Deximune 100 mg capsule molle


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1. Nom du médicament

Deximune 100 mg capsules molles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule molle contient 100 mg de ciclosporine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Capsule douce

Les capsules molles de Deximune 100 mg sont des capsules de gélatine molles grises avec l’impression «DX 100 mg».

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Indications de transplantation

Transplantation d’organes solides

Prévention du rejet de greffe suite à une transplantation d’organe solide.

Traitement du rejet de greffe chez les patients recevant précédemment d’autres agents immunosuppresseurs.

Une greffe de moelle osseuse

Prévention du rejet de greffe après greffe allogénique de moelle osseuse et de cellules souches.

Prévention ou traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD).

Indications de non-transplantation

Uvéite endogène

Traitement de l’uvéite intermédiaire ou postérieure menaçant la vue d’une étiologie non infectieuse chez les patients chez qui un traitement conventionnel a échoué ou a provoqué des effets secondaires inacceptables.

Traitement de l’uvéite de Behçet avec des attaques inflammatoires répétées impliquant la rétine chez des patients sans manifestations neurologiques.

Psoriasis

Les capsules de Deximune sont indiquées chez les patients atteints de psoriasis sévère chez lesquels un traitement conventionnel est inefficace ou inapproprié.

La dermatite atopique

Les capsules de Deximune sont indiquées chez les patients atteints de dermatite atopique sévère lorsqu’un traitement systémique est nécessaire.

La polyarthrite rhumatoïde

Les capsules de Deximune sont indiquées pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère.

Le syndrome néphrotique

Syndrome néphrotique cortico-dépendant et stéroïdien-résistant dû aux maladies glomérulaires primaires telles que la néphropathie à changement minimal, la glomérulosclérose segmentaire focale ou la glomérulonéphrite membraneuse.

Les capsules de Deximune peuvent être utilisées pour induire des rémissions et pour des rémissions de maintenance. Il peut également être utilisé pour maintenir la rémission induite par les stéroïdes, permettant le retrait des stéroïdes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les plages de doses administrées par voie orale ne doivent servir que de lignes directrices.

Les doses quotidiennes de Deximune doivent toujours être administrées en deux doses réparties équitablement tout au long de la journée. Il est recommandé que Deximune soit administré selon un calendrier cohérent en ce qui concerne l’heure de la journée.

Deximune ne doit être prescrit que par un médecin immunodéprimé et / ou une greffe d’organe, ou en étroite collaboration avec un tel médecin.

Transplantation

Transplantation d’organes solides

Le traitement par Deximune doit être initié dans les 12 heures précédant la chirurgie avec une dose de 10 à 15 mg / kg administrée en 2 prises. Cette dose doit être maintenue comme dose journalière pendant 1 à 2 semaines après l’intervention, progressivement réduite conformément aux taux sanguins selon les protocoles immunosuppresseurs locaux jusqu’à ce qu’une dose d’entretien recommandée de 2 à 6 mg / kg / jour administrée en 2 doses fractionnées soit atteint.

Lorsque les Capsules Deximune sont administrées avec d’autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticostéroïdes ou dans le cadre d’un traitement médicamenteux triple ou quadruple), des doses plus faibles (par exemple 3 à 6 mg / kg / jour en 2 doses divisées pour le traitement initial) peuvent être utilisées.

Une greffe de moelle osseuse

La dose initiale doit être administrée le jour précédant la transplantation. Dans la plupart des cas, un concentré de ciclosporine pour solution pour perfusion est préféré dans ce but. La dose intraveineuse recommandée est de 3 à 5 mg / kg / jour. La perfusion est poursuivie à cette dose pendant la période post-transplantation immédiate allant jusqu’à 2 semaines, avant de modifier le traitement d’entretien oral avec Deximune à des doses quotidiennes d’environ 12,5 mg / kg administrées en 2 doses fractionnées.

Le traitement d’entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (et de préférence pendant 6 mois) avant que la dose soit progressivement réduite à zéro d’ici un an après la transplantation.

Si Deximune est utilisé pour initier un traitement, la dose recommandée est de 12,5 à 15 mg / kg / jour, administrée en 2 prises à partir du jour précédant la transplantation.

Des doses plus élevées de Deximune, ou l’utilisation de la ciclosporine par voie intraveineuse, peuvent être nécessaires en présence de troubles gastro-intestinaux qui pourraient diminuer l’absorption.

Chez certains patients, la GVHD survient après l’arrêt du traitement par ciclosporine, mais répond généralement favorablement à la réintroduction du traitement. Dans de tels cas, une dose orale initiale de 10 à 12,5 mg / kg doit être administrée, suivie de l’administration orale quotidienne de la dose d’entretien jugée satisfaisante. De faibles doses de Deximune devraient être utilisées pour la GVH chronique légère.

Indications de non-transplantation

Lors de l’utilisation de Deximune dans l’une des indications de non-transplantation établies, les règles générales suivantes doivent être respectées:

Avant l’initiation du traitement, un niveau de base fiable de la fonction rénale doit être établi par au moins deux mesures. Le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la formule MDRD peut être utilisé pour l’estimation de la fonction rénale chez les adultes et une formule appropriée devrait être utilisée pour évaluer le DFGe chez les patients pédiatriques. Puisque Deximune peut altérer la fonction rénale, il est nécessaire d’évaluer fréquemment la fonction rénale. Si le DFGe diminue de plus de 25% en dessous de la ligne de base à plus d’une mesure, la dose de Deximune devrait être réduite de 25 à 50%. Si la diminution du DFGe par rapport à la valeur initiale dépasse 35%, une réduction supplémentaire de la dose de Deximune doit être envisagée. Ces recommandations s’appliquent même si les valeurs du patient se situent toujours dans la plage normale du laboratoire. Si la réduction de la dose n’améliore pas le DFGe après un mois, le traitement par Deximune doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Une surveillance régulière de la pression artérielle est requise.

La détermination de la bilirubine et les paramètres qui évaluent la fonction hépatique sont nécessaires avant le début du traitement et une surveillance étroite pendant le traitement est recommandée. Il est recommandé de doser les lipides sériques, le potassium, le magnésium et l’acide urique avant le traitement et périodiquement pendant le traitement.

