 heures. Après administration orale, la digoxine est absorbée par l’estomac et la partie supérieure de l’intestin grêle. Lorsque la digoxine est prise après les repas, le taux d’absorption est ralenti, mais la quantité totale de digoxine absorbée est généralement inchangée. Lorsque pris avec des repas riches en fibres, cependant, la quantité absorbée par une dose orale peut être réduite.

La biodisponibilité de la digoxine administrée par voie orale est d’environ 63% sous forme de comprimés et de 75% sous forme de solution buvable.

Distribution

La distribution initiale de la digoxine du compartiment central au compartiment périphérique dure généralement de 6 à 8 heures. Ceci est suivi par une diminution plus graduelle de la concentration sérique de digoxine, qui dépend de l’élimination de la digoxine par l’organisme. Le volume de distribution est important (Vd ss = 510 litres chez des volontaires sains), ce qui indique que la digoxine est fortement liée aux tissus corporels. Les concentrations les plus élevées de digoxine sont observées dans le cœur, le foie et les reins, soit 30 fois plus que dans la circulation systémique. Bien que la concentration dans le muscle squelettique soit beaucoup plus faible, ce magasin ne peut pas être négligé puisque le muscle squelettique représente 40% du poids corporel total. De la faible proportion de digoxine circulant dans le plasma, environ 25% sont liés aux protéines.

Biotransformation

La majorité de la digoxine est excrétée par les reins comme un médicament intact, bien qu’une petite fraction de la dose soit métabolisée en métabolites pharmacologiquement actifs et inactifs. Les principaux métabolites de la digoxine sont la dihydrodigoxine et la digoxygénine.

Élimination

La principale voie d’élimination est l’excrétion rénale du médicament inchangé.

La digoxine est un substrat pour la P-glycoprotéine. En tant que protéine d’efflux sur la membrane apicale des entérocytes, la P-glycoprotéine peut limiter l’absorption de la digoxine. La P-glycoprotéine dans les tubules proximaux rénaux semble être un facteur important dans l’élimination rénale de la digoxine (voir rubrique 4.5).

Après administration intraveineuse à des volontaires sains, entre 60 et 75% d’une dose de digoxine est retrouvée inchangée dans l’urine sur une période de suivi de 6 jours. Il a été démontré que la clairance corporelle totale de la digoxine est directement liée à la fonction rénale, et le pourcentage de perte journalière est donc fonction de la clairance de la créatinine, laquelle peut être estimée à partir d’une créatinine sérique stable. Les dégagements totaux et rénaux de la digoxine se sont avérés être de 193 ± 25 ml / min et de 152 ± 24 ml / min dans une population témoin saine.

Dans un faible pourcentage d’individus, la digoxine administrée par voie orale est convertie en produits de réduction cardioinactive (produits de réduction de digoxine ou DRP) par des bactéries du côlon dans le tractus gastro-intestinal. Chez ces sujets, plus de 40% de la dose peuvent être excrétés sous forme de PRD dans l’urine. Les dégagements rénaux des deux principaux métabolites, la dihydrodigoxine et la digoxygénine, ont été respectivement de 79 ± 13 ml / min et 100 ± 26 ml / min.

Dans la majorité des cas cependant, la principale voie d’élimination de la digoxine est l’excrétion rénale du médicament inchangé.

La demi-vie d’élimination terminale de la digoxine chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 30 à 40 h.

Étant donné que la plus grande partie de la drogue est liée aux tissus plutôt que de circuler dans le sang, la digoxine n’est pas efficacement éliminée du corps lors de la dérivation cardiopulmonaire. De plus, seulement environ 3% d’une dose de digoxine est éliminée du corps pendant cinq heures d’hémodialyse.

Population pédiatrique

Au cours de la période néonatale, la clairance rénale de la digoxine est diminuée et des ajustements posologiques appropriés doivent être observés. Ceci est particulièrement prononcé chez le prématuré car la clairance rénale reflète la maturation de la fonction rénale. La clairance de la digoxine s’est révélée être de 65,6 ± 30 ml / min / 1,73 m2 à 3 mois, contre seulement 32 ± 7 ml / min / 1,73 m2 à 1 semaine. À 12 mois, une clairance de la digoxine de 88 ± 43 ml / min / 1,73m2 a été rapportée. Au-delà de la période immédiate du nouveau-né, les enfants ont généralement besoin de doses proportionnellement plus élevées que les adultes sur la base du poids corporel et de la surface corporelle.

Insuffisance rénale

La demi-vie d’élimination terminale de la digoxine est prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale, et chez les patients anuriques, elle sera de l’ordre de 100 heures.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique a peu d’effet sur la clairance de la digoxine.

Personnes âgées

Les déclins de la fonction rénale liés à l’âge chez les patients âgés peuvent entraîner des taux plus faibles de clairance de la digoxine que chez les sujets plus jeunes, avec des taux de clairance de la digoxine chez les personnes âgées de 53 ml / min / 1,73 m 2 .

Le genre

La clairance de la digoxine est de 12% à 14% inférieure chez les femelles que chez les mâles et pourrait devoir être prise en compte dans les calculs posologiques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Carcinogenèse, mutagenèse

La digoxine n’a montré aucun potentiel génotoxique dans des études in vitro (test d’Ames et lymphome de souris). Aucune donnée n’est disponible sur le potentiel cancérogène de la digoxine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Ethanol

Propylène glycol

Monohydrate d’acide citrique

Phosphate d’hydrogène disodique

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert: 4 ans

Après reconstitution: non applicable

Après première ouverture: 4 ans *

* Si seulement une partie d’une ampoule est utilisée, jetez la solution restante.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver l’ampoule dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

2ml, clair Une coupe de point (OPC) ampoules en verre, verre type 1 Ph.Eur. verre borosilicaté, emballé dans des cartons contenant 10 ampoules de 2 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Si seulement une partie est utilisée, jetez la solution restante.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Mercury Pharma International Ltd

4045, Kingswood Road,

City West Business Park,

Co Dublin, Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 02848 / 5934R.

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/1/91.

10. Date de révision du texte

07/12/2017