Diazemuls


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1. Nom du médicament

Diazemuls

Diazepam Accord 5mg / ml Emulsion pour injection

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque émulsion contient du diazépam 0,5% w / v

Contient également de l’huile de soja fractionnée. Un ml d’émulsion contient 150 mg d’huile de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Emulsion blanche stérile et laiteuse

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Sédation avant des procédures telles que l’endoscopie, la dentisterie, le cathétérisme cardiaque et la cardioversion.

• Prémédication préalable à l’anesthésie générale.

• Contrôle des spasmes musculaires aigus dus au tétanos ou à un empoisonnement.

• Contrôle des convulsions; état de mal épileptique.

• Prise en charge de l’anxiété ou de l’agitation aiguë sévère, y compris le delirium tremens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sédation

0,1-0,2 mg de diazépam / kg de poids corporel par injection intraveineuse. La dose adulte normale est de 10-20 mg, mais la posologie doit être adaptée à la réponse du patient.

Prémédication

0,1-0,2 mg de diazépam / kg de poids corporel par injection intraveineuse. Le dosage devrait être titré à la réponse du patient. Dans cette indication, un traitement préalable par le diazépam entraîne une réduction des fasciculations et de la myalgie postopératoire associée à l’utilisation de suxaméthonium.

Tétanos

0 1-0,3 mg de diazépam / kg de poids corporel par injection intraveineuse répété toutes les 1 à 4 heures au besoin. Alternativement, une perfusion continue de 3-10 mg / kg de poids corporel sur 24 heures peut être perfusée.

État de mal épileptique

Une dose initiale de 0,15-0,25 mg / kg de poids corporel par injection intraveineuse est répétée en 30 à 60 minutes si nécessaire, et suivie si nécessaire par perfusion (voir ci-dessous) de jusqu’à 3 mg / kg de poids corporel sur 24 heures.

Anxiété et tension, spasme musculaire aigu, états d’excitation aigus, delirium tremens

La dose habituelle est de 10 mg répétés à des intervalles de 4 heures ou au besoin.

Patients âgés ou affaiblis

Les patients âgés et débilités sont particulièrement sensibles aux benzodiazépines. Le dosage devrait initialement être réduit à la moitié des recommandations normales.

Méthode d’administration

Les diazémuls peuvent être administrés par injection intraveineuse lente (1 ml par minute) ou par perfusion continue. Les diazémuls doivent être aspirés dans la seringue immédiatement avant l’administration.

Si une perfusion continue est nécessaire, Diazemuls peut être ajouté à la solution de dextrose 5% ou 10% pour obtenir une concentration finale de diazépam comprise entre 0,1 et 0,4 mg / ml (soit 2 à 8 ml de Diazemuls pour 100 ml de dextrose). Une solution de dextrose contenant des Diazemuls doit être utilisée dans les 6 heures suivant l’ajout. Diazemuls peuvent être mélangés dans toutes les proportions avec intralipid 10% ou 20% mais pas avec des solutions salines. Il peut être injecté dans le tube de perfusion au cours d’une perfusion continue de solution saline isotonique ou de solution de dextrose 5% ou 10%. Comme avec d’autres injections de diazépam, l’adsorption peut survenir à l’équipement de perfusion en plastique. Cette adsorption peut se produire à un degré moindre avec les Diazémuls qu’avec les préparations injectables aqueuses de diazépam quand on les mélange avec des solutions de dextrose.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au diazépam, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• États phobiques ou obsessionnels; psychose chronique, hyperkinésie (des réactions paradoxales peuvent survenir)

• Insuffisance pulmonaire aiguë; dépression respiratoire, insuffisance respiratoire sévère aiguë ou chronique (l’insuffisance ventilatoire peut être exacerbée)

• Myasthénie grave (l’affection peut être exacerbée)

• Apnée du sommeil (la condition peut être exacerbée)

• Insuffisance hépatique sévère (la demi-vie d’élimination du diazépam peut être prolongée)

• Porphyrie aiguë

• Le diazépam ne doit pas être utilisé en monothérapie chez les patients dépressifs ou souffrant d’anxiété ou de dépression, car le risque de suicide peut être élevé chez ces patients.

• Une hypersensibilité à l’œuf ou au soja en tant que phospholipide d’œuf et huile de soja est incluse dans la préparation.