Par exemple, lorsque Deximune est co-administré avec des substances pouvant interférer avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou en cas de réponse clinique inhabituelle (par ex. Manque d’efficacité ou intolérance accrue au médicament), les taux sanguins de ciclosporine peuvent être observés occasionnellement. tel que le dysfonctionnement rénal).

La voie d’administration normale est la bouche. Si le concentré pour solution pour perfusion est utilisé, une attention particulière doit être accordée à l’administration d’une dose intraveineuse adéquate correspondant à la dose orale. Une consultation avec un médecin expérimenté dans l’utilisation de la ciclosporine est recommandée.

Sauf chez les enfants atteints d’uvéite endogène menaçant la vue et chez les enfants atteints de syndrome néphrotique, la dose quotidienne totale ne doit jamais dépasser 5 mg / kg.

Pour le traitement d’entretien, la dose minimale efficace et bien tolérée doit être déterminée individuellement.

Chez les patients chez qui, dans un délai donné (pour des informations spécifiques, voir ci-dessous), aucune réponse adéquate n’est obtenue ou la dose efficace n’est pas compatible avec les consignes de sécurité établies, le traitement par Deximune doit être interrompu.

Uvéite endogène

Pour induire une rémission, il est recommandé d’administrer initialement 5 mg / kg / jour par voie orale en 2 doses fractionnées jusqu’à la rémission de l’inflammation uvée et l’amélioration de l’acuité visuelle. Dans les cas réfractaires, la dose peut être augmentée à 7 mg / kg / jour pendant une période limitée.

Pour obtenir une rémission initiale, ou pour contrer les attaques oculaires inflammatoires, un traitement par corticoïdes systémiques avec des doses quotidiennes de 0,2 à 0,6 mg / kg de prednisone ou un équivalent peut être ajouté si Deximune seul ne contrôle pas suffisamment la situation. Après 3 mois, la dose de corticoïdes peut être réduite à la dose efficace la plus faible.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être réduite lentement au niveau efficace le plus bas. Pendant les phases de rémission, cela ne doit pas dépasser 5 mg / kg / jour.

Les causes infectieuses de l’uvéite doivent être exclues avant que les immunosuppresseurs puissent être utilisés.

Le syndrome néphrotique

Pour induire une rémission, la dose quotidienne recommandée est donnée en 2 doses orales divisées.

Si la fonction rénale (à l’exception de la protéinurie) est normale, la dose journalière recommandée est la suivante:

– adultes: 5 mg / kg

-enfants: 6mg / kg

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg / kg / jour.

La combinaison de Deximune avec de faibles doses de corticostéroïdes oraux est recommandée si l’effet de Deximune seul n’est pas satisfaisant, en particulier chez les patients résistants aux stéroïdes.

Le délai d’amélioration varie de 3 à 6 mois selon le type de glomérulopathie. Si aucune amélioration n’a été observée après cette période d’amélioration, le traitement par Deximune doit être interrompu.

Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l’efficacité (protéinurie) et de l’innocuité (principalement la créatinine sérique), mais ne doivent pas dépasser 5 mg / kg / jour chez l’adulte ou 6 mg / kg / jour chez l’enfant.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être réduite lentement au niveau efficace le plus bas.

La polyarthrite rhumatoïde

Pour les 6 premières semaines de traitement, la dose recommandée est de 3 mg / kg / jour administrée par voie orale en 2 doses fractionnées. Si l’effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée progressivement, si la tolérabilité le permet, mais ne doit pas dépasser 5 mg / kg / jour. Pour atteindre l’efficacité maximale, jusqu’à 12 semaines de traitement par Deximune peuvent être nécessaires.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être ajustée individuellement au niveau efficace le plus bas en fonction de la tolérabilité.

Les capsules de Deximune peuvent être associées à des corticostéroïdes à faible dose et / ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.4). Les capsules Deximune peuvent également être associées au méthotrexate à faible dose hebdomadaire chez les patients insuffisamment répondeurs au méthotrexate seul, en utilisant initialement 2,5 mg / kg de capsules de deximune en 2 doses divisées par jour, avec la possibilité d’augmenter la dose si la tolérabilité le permet.

Psoriasis

Le traitement par Deximune doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du psoriasis. En raison de la variabilité de cette condition, le traitement doit être individualisé. Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg / kg / jour administrée par voie orale en 2 doses fractionnées. S’il n’y a pas d’amélioration après 1 mois, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, mais ne doit pas dépasser 5 mg / kg / jour. Le traitement doit être interrompu chez les patients pour lesquels une réponse suffisante des lésions psoriasiques ne peut être atteinte dans les 6 semaines après 5 mg / kg / jour ou si la dose efficace n’est pas compatible avec les recommandations de sécurité établies (voir rubrique 4.4).

Les doses initiales de 5 mg / kg / jour par voie orale sont justifiées chez les patients dont l’état nécessite une amélioration rapide. Une fois la réponse satisfaisante obtenue, Deximune peut être interrompu et une rechute subséquente peut être prise en charge avec la réintroduction de Deximune à la dose efficace précédente. Chez certains patients, un traitement d’entretien continu peut être nécessaire.

Pour le traitement d’entretien, les doses doivent être ajustées individuellement au niveau efficace le plus bas, et ne doivent pas dépasser 5 mg / kg / jour.

La dermatite atopique

Le traitement par Deximune doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique. En raison de la variabilité de cette condition, le traitement doit être individualisé. La gamme de doses recommandée est de 2,5 à 5 mg / kg / jour en 2 doses orales divisées. Si une dose initiale de 2,5 mg / kg / jour n’obtient pas une réponse satisfaisante dans les deux semaines, la dose quotidienne peut être rapidement augmentée jusqu’à un maximum de 5 mg / kg. Dans les cas très graves, un contrôle rapide et adéquat de la maladie est plus susceptible de se produire avec une dose initiale de 5 mg / kg / jour. Une fois la réponse satisfaisante obtenue, la dose doit être réduite progressivement et, si possible, Deximune doit être arrêté. La rechute subséquente peut être gérée avec un autre traitement de Deximune.

Bien qu’un traitement de 8 semaines puisse être suffisant pour obtenir une clairance, jusqu’à 1 an de traitement s’est avéré efficace et bien toléré, à condition que les directives de surveillance soient respectées.