• Planification d’une grossesse (voir rubrique 4.6).

• Grossesse (sauf raisons impérieuses – voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Utilisation concomitante d’alcool / dépresseurs du SNC

L’utilisation concomitante de diazépam avec de l’alcool et / ou des dépresseurs du SNC doit être évitée. Une telle utilisation concomitante a le potentiel d’augmenter les effets cliniques du diazépam, y compris éventuellement une sédation sévère, une dépression respiratoire et / ou cardiovasculaire cliniquement pertinente (voir rubrique 4.5).

Tolérance

Des effets de perte d’efficacité peuvent survenir après une utilisation répétée pendant quelques semaines. Les limites de tolérance chez les patients présentant des modifications cérébrales organiques (en particulier l’artériosclérose) ou une insuffisance cardiorespiratoire peuvent être très larges (voir également rubrique 4.3); il faut prendre soin d’adapter la posologie chez ces patients.

Dépendance

Le risque de dépendance (physique ou psychologique) augmente avec la dose et la durée du traitement et est plus important chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogue, ou chez les patients présentant un trouble de personnalité marqué. Donc

• un suivi régulier de ces patients est essentiel

• l’utilisation répétée de routine devrait être évitée

• le traitement devrait être retiré progressivement

Effets de sevrage

La durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.2).

Si la dépendance physique s’est développée, l’arrêt brutal du traitement entraîne des symptômes de sevrage. Ceux-ci incluent le mal de tête, la douleur de muscle, l’inquiétude extrême, la tension, l’agitation, la confusion et l’irritabilité, le dérangement de sommeil, la diarrhée et les changements d’humeur. Dans les cas graves, il peut se produire un sentiment d’irréalité ou de séparation du corps, une déréalisation, une dépersonnalisation, des états confusionnels, un engourdissement et des fourmillements, une hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, des manifestations psychotiques, hallucinations ou crises d’épilepsie. . Les symptômes de sevrage seront plus graves chez les patients qui ont été dépendants de l’alcool ou d’autres stupéfiants dans le passé, mais peuvent survenir après un arrêt brusque du traitement chez des patients recevant des doses thérapeutiques normales pendant une courte période de temps.

Rebond de l’insomnie et de l’anxiété

Un syndrome transitoire par lequel les symptômes qui ont conduit à un traitement avec une benzodiazépine se reproduisent sous une forme améliorée, peuvent survenir à l’arrêt du traitement. Il peut être accompagné par d’autres réactions, y compris les changements d’humeur, l’anxiété ou les troubles du sommeil et l’agitation. Étant donné que le risque de phénomène de sevrage / phénomène de rebond est plus important après l’arrêt brusque du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose.

L’arrêt soudain du traitement par le diazépam chez les patients épileptiques ou chez d’autres patients ayant des antécédents de convulsions peut entraîner des convulsions ou un état épileptique. Des convulsions peuvent également être observées à la suite d’une interruption soudaine chez les personnes alcooliques ou toxicomanes.

L’arrêt du traitement doit être progressif afin de minimiser le risque de symptômes de sevrage.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir rubrique 4.2) en fonction de l’indication. Le patient doit être évalué après une période d’au plus 4 semaines, puis régulièrement par la suite afin d’évaluer la nécessité d’un traitement continu, surtout si le patient est exempt de symptômes. En général, le traitement ne doit pas durer plus de 8 à 12 semaines, y compris le processus de rétrécissement. La prolongation au-delà de ces périodes ne devrait pas avoir lieu sans réévaluation de la situation.

Il peut être utile d’informer le patient lorsque le traitement est commencé qu’il sera de durée limitée et d’expliquer précisément comment le dosage sera progressivement diminué. De plus, il est important que le patient soit conscient de la possibilité de phénomènes de rebond, minimisant ainsi l’anxiété par rapport à ces symptômes s’ils surviennent pendant l’arrêt du médicament. Il y a des indications que, dans le cas de benzodiazepines avec une courte durée d’action, les phénomènes de sevrage peuvent se manifester dans l’intervalle de dosage, en particulier lorsque le dosage est élevé.