Passage d’autres préparations de ciclosporine par voie orale à Deximune:

Le passage d’une formulation orale de ciclosporine à une autre doit être effectué sous la surveillance d’un médecin, y compris la surveillance des taux sanguins de ciclosporine chez les patients transplantés.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Toutes les indications

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sa pharmacocinétique n’est pas fortement affectée par l’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Cependant, en raison de son potentiel néphrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Indications de non-transplantation

À l’exception des patients traités pour syndrome néphrotique, les patients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir Deximune (voir la sous-section sur les précautions supplémentaires dans les indications de non-transplantation à la rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique avec insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg / kg / jour.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La ciclosporine est largement métabolisée par le foie. Une augmentation d’environ 2 à 3 fois de l’exposition à la ciclosporine peut être observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour maintenir les taux sanguins dans la fourchette cible recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à atteindre des niveaux stables.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants de 1 an. Dans plusieurs études, les patients pédiatriques ont nécessité et toléré des doses plus élevées de ciclosporine par kg de poids corporel que celles utilisées chez les adultes.

L’utilisation de Deximune chez les enfants pour des indications autres que la transplantation autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voir rubrique 4.4).

Population âgée (65 ans et plus)

L’expérience avec Deximune chez les personnes âgées est limitée.

Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde avec la ciclosporine, les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de développer une hypertension systolique en cours de traitement et plus susceptibles de présenter une élévation de la créatinine ≥ 50% par rapport aux valeurs initiales après 3 à 4 mois de traitement.

La sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant habituellement au bas de la gamme de dosage, reflétant la plus grande fréquence de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée, et de la maladie concomitante ou d’autre thérapie de drogue.

Méthode d’administration

Utilisation orale

Les capsules de Deximune peuvent être prises avec ou sans nourriture et doivent être prises avec une gorgée d’eau et doivent être avalées entières.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Combinaison avec des produits contenant Hypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5).

Combinaison avec des médicaments qui sont des substrats de la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue ou des protéines transporteuses d’anions organiques (OATP) et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels, par exemple bosentan, dabigatran etexilate et aliskiren (voir section 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Surveillance médicale

Deximune ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur, et peut assurer un suivi adéquat, y compris un examen physique régulier complet, la mesure de la tension artérielle et le contrôle des paramètres de sécurité en laboratoire. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des installations équipées et dotées de ressources médicales de laboratoire et de soutien adéquates. Le médecin responsable du traitement d’entretien devrait recevoir des informations complètes pour le suivi du patient.

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier celles de la peau. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’agents spécifiques.

Un régime de traitement contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine) doit être utilisé avec précaution, car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs et des tumeurs solides d’organes, dont certaines ont entraîné la mort.

Compte tenu du risque potentiel de malignité cutanée, les patients sous Deximune, en particulier ceux traités pour le psoriasis ou la dermatite atopique, doivent être avertis d’éviter une exposition excessive au soleil non protégée et ne doivent pas recevoir d’irradiation concomitante aux ultraviolets B ou à la photochimiothérapie PUVA.

Infections

Comme d’autres immunosuppresseurs, la ciclosporine prédispose les patients à l’infection par divers agents pathogènes, notamment les bactéries, les parasites, les virus et d’autres agents pathogènes opportunistes. L’activation des infections à Polyomavirus latentes pouvant conduire à une néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), notamment à la néphropathie à virus BK (BKVN) ou à la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez les patients recevant la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des issues graves et / ou fatales ont été rapportées. Cela semble être lié au degré et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation spécifique de la ciclosporine. Des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces doivent être employées en particulier chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur à long terme.

Toxicité rénale

Une complication fréquente et potentiellement grave, une augmentation de la créatinine sérique et de l’urée, peut se produire pendant le traitement par Deximune. Ces changements fonctionnels sont dose-dépendants et réversibles et répondent habituellement à la réduction de la dose. Au cours du traitement à long terme, certains patients peuvent développer des modifications structurelles du rein (par exemple, une fibrose interstitielle) qui, chez les transplantés rénaux, doivent être distingués du rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est donc nécessaire selon les recommandations locales pour l’indication en question (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

Deximune peut également provoquer des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques ont été signalés et spontanément, y compris des cas de cholestase, d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d’autres facteurs de confusion, y compris des complications infectieuses et des co-médicaments ayant un potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres qui évaluent la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population âgée (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Deximune est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance systématique des taux sanguins de ciclosporine est une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les niveaux de ciclosporine dans le sang total, un anticorps monoclonal spécifique (mesure du composé parent) est préféré; une méthode de chromatographie liquide à haute performance (HPLC), qui mesure également le composé parent, peut également être utilisée. Si le plasma ou le sérum est utilisé, un protocole de séparation standard (temps et température) doit être suivi.

Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, soit l’anticorps monoclonal spécifique doit être utilisé, soit des mesures parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique doivent être effectuées pour assurer une posologie assurant une immunosuppression adéquate.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des taux sanguins de ciclosporine est recommandée, par exemple lorsque Deximune est co-administré avec des substances pouvant interférer avec la pharmacocinétique de la ciclosporine ou en cas de réponse clinique inhabituelle (manque d’efficacité ou intolérance médicamenteuse). tel que le dysfonctionnement rénal).

Il faut se rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n’est qu’un des nombreux facteurs qui contribuent à l’état clinique du patient. Les résultats devraient donc servir uniquement de guide pour le dosage en relation avec d’autres paramètres cliniques et de laboratoire.

Hypertension

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement par Deximune. Si l’hypertension se développe, un traitement antihypertenseur approprié doit être institué. La préférence doit être donnée à un agent antihypertenseur qui n’interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l’isradipine (voir rubrique 4.5).

Les lipides sanguins ont augmenté

Comme il a été rapporté que la ciclosporine induit une légère augmentation réversible des lipides sanguins, il est recommandé d’effectuer les déterminations lipidiques avant le traitement et après le premier mois de traitement. En cas d’augmentation des lipides, il faut envisager une restriction des graisses alimentaires et, le cas échéant, une réduction de la dose.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. La prudence est également requise lorsque la ciclosporine est co-administrée avec des médicaments épargneurs de potassium (par exemple diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou des médicaments contenant du potassium. régime. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

Hypomagnésémie

La ciclosporine améliore la clairance du magnésium. Cela peut conduire à une hypomagnésémie symptomatique, en particulier pendant la période péri-transplantation. Le contrôle des taux sériques de magnésium est donc recommandé pendant la période péri-greffe, en particulier en présence de symptômes / signes neurologiques. Si cela est jugé nécessaire, une supplémentation en magnésium devrait être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise lors du traitement de patients atteints d’hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Pendant le traitement avec la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Interactions

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent sensiblement les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine (voir rubrique 4.5).