Lorsque des benzodiazépines ayant une longue durée d’action sont utilisées, il est important de mettre en garde contre le passage à une benzodiazépine de courte durée, car des symptômes de sevrage peuvent apparaître.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir même si les benzodiazépines sont utilisées dans les limites de la dose normale, bien que cela soit observé en particulier à des doses élevées. La maladie survient le plus souvent plusieurs heures après l’ingestion du produit et, par conséquent, pour réduire le risque, les patients doivent s’assurer de pouvoir dormir de façon ininterrompue pendant 7 à 8 heures (voir également rubrique 4.8). Les effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié.

Deuil / perte

L’ajustement psychologique peut être inhibé par les benzodiazépines.

Réactions psychiatriques et «paradoxales»

Des réactions telles que l’agitation, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, l’excitation, la confusion, les délires, la rage, les cauchemars, les hallucinations, les psychoses, un comportement inapproprié et d’autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir.

Ces réactions sont plus probables chez les enfants et les personnes âgées, et une prudence extrême devrait être utilisée dans la prescription de benzodiazépines aux patients présentant des troubles de la personnalité. Devraient-ils se produire, le traitement devrait être interrompu.

Groupes de patients spécifiques

Patients souffrant de dépression

Le diazépam ne doit pas être utilisé seul pour traiter la dépression ou l’anxiété associée à la dépression, car le suicide peut être précipité chez ces patients.

Les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool et de drogue, et les patients sous disulfirame

Le diazépam doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues (risque d’abus / dépendance). Diazemuls ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le disulfirame en raison de sa teneur en éthanol. Une réaction peut survenir jusqu’à deux semaines après l’arrêt du disulifram (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Les benzodiazépines ne devraient pas être administrées aux enfants sans une évaluation attentive de la nécessité de le faire; la durée du traitement doit être réduite au minimum. L’innocuité et l’efficacité du diazépam chez les enfants de moins de 6 mois n’ont pas été établies.

Patients âgés et débilités

Les patients doivent recevoir une dose réduite (voir rubrique 4.2). En raison de l’effet myorelaxant, il existe un risque de chute et par conséquent de fracture de la hanche chez les personnes âgées.

Insuffisance respiratoire chronique

Une dose plus faible est également recommandée chez les patients souffrant d’insuffisance respiratoire chronique en raison du risque de dépression respiratoire.

Insuffisance hépatique

Les benzodiazépines ne sont pas indiquées pour le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, car ils peuvent déclencher une encéphalopathie. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, la dose peut devoir être réduite.

Altération de la fonction rénale

Les précautions habituelles chez les patients présentant une insuffisance rénale doivent être observées. En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam n’est pas significativement modifiée sur le plan clinique et l’ajustement de la dose n’est habituellement pas nécessaire.

Maladie psychotique

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire des maladies psychotiques.

Les personnes potentiellement suicidaires ne devraient pas avoir accès à de grandes quantités de diazépam en raison du risque de surdosage.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Non recommandé

De l’alcool

Le diazépam ne doit pas être utilisé avec de l’alcool (inhibition du système nerveux central (SNC): effets sédatifs accrus: altération de la capacité de conduire ou d’utiliser des machines).

Oxybate de sodium

Éviter l’utilisation concomitante (effets améliorés de l’oxybate de sodium)

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Éviter l’utilisation concomitante (risque accru de sédation prolongée) – voir ci-dessous pour la zidovudine.

Prendre en compte

Interactions pharmacodynamiques

Si le diazépam est utilisé avec d’autres agents à action centrale, une attention particulière doit être portée à la pharmacologie des agents employés, en particulier aux composés pouvant potentialiser ou être potentialisés par l’action du diazépam, tels que neuroleptiques, anxiolytiques / sédatifs, hypnotiques, antidépresseurs , anticonvulsivants, antihistaminiques sédatifs, antipsychotiques, anesthésiques pour anesthésie générale et analgésiques narcotiques. Une telle utilisation concomitante peut augmenter les effets sédatifs et provoquer une dépression des fonctions respiratoires et cardiovasculaires. L’utilisation concomitante d’analgésiques narcotiques peut favoriser la dépendance psychique en raison de l’augmentation des effets euphorigènes.

Médicaments anti-épileptiques

Les études pharmacocinétiques sur les interactions potentielles entre le diazépam et les antiépileptiques ont donné des résultats contradictoires. Tant la dépression et l’élévation des niveaux de médicament, ainsi que pas de changement, ont été signalés.

Le phénobarbital pris de façon concomitante peut entraîner un effet additif sur le SNC. Risque accru de sédation et de dépression respiratoire. Le phénobarbital est un inducteur connu du CYP3A4 et augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Effet réduit du diazepam.

Des précautions particulières doivent être prises pour ajuster la dose aux stades initiaux du traitement.

Les effets secondaires peuvent être plus évidents avec les hydantoïnes ou les barbituriques.

Il a été rapporté que le diazépam est déplacé des sites de liaison des protéines par le valproate de sodium (augmentation des taux sériques: risque accru de somnolence).

Analgésiques narcotiques

L’amélioration de l’euphorie peut conduire à une dépendance psychologique accrue.

Autres médicaments renforçant l’effet sédatif du diazépam

C isapride, lofexidine, nabilone, disulfiram et les myorelaxants – baclofène, tizanidine, suxaméthonium et tubocurarine.

Les composés qui affectent les enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450):

Les inhibiteurs (par exemple cimétidine: isoniazide: érythromycine: oméprazole: ésoméprazole) réduisent la clairance et peuvent potentialiser l’action des benzodiazépines.

L’itraconazloe, le kétoconazole et, dans une moindre mesure, le fluconazole et le voriconazole sont de puissants inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et peuvent augmenter les taux plasmatiques de benzodiapines. Les effets des benzodiapines peuvent être augmentés et prolongés par l’utilisation concomitante. Une réduction de la dose de la benzodiazépine peut être nécessaire.

Rifamycines (rifampicine)

La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et augmente considérablement le métabolisme hépatique et la clairance du diazépam. Dans une étude portant sur des sujets sains ayant reçu 600 mg ou 1,2 g de rifampicine par jour pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été multipliée par quatre environ. L’administration concomitante de rifampicine entraîne une diminution substantielle des concentrations de diazépam. Effet réduit du diazepam. L’utilisation concomitante de rifampicine et de diazépam doit être évitée.

Antihypertenseurs, vasodilatateurs et diurétiques: Effet hypotenseur accru avec inhibiteurs de l’ECA, alpha-bloquants, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II, bloqueurs des canaux calciques bloqueurs des neurones adrénergiques, bêta-bloquants, moxonidine, nitrates, hydralazine, minoxidil, nitroprussiate de sodium et diurétiques.

Effet sédatif amélioré avec les alpha-bloquants ou la moxonidine

Dopaminergiques

Antagonisme possible de l’effet de la lévodopa

Agents antiviraux (atazanavir, ritonavir, delavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)

Les agents antiviraux peuvent inhiber la voie métabolique du CYP3A4 pour le diazépam. Risque accru de sédation et de dépression respiratoire. Par conséquent, l’utilisation concomitante doit être évitée.

Zidivudine

Augmentation de la clairance de la zidovudine par le diazépam

Contraceptifs oraux

Inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. Augmentation des effets du diazépam.

L’administration concomitante de diazépam et de contraceptifs oraux combinés a provoqué des saignements intermenstruels. Le mécanisme de cette réaction est inconnu. Des saignements intermenstruels, mais aucun échec contraceptif n’a été signalé.

Théophylline

Un mécanisme proposé est la liaison compétitive de la théophylline aux récepteurs de l’adénosine dans le cerveau. Contre-réaction des effets pharmacodynamiques du diazépam, p.ex. réduction de la sédation et des effets psychomoteurs.

Caféine

L’utilisation simultanée peut entraîner une diminution des effets sédatifs et anxiolytiques du diazépam.

Jus de pamplemousse

L’inhibition du CYP3A4 peut augmenter la concentration plasmatique de diazépam (augmentation possible de la sédation et de l’amnésie). C max est augmenté de 1,5 fois et AUC de 3,2 fois. Possible augmentation de l’effet du diazépam.

Cette interaction peut avoir peu de signification chez les individus en bonne santé, mais il n’est pas clair si d’autres facteurs tels que la vieillesse ou la cirrhose du foie augmentent le risque d’effets indésirables en cas d’utilisation concomitante.

Clozapine

Mécanisme: synergisme pharmacodynamique.

Effet: Hypotension sévère, dépression respiratoire, inconscience et arrêt respiratoire et / ou cardiaque potentiellement fatal. Par conséquent, l’utilisation concomitante n’est pas recommandée et devrait être évitée.