La toxicité rénale doit être surveillée lors de l’instauration de l’utilisation de la ciclosporine en association avec des substances actives augmentant les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue et des protéines transporteurs d’anions organiques (OATP) et peut augmenter les niveaux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou transporteur. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de ciclosporine avec de tels médicaments ou l’utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines). En cas d’administration concomitante de ciclosporine, la posologie des statines doit être réduite et l’utilisation concomitante de certaines statines doit être évitée selon les recommandations de leur étiquette. Le traitement par statine doit être temporairement suspendu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou présentant des facteurs de risque prédisposant à une atteinte rénale sévère, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l’ASC de la lercanidipine a été multipliée par trois et l’ASC de la ciclosporine a augmenté de 21%. Par conséquent, la combinaison simultanée de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la lercanidipine, mais l’ASC de la ciclosporine a été augmentée de 27%. Cette association doit donc être administrée avec prudence avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Excipients spéciaux: lactate d’éthyle

Deximune contient du lactate d’éthyle qui est hydrolysé en éthanol et en acide lactique dans le tractus gastro-intestinal.

Deximune 25 mg capsules molles hydrolyser à 32 mg d’éthanol pur.

Deximune 50 mg capsules molles hydrolyse à 65 mg d’éthanol pur.

Deximune 100 mg capsules molles hydrolyser à 129 mg d’éthanol pur.

C’est-à-dire jusqu’à 679,8 mg par dose (dose maximale), soit environ 15 ml de bière, soit environ 6 ml de vin.

Cela peut être nocif chez les patients alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, chez les patients présentant une maladie hépatique ou une épilepsie, ou chez les enfants.

Excipients spéciaux: Lécithine de soja

Voir la section 4.3.

Excipients spéciaux: Macrogolglycerol hydroxystearate

Les capsules de Deximune contiennent de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol qui peut causer des maux d’estomac et de la diarrhée.

Précautions supplémentaires dans les indications sans greffe

Les patients présentant une altération de la fonction rénale (sauf chez les patients présentant un syndrome néphrotique avec un degré d’insuffisance rénale acceptable), une hypertension incontrôlée, des infections incontrôlées ou toute forme de malignité ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant l’instauration du traitement, une évaluation de base fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFGe. La fonction rénale doit être évaluée fréquemment tout au long du traitement pour permettre l’ajustement de la posologie (voir rubrique 4.2).

Précautions supplémentaires en cas d’uvéite endogène

Deximune doit être administré avec prudence chez les patients atteints du syndrome de Behcet neurologique. L’état neurologique de ces patients doit être surveillé attentivement.

L’expérience de Deximune chez les enfants atteints d’uvéite endogène est limitée.

Précautions supplémentaires dans le syndrome néphrotique

Les patients dont la fonction rénale initiale est anormale et qui présentent un risque plus élevé devraient être traités initialement avec 2,5 mg / kg / jour par voie orale et surveillés attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de détecter un dysfonctionnement rénal induit par Deximune en raison de modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations rénales structurales associées à la ciclosoprine ont été observées sans augmentation de la créatinine sérique. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant une néphropathie à changement minimal stéroïdien, chez qui le traitement par Deximune a été maintenu pendant plus d’un an.

Chez les patients atteints de syndrome néphrotique traités par des immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), la survenue de tumeurs malignes (y compris le lymphome de Hodgkin) a parfois été rapportée.

Précautions supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de la stabilité de la maladie, de sa co-médication et des maladies concomitantes. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires lorsque la dose de Deximune est augmentée ou qu’un traitement concomitant par un AINS est initié ou que son dosage est augmenté. L’arrêt du traitement par Deximune peut également s’avérer nécessaire si l’hypertension qui apparaît au cours du traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

Comme avec d’autres traitements immunosuppresseurs à long terme, un risque accru de troubles lymphoprolifératifs doit être pris en compte. Des précautions particulières doivent être observées si Deximune est utilisé en association avec le méthotrexate en raison d’une synergie néphrotoxique.

Précautions supplémentaires dans le psoriasis

L’arrêt du traitement par Deximune est recommandé si l’hypertension apparaissant pendant le traitement ne peut être contrôlée par un traitement approprié.

Les patients âgés doivent être traités uniquement en présence de psoriasis invalidant, et leur fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

L’expérience de Deximune chez les enfants atteints de psoriasis est limitée.

Chez les patients psoriasiques recevant la ciclosporine, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur conventionnel, des malignités (en particulier de la peau) ont été rapportées. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais suspectées d’être malignes ou pré-malignes, doivent être biopsiées avant le début du traitement par Deximune. Les patients présentant des altérations malignes ou pré-malignes de la peau ne doivent être traités avec Deximune qu’après un traitement approprié de ces lésions, et si aucune autre option pour un traitement efficace n’existe.

Chez quelques patients atteints de psoriasis et traités par la ciclosporine, des troubles lymphoprolifératifs ont été observés. Ceux-ci étaient sensibles à l’arrêt rapide.

Les patients traités par Deximune ne doivent pas recevoir d’irradiation UV-B concomitante ni de photochimiothérapie PUVA.

Précautions supplémentaires dans la dermatite atopique

L’arrêt de Deximune est recommandé si l’hypertension apparaissant pendant le traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

L’expérience avec Deximune chez les enfants atteints de dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés doivent être traités uniquement en présence d’une dermatite atopique invalidante et la fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

Lymphadénopathie bénigne est communément associée à des poussées de dermatite atopique et disparaît invariablement spontanément ou avec une amélioration générale de la maladie.

La lymphadénopathie observée lors du traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.

La lymphadénopathie qui persiste malgré l’amélioration de l’activité de la maladie doit être examinée par biopsie comme mesure de précaution pour assurer l’absence de lymphome.