Interactions pharmacocinétiques

Le diazépam est principalement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs, le N-desméthyldiazépam, le témazépam et l’oxazépam. Le métabolisme oxydatif du diazépam est médié par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L’oxazépam et le témazépam sont en outre conjugués à l’acide glucuronique. Les inhibiteurs du CYP3A4 et / ou du CYP2C19 peuvent donner lieu à des concentrations accrues de diazépam alors que les médicaments inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, l’hypericum perforatum et certains antiépileptiques peuvent entraîner une diminution importante des concentrations plasmatiques de diazépam.

Carbamazépine

La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Cela peut entraîner une clairance plasmatique jusqu’à trois fois supérieure et une demi-vie plus courte du diazépam. Effet réduit du diazepam.

Phénytoïne

La phénytoïne est un inducteur connu du CYP3A4 et augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Effet réduit du diazepam.

Le métabolisme de la phénytoïne peut être augmenté ou diminué ou rester inchangé par le diazépam d’une manière imprévisible. Augmentation ou diminution de la concentration sérique de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées de plus près lorsque du diazépam est ajouté ou arrêté.

Azoles (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)

Augmentation de la concentration plasmatique des benzodiazépines, en raison de l’inhibition de la voie métabolique CYP3A4 et / ou CYP2C19.

Fluconazole: L’ administration concomitante de 400 mg de fluconazole le premier jour et de 200 mg le deuxième jour a augmenté de 2,5 fois l’ASC d’une dose orale unique de 5 mg de diazépam et prolongé la demi-vie de 31 heures à 73 heures.

Voriconazole: Une étude chez des sujets sains a révélé que 400 mg de voriconazole deux fois par jour le premier jour et 200 mg deux fois par jour le deuxième jour augmentaient l’ASC d’une dose unique de 5 mg de diazépam par voie orale et prolongeaient la demi-vie de 31 jours. heures jusqu’à 61 heures.

Risque accru d’effets indésirables et de toxicité de la benzodiazépine. L’utilisation concomitante doit être évitée ou la dose de diazépam réduite.

Fluvoxamine

La fluvoxamine inhibe à la fois le CYP3A4 et le CYP2C19, ce qui entraîne une inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. L’administration concomitante de fluvoxamine entraîne une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 190% des concentrations plasmatiques (ASC) de diazépam. Somnolence, performance psychomotrice réduite et mémoire. De préférence, les benzodiazépines qui sont métabolisées par voie non oxydative doivent être utilisées à la place.

Corticostéroïdes

L’utilisation chronique de corticostéroïdes peut entraîner une augmentation du métabolisme du diazépam en raison de l’induction de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 ou d’enzymes responsables de la glucuronidation. Les effets réduits du diazépam.

Cimetidine

La cimétidine inhibe le métabolisme hépatique du diazépam, réduisant sa clairance et prolongeant sa demi-vie. Dans une étude où 300 mg de cimétidine ont été administrés quatre fois par jour pendant deux semaines, le taux plasmatique combiné de diazépam et de son métabolite actif, le desméthyldiazépam, a augmenté de 57%, mais les temps de réaction et autres tests moteurs et intellectuels n’ont pas été modifiés. Action accrue du diazépam et risque accru de somnolence. La réduction de la dose de diazepam peut être nécessaire.

Oméprazole

L’oméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L’oméprazole prolonge la demi-vie d’élimination du diazépam et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) de diazépam d’environ 30% à 120%. L’effet est observé chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les métaboliseurs lents, avec une faible clairance du diazépam. Action accrue du diazepam. La réduction de la dose de diazepam peut être nécessaire.

Esoméprazole

L’esoméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. La co-administration avec l’ézoméprazole entraîne une demi-vie prolongée et une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) de diazépam d’environ 80%. Effet accru du diazépam. La réduction de la dose de diazepam peut être nécessaire.

Isoniazide

L’isoniazide inhibe la voie métabolique du CYP2C19 et du CYP3A4 pour le diazépam. La co-administration avec 90 mg d’isoniazide deux fois par jour pendant 3 jours a entraîné une demi-vie d’élimination prolongée du diazépam et une augmentation de 35% de la concentration plasmatique (ASC) de diazépam. Effet accru du diazépam.

Itraconazole

Augmentation de la concentration plasmatique de diazépam en raison de l’inhibition de la voie métabolique du CYP3A4. Dans une étude avec un sujet sain recevant 200 mg d’itraconazole par jour pendant 4 jours, l’ASC d’une seule dose orale de 5 mg de diazépam a augmenté d’environ 15%, mais aucune interaction cliniquement significative n’a été déterminée par les tests de performance psychomotrice. Possible augmentation de l’effet du diazépam.

Fluoxétine

La fluoxétine inhibe le métabolisme du diazépam par l’intermédiaire du CYP2C19 et d’autres voies, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques élevées et une clairance réduite du diazépam. Effet accru du diazépam. L’utilisation concomitante doit être étroitement surveillée.

Disulfirame

Métabolisme réduit du diazépam entraînant une demi-vie prolongée et une augmentation de la concentration plasmatique du diazépam. L’élimination des métabolites N-déméthylés du diazépam est ralentie, ce qui peut entraîner des effets sédatifs marqués. Risque accru d’inhibition du SNC comme la sédation.

Cisapride

Absorption accélérée du diazépam. Augmentation temporaire des effets sédatifs du diazépam administré par voie orale.

Levodopa

L’utilisation concomitante avec le diazépam a entraîné une diminution des effets de la lévodopa dans un petit nombre de cas.

La kétamine

En raison de processus oxydatifs similaires, le diazépam inhibe de manière compétitive le métabolisme de la kétamine. La pré-médication avec le diazépam entraîne une demi-vie prolongée de la kétamine, ce qui entraîne un effet accru. Augmentation de la sédation

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation du diazépam chez les femmes enceintes est limitée.

Si Diazemuls est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être avisée de contacter son médecin concernant l’interruption du traitement par Diazemuls si elle a l’intention de le devenir ou soupçonne qu’elle est enceinte.

Si, pour des raisons médicales impérieuses, Diazemuls est administré pendant la phase tardive de la grossesse ou pendant le travail à doses élevées, des effets sur le nouveau-né, tels que l’hypothermie, l’hypotonie, des irrégularités du rythme cardiaque, une mauvaise allaitement et dépression respiratoire modérée; peut être attendu, en raison de l’action pharmacologique de Diazemuls.

De plus, les nourrissons nés de mères ayant pris des benzodiazépines de manière chronique au cours des derniers stades de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et présenter un risque d’apparition de symptômes de sevrage dans la période postnatale.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le diazépam ne doit être utilisé chez les femmes enceintes que sur indication convaincante.

Allaitement maternel

Comme les benzodiazépines sont présentes dans le lait maternel, les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Des études chez les animaux ont montré une diminution du taux de gestation et une réduction du nombre de descendants survivants chez les rats à fortes doses. Il n’y a pas de données humaines.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La sédation, l’amnésie, une altération de la concentration et une altération de la fonction musculaire peuvent affecter la capacité de conduire ou d’utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité de perte de vigilance peut être augmentée (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être avertis que les effets sur le système nerveux central peuvent persister le lendemain de l’administration même après une dose unique.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

– Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

– Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

– Ça n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

La somnolence, les émotions engourdies, la vigilance réduite, la confusion, la fatigue, les maux de tête, les vertiges, la faiblesse musculaire, l’ataxie ou la double vision surviennent principalement au début du traitement, mais disparaissent habituellement avec l’administration répétée. Chez les patients âgés, il peut y avoir des conditions de confusion à des doses élevées. Il existe un risque accru de chutes et de fractures associées chez les patients âgés utilisant des benzodiazépines.

Une augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique a été rapportée, en particulier chez les enfants.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut survenir en utilisant des dosages thérapeutiques, le risque augmentant à des doses plus élevées. Les effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4).

Dépendance

L’utilisation chronique (même à doses thérapeutiques) peut conduire au développement d’une dépendance physique et psychique: l’arrêt du traitement peut entraîner des phénomènes de sevrage ou de rebond (voir rubrique 4.4). L’abus de benzodiazépines a été signalé.

Les fréquences des événements indésirables sont classées selon les critères suivants:

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Dyscrasies sanguines

Très rare

Leucopénie

Troubles du système immunitaire

Très rare

Anaphylaxie

Troubles psychiatriques

Commun

Confusion.