Les infections actives à herpès simplex doivent être éliminées avant le début du traitement par Deximune, mais ne sont pas nécessairement une raison pour le retrait du traitement si elles surviennent pendant le traitement, sauf si l’infection est sévère.

Les infections cutanées avec Staphylococcus aureus ne sont pas une contre-indication absolue pour le traitement par Deximune, mais doivent être contrôlées avec des médicaments antibactériens appropriés. L’érythromycine administrée par voie orale et susceptible d’augmenter la concentration sanguine de ciclosporine (voir rubrique 4.5) doit être évitée. S’il n’y a pas d’alternative, il est recommandé de surveiller de près les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et les effets secondaires de la ciclosporine.

Les patients traités par Deximune ne doivent pas recevoir d’irradiation concomitante aux ultraviolets B ni de photochimiothérapie PUVA.

Utilisation pédiatrique dans des indications non transplanté

Sauf pour le traitement du syndrome néphrotique, il n’y a pas d’expérience adéquate disponible avec Deximune. Son utilisation chez les enfants de moins de 16 ans pour des indications autres que la greffe, autre que le syndrome néphrotique, ne peut être recommandée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses

Parmi les nombreux médicaments qui interagissent avec la ciclosporine, ceux pour lesquels les interactions sont adéquatement justifiées et considérées comme ayant des implications cliniques sont énumérés ci-dessous.

Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer les taux plasmatiques ou de ciclosporine du sang total, habituellement par inhibition ou induction d’enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue et des protéines transporteuses d’anions organiques (OATP) et peut augmenter les niveaux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou transporteur.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine: Chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine est nécessaire, en particulier lors de l’introduction ou du retrait du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre le taux sanguin et les effets cliniques est moins bien établie. Si des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine sont administrés en concomitance, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets secondaires liés à la ciclosporine peuvent être plus appropriées que la mesure du niveau sanguin.

Médicaments qui diminuent les niveaux de ciclosporine:

Tous les inducteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine devraient diminuer les taux de ciclosporine. Des exemples de médicaments qui diminuent les niveaux de ciclosporine sont:

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne; nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan .

Les produits contenant Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés en concomitance avec Deximune en raison du risque de diminution des taux sanguins de ciclosporine et par conséquent d’un effet réduit (voir rubrique 4.3).

La rifampicine induit la ciclosporine dans le métabolisme intestinal et hépatique. Les doses de ciclosporine peuvent devoir être augmentées de 3 à 5 fois pendant l’administration concomitante.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et une augmentation de 50% de la dose de ciclosporine ou un passage à l’administration intraveineuse pourrait être nécessaire.

Les médicaments qui augmentent les niveaux de ciclosporine:

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine peuvent entraîner une augmentation des taux de cyclosporine. Les exemples sont:

Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (dose élevée), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de la protéase, imatinib, colchicine, néfazodone

Antibiotiques macrolides : L’érythromycine peut augmenter l’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. La clarithromycine a doublé l’exposition à la ciclosporine. L’azitromycine augmente les taux de ciclosporine d’environ 20%.

Antibiotiques azolés: Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole pourraient plus que doubler l’exposition à la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de ciclosporine de 2 à 3 fois.

L’administration concomitante avec le télaprévir a entraîné une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition normalisée (ASC) à la dose de ciclosporine.

L’amiodarone augmente considérablement la concentration plasmatique de ciclosporine en même temps qu’une augmentation de la créatinine sérique. Cette interaction peut se produire longtemps après le retrait de l’amiodarone, en raison de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

On a signalé que le danazol augmentait les concentrations sanguines de ciclosporine d’environ 50%.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg / jour) peut augmenter les concentrations plasmatiques de ciclosporine jusqu’à 50%.

L’imatinib pourrait augmenter l’exposition à la ciclosporine et la Cmax d’environ 20%.

Interactions alimentaires

La prise concomitante de jus de pamplemousse et de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Combinaisons avec un risque accru de néphrotoxicité

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de la ciclosporine avec d’autres substances actives présentant une synergie néphrotoxique telles que: aminoglycosides (y compris la gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole); les dérivés de l’acide fibrique (par exemple le bezafibrate, le fénofibrate); Les AINS (y compris le diclofénac, le naproxène et le sulindac); antagonistes du récepteur H2 de melphalan histamine (par exemple cimétidine, ranitidine); méthotrexate (voir rubrique 4.4).

Pendant l’utilisation concomitante d’un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération importante de la fonction rénale se produit, le dosage du médicament co-administré doit être réduit ou un autre traitement doit être envisagé.

L’utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée en raison du risque de néphrotoxicité et d’interaction pharmacocinétique par le CYP3A4 et / ou la P-gp (voir rubrique 4.4).

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, la P-glycoprotéine (P-gp), transporteur de l’efflux multidrogue, et des protéines transporteurs d’anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, de la P-gp et de l’OATP avec la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou du transporteur.

Quelques exemples sont énumérés ci-dessous:

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine , de la colchicine , des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) et de l’étoposide. Si l’un de ces médicaments est utilisé en même temps que la ciclosporine, une observation clinique étroite est nécessaire afin de permettre une détection précoce des manifestations toxiques des médicaments, suivie d’une réduction de la posologie ou de son retrait. En cas d’administration concomitante de ciclosporine, la posologie des statines doit être réduite et l’utilisation concomitante de certaines statines doit être évitée selon les recommandations de leur étiquette. Les changements d’exposition des statines couramment utilisées avec la ciclosporine sont résumés dans le tableau 1. Les statines doivent être temporairement suspendues ou interrompues chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou présentant des facteurs de risque prédisposant à une atteinte rénale sévère, y compris insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des changements d’exposition des statines couramment utilisées avec la ciclosporine

Statin

Doses disponibles

Plier le changement d’exposition avec la ciclosporine

Atorvastatine

10-80 mg

8-10

Simvastatine

10-80 mg

6-8

Fluvastatine

20-80 mg

2-4

Lovastatine

20-80 mg

5-8

Pravastatine

20-80 mg

5-10

Rosuvastatin

5-40 mg

5-10

Pitavastatin

1-4 mg

4-6

La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après l’administration concomitante de ciclosporine et d’ aliskiren , un substrat de la P-gp, la C max de l’aliskiren a augmenté d’environ 2,5 fois et l’ASC environ 5 fois. Cependant, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n’a pas été significativement modifié. L’administration concomitante de ciclosporine et d’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de dabigatran etexilate n’est pas recommandée en raison de l’activité inhibitrice de la P-gp de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut entraîner une augmentation du taux d’hyperplasie gingivale par rapport à celle observée lorsque la ciclosporine est administrée seule.