Rare

Les réactions psychiatriques et paradoxales telles que l’excitation, l’agitation, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, l’illusion, les colères, les hallucinations, les psychoses, la perte de mémoire, les cauchemars, les comportements inappropriés et autres effets indésirables sur le comportement. une

Pauvreté émotionnelle, diminution de la vigilance et de la dépression. b

Troubles du système nerveux

Très commun

Somnolence.

Commun

Ataxie, capacité motrice avec facultés affaiblies, tremblements.

Rare

Amnésie antérograde. c

Difficultés de concentration, troubles de l’équilibre, étourdissements, maux de tête, troubles de l’élocution.

Rare

Inconscience, insomnie, dysarthrie.

Troubles oculaires

Pas connu

Troubles réversibles de la vision: vision floue, diplopie, nystagmus.

Troubles cardiaques

Rare

Bradycardie, insuffisance cardiaque, y compris un arrêt cardiaque.

Troubles vasculaires

Rare

Hypotension, syncope.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Dépression respiratoire.

Rare

Arrêt respiratoire, augmentation de la sécrétion bronchique.

Pas connu

Apnée

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, diarrhée), augmentation de la sécrétion salivaire.

Rare

Bouche sèche, augmentation de l’appétit.

Troubles hépatobiliaires

Rare

Jaunisse, modifications des paramètres hépatiques (élévation de l’ALT, de l’AST, de la phosphatase alcaline).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Réactions cutanées allergiques (démangeaisons, érythème, éruption cutanée).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myasthénie

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Rétention urinaire, incontinence.

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Gynécomastie, impuissance, augmentation ou diminution de la libido.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue, symptômes de sevrage (anxiété, panique, palpitations, sueurs, tremblements, troubles gastro-intestinaux, irritabilité, agressivité, perception sensorielle perturbée, spasmes musculaires, malaise général, perte d’appétit, psychose paranoïde, délire et crises d’épilepsie).

Enquêtes

Très rare

L’élévation des transaminases.

a Connu pour se produire lors de l’utilisation de benzodiazépines ou d’agents similaires aux benzodiazépines. Ces réactions peuvent être assez graves. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les personnes âgées. Le diazépam doit être arrêté si de tels symptômes apparaissent (voir rubrique 4.4).

b Une dépression préexistante peut être démasquée lors de l’utilisation de benzodiazépines.

c Peut survenir en utilisant des dosages thérapeutiques, le risque augmentant à des doses plus élevées. Les effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4).

d La probabilité et le degré de sévérité des symptômes de sevrage dépendent de la durée du traitement, du niveau de dose et du degré de dépendance.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune; site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

Les symptômes du surdosage en diazépam sont principalement une intensification des effets thérapeutiques (ataxie, somnolence, dysarthrie, sédation, faiblesse musculaire, sommeil profond, hypotension, bradycardie, nystagmus) ou une excitation paradoxale. Dans la plupart des cas, seule l’observation des fonctions vitales est requise.

Un surdosage extrême peut entraîner un coma, une aréflexie, une dépression cardiorespiratoire et une apnée, nécessitant des contre-mesures appropriées (ventilation, soutien cardiovasculaire). Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus graves chez les patients atteints d’une maladie respiratoire obstructive chronique sévère. Les effets graves en cas de surdosage comprennent également la rhabdomyolyse et l’hypothermie.

La gestion

Maintenir une voie aérienne claire et une ventilation adéquate.

Surveillance du niveau de conscience, de la fréquence respiratoire, de l’oxymétrie de pouls et de la tension artérielle chez les patients symptomatiques.

Envisager l’analyse des gaz du sang artériel chez les patients qui ont un niveau de conscience réduit (GCS <8, échelle AVPU P ou U) ou ont une saturation en oxygène réduite sur l’oxymétrie de pouls.

Corriger l’hypotension en soulevant le pied du lit et en donnant un défi de liquide approprié. Lorsque l’hypotension est principalement due à une diminution de la résistance vasculaire systémique, les médicaments ayant une activité alpha-adrénergique comme la noradrénaline ou la dopamine à haute dose (10-30 microgrammes / kg / min) peuvent être bénéfiques. La dose d’inotrope doit être ajustée en fonction de la pression artérielle.