L’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine s’est révélée entraîner une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec la conséquence possible d’une altération réversible de la fonction rénale. L’augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est probablement causée par une réduction de son effet de premier passage élevé. Si les AINS avec un faible effet de premier passage (par exemple l’acide acétylsalicylique) sont associés à la ciclosporine, il ne faut pas s’attendre à une augmentation de leur biodisponibilité.

Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans les études utilisant l’évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine à dose maximale pour la microémulsion. Cet effet est souvent réversible avec la réduction de la dose de ciclosporine. L’évérolimus et le sirolimus n’ont eu qu’une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. La co-administration de ciclosporine augmente significativement les taux sanguins d’évérolimus et de sirolimus.

Des précautions sont nécessaires lors de l’utilisation concomitante de médicaments potassiques (par exemple diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium car ils peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

L’administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains augmente l’exposition au bosentan de plusieurs fois et l’exposition à la ciclosporine a diminué de 35%. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir la sous-section «Médicaments qui diminuent les concentrations de ciclosporine» et la section 4.3).

L’administration de doses multiples d’ ambrisentan et de ciclosporine chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d’environ 2 fois de l’exposition à l’ambrisentan, tandis que l’exposition à la ciclosporine a été légèrement augmentée (environ 10%).

Une augmentation significative de l’exposition aux antibiotiques anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine ) a été observée chez les patients en oncologie avec l’administration intraveineuse d’antibiotiques anthracycline et de très fortes doses de ciclosporine.

Pendant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études animales ont montré une toxicité reproductive chez les rats et les lapins.

L’expérience avec Deximune chez les femmes enceintes est limitée. Les femmes enceintes recevant des traitements immunosuppresseurs après la transplantation, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont à risque d’accouchement prématuré (<37 semaines).

Un nombre limité d’observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero est disponible, jusqu’à un âge d’environ 7 ans. La fonction rénale et la pression artérielle chez ces enfants étaient normales. Cependant, il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes et, par conséquent, les gélules de Deximune ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations de Deximune doit également être prise en compte chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

La ciclosporine passe dans le lait maternel. L’excipient lactate d’éthyle est hydrolysé en éthanol (voir section 4.4). La teneur en éthanol des formulations de Deximune doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4). Les mères recevant un traitement par Deximune ne doivent pas allaiter en raison du potentiel de Deximune à provoquer des effets indésirables graves chez les nouveau-nés / nourrissons allaités. Il convient de décider s’il convient de s’abstenir d’allaiter ou de s’abstenir d’utiliser le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

La fertilité

Les données sur l’effet de Deximune sur la fertilité humaine sont limitées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’existe sur les effets de Deximune sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les principaux effets indésirables observés au cours des essais cliniques et associés à l’administration de ciclosporine comprennent la dysfonction rénale, les tremblements, l’hirsutisme, l’hypertension, la diarrhée, l’anorexie, les nausées et les vomissements.

Bon nombre des effets secondaires associés au traitement par la ciclosporine dépendent de la dose et peuvent être sensibles à la réduction de la dose. Dans les diverses indications, le spectre global des effets secondaires est essentiellement le même; il existe cependant des différences d’incidence et de gravité. En raison des doses initiales plus élevées et du traitement d’entretien plus long requis après la transplantation, les effets secondaires sont plus fréquents et généralement plus graves chez les patients transplantés que chez les patients traités pour d’autres indications.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après l’administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Infections et infestations

Les patients recevant des thérapies immunosuppressives, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont exposés à un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, parasitaires) (voir rubrique 4.4). Des infections généralisées et localisées peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées et la réactivation des infections à Polyomavirus peut entraîner une néphropathie associée au polyomavirus (PVAN) ou une leucopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Des issues graves et / ou fatales ont été rapportées.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Les patients recevant des traitements immunosuppresseurs, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes ou des troubles lymphoprolifératifs et d’autres malignités, en particulier de la peau. La fréquence des malignités augmente avec l’intensité et la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Certaines tumeurs malignes peuvent être fatales.

Résumé tabulé des réactions indésirables aux médicaments provenant d’essais cliniques

Les effets indésirables des essais cliniques (Tableau 2) sont listés par classe d’organe MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque réaction médicamenteuse indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

La table 2 les Réactions de médicament défavorables des essais cliniques

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Leucopénie

Rare

Anémie, thrombocytopénie

Rare

Anémie hémolytique microangiopathique, syndrome hémolytique et urémique

Pas connu*

Microangiopathie thrombotique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Hyperlipidémie

Commun

Hyperglycémie, anorexie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie

Troubles du système nerveux

Très commun

Tremblement, mal de tête

Commun

Convulsions, paresthésie

Rare

Encéphalopathie incluant le syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), signes et symptômes tels que convulsions, confusion, désorientation, diminution de la réponse, agitation, insomnie, troubles visuels, cécité corticale, coma, parésie et ataxie cérébelleuse

Rare

Polyneuropathie motrice.

Très rare

Œdème discal optique, y compris œdème papillaire, avec possibilité de déficience visuelle secondaire à une hypertension intracrânienne bénigne

Pas connu*

Migraine

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

Commun

Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, vomissements, gêne / douleur abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale, ulcère peptique

Rare

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun

Fonction hépatique anormale (voir rubrique 4.4)

Pas connu*

Hépatotoxicité et lésions hépatiques, y compris cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique avec certains effets fatals (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Hirsutisme

Commun

Acné, hypertrichose

Rare

Éruptions allergiques

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Crampes musculaires, myalgie

Rare

Faiblesse musculaire, myopathie

Pas connu*

Douleur des membres inférieurs

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Dysfonction rénale (voir rubrique 4.4)

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Troubles menstruels, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie, fatigue,

Rare

Oedème, augmentation de poids

* Les événements indésirables rapportés après la commercialisation où la fréquence de l’ADR n’est pas connue en raison de l’absence d’un vrai dénominateur.

Autres réactions indésirables aux médicaments après la commercialisation

Des cas d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques ont été signalés et spontanés, notamment une cholestase, une hépatite ictérique et une insuffisance hépatique chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d’autres facteurs de confusion, y compris des complications infectieuses et des co-médicaments ayant un potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Néphrotoxicité aiguë et chronique

Les patients recevant des traitements par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, présentent un risque accru de néphrotoxicité aiguë ou chronique. Des rapports d’essais cliniques et de post-commercialisation associés à l’utilisation de la ciclosporine ont été publiés. Des cas de néphrotoxicité aiguë ont signalé des troubles de l’homéostasie ionique, tels que l’hyperkaliémie, l’hypomagnésémie et l’hyperuricémie. Les cas de changements morphologiques chroniques incluent l’hyalinose artériolaire, l’atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle (voir rubrique 4.4).

Douleur des membres inférieurs

Des cas isolés de douleur des membres inférieurs ont été rapportés en association avec la ciclosporine. La douleur des membres inférieurs a également été notée dans le cadre du syndrome de douleur induite par l’inhibiteur de la calcineurine (CIPS).

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants de 1 an en utilisant la posologie standard de ciclosporine avec un profil de sécurité comparable à celui des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Yellow Card (https://yellowcard.mhra.gov.uk)

4.9 Surdosage

La DL 50 orale de la ciclosporine est de 2 329 mg / kg chez la souris, de 1 480 mg / kg chez le rat et de> 1 000 mg / kg chez le lapin.

Symptômes

L’expérience avec un surdosage aigu de ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu’à 10 g (environ 150 mg / kg) ont été tolérées avec des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et chez quelques patients modérément sévères, altération réversible de la fonction rénale. Cependant, de graves symptômes d’intoxication ont été rapportés suite à un surdosage accidentel par voie parentérale de ciclosporine chez des nouveau-nés prématurés.

Traitement

Dans tous les cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être suivies et un traitement symptomatique doit être appliqué. Les vomissements forcés et le lavage gastrique peuvent être utiles dans les premières heures suivant l’ingestion. La ciclosporine n’est pas dialysable dans une large mesure, et elle n’est pas bien défrichée par l’hémoperfusion au charbon de bois.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine,

Code ATC: L04AD01

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique constitué de 11 acides aminés. C’est un puissant agent immunosuppresseur qui, chez les animaux, prolonge la survie des transplantations allogéniques de la peau, du coeur, des reins, du pancréas, de la moelle osseuse, de l’intestin grêle ou du poumon. Des études suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement de réactions à médiation cellulaire, y compris l’immunité allogreffe, l’hypersensibilité cutanée retardée, l’encéphalomyélite allergique expérimentale, l’arthrite adjuvante de Freund, la réaction du greffon contre l’hôte et la production d’anticorps dépendant des lymphocytes. Au niveau cellulaire, il inhibe la production et la libération de lymphokines, y compris l’interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes au repos dans la phase G0 ou G1 du cycle cellulaire, et inhibe la libération de lymphokines déclenchée par l’antigène par les cellules T activées.

Toutes les preuves disponibles suggèrent que la ciclosporine agit spécifiquement et de manière réversible sur les lymphocytes. Contrairement aux agents cytostatiques, il ne déprime pas l’hémopoïèse et n’a aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.

Des transplantations réussies d’organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées chez l’homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la GVH. La ciclosporine a été utilisée avec succès à la fois chez des receveurs de foie infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et des receveurs de greffe de foie négatifs au VHC. Les effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été démontrés dans diverses affections connues ou pouvant être considérées comme d’origine auto-immune.

Population pédiatrique : La ciclosporine s’est révélée efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La concentration sanguine maximale (Cmax) de la ciclosporine après traitement par Deximune est atteinte en 1 à 2 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue est d’environ 30%. La variabilité pharmacocinétique inter et intra-individuelle est de 10-20% pour l’ASC et la Cmax chez les volontaires sains.

Des études de bioéquivalence dans des conditions de jeûne et d’alimentation ont été réalisées pour comparer les paramètres pharmacocinétiques de Deximune et du produit d’origine, comme suit:

1. Une étude croisée randomisée et bidirectionnelle chez 24 hommes volontaires en bonne santé à jeun. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous:

Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques – conditions à jeun

Deximune

2×100 mg (Test)

Produit d’origine

2×100 mg (Référence)

Test / Référence

90% CI

(n = 24)

AUC inf (ng * h * ml -1 )

4930 (1283)

4866 (1107)

1,01 (0,93 – 1,09) 1

Cmax (ng / ml)

1184 (215)

1203 (231)

0,99 (0,90 – 1,09) 1

Tmax (h)

1,65 (0,48)

1,63 (0,52)

0 (-0.25 – 0.25) 2

Tous les paramètres pharmacocinétiques présentés sont des valeurs moyennes (SD)

1 moyennes géométriques des ratios individuels et 90% paramétrique CI

2 Différence médiane et 90% CI non paramétrique

2. Une étude croisée randomisée et bidirectionnelle chez 39 hommes volontaires en bonne santé nourris. Les volontaires ont été nourris avec un petit-déjeuner hypercalorique standard riche en graisses avant l’administration de ciclosporine. Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous:

Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques – conditions d’alimentation

Deximune

2×100 mg (Test)

Produit d’origine

2×100 mg (Référence)

Test / Référence

90% CI

(n = 39)

AUC inf (ng * h * ml -1 )

4323 (883)

4098 (934)

1,06 (1,03 – 1,10) 1

Cmax (ng / ml)

1076 (294)

958 (311)

1,13 (1,05 – 1,22) 1

Tmax (h)

1,68 (0,65)

1,75 (0,71)

0,00 (-0,25; 0,13) 2

Tous les paramètres pharmacocinétiques présentés sont des valeurs moyennes (SD)

1 moyennes géométriques des ratios individuels et 90% paramétrique CI

2 Différence médiane et 90% CI non paramétrique

3. Une étude randomisée, bidirectionnelle et à effets croisés sur l’alimentation, dans laquelle 16 hommes volontaires en bonne santé ont reçu un petit-déjeuner hypercalorique standard riche en graisses avant l’administration de ciclosporine.

Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous:

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques – à jeun par rapport aux conditions d’alimentation

Deximune

2×100 mg

Conditions de la Fed (Test Fed)

Deximune

2×100 mg

Conditions de jeûne (Test de jeûne)

Test Fed / Test à jeun

90% CI

(n = 16)

AUC inf (ng * h * ml -1 )

4992 (1237)

5359 (1073)

0,93 (0,86; 1,01) 1

Cmax (ng / ml)

1109 (191)

1308 (299)

0,85 (0,76; 0,96) 1

Tmax (h)

1,81 (0,63)

1,31 (0,31)

0,50 (0,25; 0,75) 2

Tous les paramètres pharmacocinétiques présentés sont des valeurs moyennes (SD)

1 moyennes géométriques des ratios individuels et 90% paramétrique CI

2 Différence médiane et 90% CI non paramétrique

Les résultats montrent que l’apport alimentaire diminue l’ASC et la Cmax respectivement de 7% et 15% par rapport aux valeurs obtenues à jeun.

La réduction de l’ASC et de la Cmax n’est pas significative et Deximune peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

La ciclosporine est largement distribuée en dehors du volume sanguin avec un volume de distribution apparent moyen de 3,5 l / kg. Dans le sang, 33 à 47% sont présents dans le plasma, 4 à 9% dans les lymphocytes, 5 à 12% dans les granulocytes et 41 à 58% dans les érythrocytes. Dans le plasma, environ 90% sont liés aux protéines, principalement aux lipoprotéines.

Biotransformation

La ciclosporine est largement métabolisée en environ 15 métabolites. Le métabolisme se produit principalement dans le foie par l’intermédiaire du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et les principales voies métaboliques sont la mono- et la dihydroxylation et la N-déméthylation à diverses positions de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composé parent; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de celle du médicament inchangé).

Élimination

L’élimination est principalement biliaire, avec seulement 6% de la dose orale excrétée dans l’urine; seulement 0,1% est excrété dans l’urine sous forme inchangée.

Il y a une grande variabilité dans les données sur la demi-vie terminale de la ciclosporine en fonction du test appliqué et de la population cible. La demi-vie terminale allait de 6,3 heures chez les volontaires sains à 20,4 heures chez les patients atteints d’une hépatopathie sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination chez les patients transplantés rénaux était d’environ 11 heures, avec un intervalle entre 4 et 25 heures.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la clairance systémique représentait environ les deux tiers de la clairance systémique moyenne chez les patients ayant des reins fonctionnant normalement. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée par dialyse.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une augmentation d’environ 2 à 3 fois de l’exposition à la ciclosporine peut être observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’une maladie hépatique sévère avec une cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie terminale était de 20,4 heures (entre 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez les sujets sains.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques des patients pédiatriques ayant reçu de la ciclosporine sont très limitées. Chez 15 transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance du sang total de ciclosporine après administration intraveineuse de ciclosporine était de 10,6 ± 3,7 ml / min / kg (test: RIA spécifique de Cyclo-trac). Dans une étude portant sur 7 transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine variait de 9,8 à 15,5 ml / min / kg. Chez 9 transplantés du foie âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3 ± 5,4 ml / min / kg (dosage: HPLC). Comparativement aux populations de transplantés adultes, les différences de biodisponibilité entre la ciclosporine par voie intraveineuse et la ciclosporine orale en pédiatrie sont comparables à celles observées chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

La ciclosporine n’a pas révélé d’effets mutagènes ou tératogènes dans les systèmes d’essai standard administrés par voie orale (rats jusqu’à 17 mg / kg / jour et lapins jusqu’à 30 mg / kg / jour par voie orale). À des doses toxiques (rats à 30 mg / kg / jour et lapins à 100 mg / kg / jour par voie orale), la ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique comme l’indiquent une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et une réduction du poids fœtal accompagnée de retards squelettiques.

Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero (10 mg / kg / jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu’à l’âge de 35 semaines. Des rates gravides ayant reçu 12 mg / kg / jour de ciclosporine par voie intraveineuse (deux fois la dose intraveineuse recommandée chez l’homme) ont présenté des fœtus présentant une incidence accrue de communication inter-ventriculaire. Ces résultats n’ont pas été démontrés chez d’autres espèces et leur pertinence pour les humains est inconnue. Aucune altération de la fertilité n’a été démontrée dans des études chez des rats mâles et femelles.

La ciclosporine a été testée dans un certain nombre de tests in vitro et in vivo de génotoxicité sans preuve d’un potentiel mutagène cliniquement pertinent.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez des rats et des souris mâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris, à des doses de 1, 4 et 16 mg / kg par jour, on a observé une tendance statistiquement significative pour les lymphomes lymphocytaires chez les femelles, et l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles recevant la dose moyenne a largement dépassé la valeur de contrôle. Dans l’étude de 24 mois chez le rat menée à 0,5, 2 et 8 mg / kg par jour, les adénomes des îlots pancréatiques ont significativement dépassé le taux de contrôle à faible dose. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des cellules des îlots pancréatiques n’étaient pas liés à la dose.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Polysorbate 20

Oléate de sorbitan

Lécithine de soja

Triglycéride

Hydroxystéarate de macrogolglycérol

Lactate d’éthyle

Ingrédients de la coque de la capsule:

Gélatine

Glycérol

Oxyde ferrique noir (E172)

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Ne pas réfrigérer et / ou congeler.

Les capsules de Deximune doivent être laissées dans le blister jusqu’à leur utilisation. Quand une ampoule est ouverte, une odeur caractéristique est perceptible. Ceci est normal et ne signifie pas qu’il y a quelque chose de mal avec la capsule.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les capsules sont disponibles en plaquettes thermoformées en aluminium double face composées d’une feuille inférieure en aluminium et d’une feuille de couverture en aluminium, contenues dans un carton imprimé.

Les capsules de Deximune sont disponibles en 30, 50 ou 60 capsules dans chaque boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

DEXCEL-PHARMA LTD

7 Sopwith Way

Drayton Fields Industrial Estate

Daventry

Northamptonshire

NN11 8PB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14017/0217

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27 janvier 2010

10. Date de révision du texte

01/12/2015