Si une hypotension sévère persiste malgré les mesures ci-dessus, la surveillance de la pression veineuse centrale doit être envisagée.

Des mesures de soutien sont indiquées en fonction de l’état clinique du patient.

Les benzodiazépines ne sont pas significativement éliminées du corps par dialyse.

Le flumazénil, un antagoniste des benzodiazépines, n’est pas recommandé comme test diagnostique de routine chez les patients dont le niveau de conscience est réduit. Il peut parfois être utilisé comme une alternative à la ventilation chez les enfants qui sont naïfs aux benzodiazépines, ou chez les patients atteints de BPCO pour éviter le besoin de ventilation. Il n’est pas nécessaire ou approprié en cas d’empoisonnement d’inverser complètement l’effet benzodiazépine. Le flumazénil a une demi-vie courte (environ une heure) et, dans ce cas, une perfusion peut être nécessaire. Le flumazénil est contre-indiqué lorsque les patients ont pris plusieurs médicaments, surtout après la co-ingestion d’une benzodiazépine et d’un antidépresseur tricyclique ou de tout autre médicament qui provoque des convulsions. C’est parce que la benzodiazépine peut supprimer les crises induites par le second médicament; son antagonisme par le flumazénil peut révéler un grave état de mal épileptique très difficile à contrôler.

Contre-indications à l’utilisation de flumazénil comprennent des caractéristiques suggérant une prise d’antidépresseurs tricycliques, y compris un large QRS, ou de grands pupilles. L’utilisation chez les patients après un arrêt cardiaque est également contre-indiquée.

Il doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de traumatisme crânien ou d’utilisation chronique de benzodiazépines.

De temps en temps, un respirateur peut être nécessaire mais généralement peu de problèmes sont rencontrés, bien que des changements de comportement soient probables chez les enfants.

Si une excitation se produit, les barbituriques ne doivent pas être utilisés.

Les effets du surdosage sont plus graves lorsqu’ils sont pris avec des médicaments à action centrale, en particulier l’alcool, et en l’absence de mesures de soutien, peuvent s’avérer fatals.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Mécanisme d’action

Le diazépam est un puissant anxiolytique, anticonvulsivant et relaxant des muscles centraux agissant principalement via le système limbique et les réflexes spinaux post-synaptiques. Les diazémuls contiennent du diazépam dissous dans la phase huileuse d’une émulsion huile-dans-eau. La libération du diazépam à partir des particules lipidiques de l’émulsion a été démontrée par des études cliniques montrant une efficacité comparable avec les préparations injectables de diazépam.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Biotransformation

Le diazépam est métabolisé dans le foie. Le diazépam est métabolisé en deux métabolites actifs, dont l’un, le desméthyldiazépam, a une demi-vie prolongée. Le diazépam est donc une benzodiazépine à action prolongée et des doses répétées peuvent entraîner une accumulation. Une insuffisance hépatique peut prolonger la durée d’action du diazépam.

Élimination

Le diazépam est excrété par le rein. Une altération de la fonction rénale peut prolonger la durée d’action du diazépam.

Populations spéciales

Il est recommandé que les patients âgés et affaiblis reçoivent initialement la moitié de la dose normale recommandée.

Pendant une administration prolongée, par exemple dans le traitement du tétanos, la posologie doit généralement être réduite après 6-7 jours, pour réduire la probabilité d’accumulation et la dépression prolongée du SNC.

5.3 Données de sécurité précliniques

N’est pas applicable.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Huile de soja fractionnée, monoglycérides diacétylés, phospholipides d’œufs fractionnés, glycérol (anhydre), hydroxyde de sodium (jusqu’à pH8), eau pour préparations injectables (jusqu’à 2 ml).

6.2 Incompatibilités

Les diazémuls doivent uniquement être mélangés dans le même contenant ou la même seringue avec une solution de dextrose à 5% ou 10% ou intralipide à 10% ou à 20%. Le contenu de l’ampoule ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que les solutions de perfusion mentionnées ci-dessus. Ranger à température ambiante. Ne pas congeler.

6.3 Durée de conservation

24mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

2ml verre type 1 ampoules dans des cartons de 10.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House

319 Pinner Road

North Harrow

Middlesex

HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0679

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 mars 1989

Date du dernier renouvellement: 10 février 2002

10. Date de révision du texte

07/02/2018