Descovy 200 mg / 25 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Descovy 200 mg / 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 200 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide équivalent à 25 mg de ténofovir alafénamide.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé bleu, de forme rectangulaire, mesurant 12,5 mm x 6,4 mm, portant l’inscription «GSI» d’un côté et «225» de l’autre côté de la tablette.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Descovy est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement d’adultes et d’adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Dose de Descovy selon le troisième agent dans le régime de traitement du VIH

Dose de Descovy

Troisième agent dans le régime de traitement du VIH (voir rubrique 4.5)

Descovy 200/10 mg une fois par jour

Atazanavir avec ritonavir ou cobicistat

Darunavir avec le ritonavir ou le cobicistat 1

Lopinavir avec le ritonavir

Descovy 200/25 mg une fois par jour

Dolutégravir, éfavirenz, maraviroc, névirapine, rilpivirine, raltégravir

1 Descovy 200/10 mg en combinaison avec 800 mg de darunavir et 150 mg de cobicistat, administré en comprimé à dose fixe, a été étudié chez des sujets n’ayant jamais reçu de traitement, voir rubrique 5.1.

Si le patient manque une dose de Descovy dans les 18 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Descovy dès que possible et reprendre le schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de Descovy de plus de 18 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise de Descovy, un autre comprimé doit être pris.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique de Descovy n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Descovy n’est requis chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 30 mL / min.

Descovy ne doit pas être instauré chez les patients dont le taux de CrCl est <30 mL / min, car les données disponibles concernant l’utilisation de Descovy dans cette population sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Descovy doit être arrêté chez les patients dont le taux de CrCl estimé est inférieur à 30 ml / min pendant le traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Descovy n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Descovy doit être pris par voie orale, une fois par jour avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché, écrasé ou fendu.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent Descovy doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de Descovy chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs n’ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents comprennent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Patients porteurs du VIH-1 hébergeant des mutations

Chez les patients antirétroviraux ayant un VIH-1 hébergeant la mutation K65R, il convient d’éviter l’utilisation de Descovy (voir rubrique 5.1).

Triple thérapie aux nucléosides

On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence d’une résistance à un stade précoce lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en traitement uniquotidien. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Infections opportunistes

Les patients recevant Descovy ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d’une exposition chronique à de faibles concentrations de ténofovir due à l’administration de ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Co-administration d’autres médicaments

L’administration concomitante de Descovy n’est pas recommandée avec certains anticonvulsivants (par exemple, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), antimycobactériens (p. Ex., Rifampicine, rifabutine, rifapentine), bocéprévir, millepertuis et inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) autres que l’atazanavir, le lopinavir et le darunavir (voir rubrique 4.5).

Descovy ne doit pas être administré en concomitance avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Descovy ne doit pas être administré en concomitance avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

Emtricitabine

Des études d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques in vitro et cliniques ont montré que le potentiel d’interactions médiées par le CYP impliquant l’emtricitabine avec d’autres médicaments est faible. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d’emtricitabine et / ou du médicament co-administré. Les médicaments qui diminuent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d’emtricitabine.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la P-glycoprotéine (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Les médicaments qui affectent fortement l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent entraîner des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide. On s’attend à ce que les médicaments inducteurs de la P-gp (p. Ex. Rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) diminuent l’absorption du ténofovir alafénamide, entraînant une diminution de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui pourrait entraîner une perte d’effet thérapeutique de Descovy et son développement. de résistance. L’administration concomitante de Descovy et d’autres médicaments inhibant l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. Ex. Cobicistat, ritonavir, ciclosporine) devrait augmenter l’absorption et la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. Selon les données d’une étude in vitro , l’administration concomitante de ténofovir alafénamide et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (p. Ex. Le fébuxostat) ne devrait pas augmenter l’exposition systémique au ténofovir in vivo .

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 ou du CYP2D6 in vitro . Ce n’est pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A in vivo . Le ténofovir alafénamide est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3 in vitro . La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Autres interactions

Le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase humaine (UGT) 1A1 in vitro . On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d’autres enzymes UGT. L’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuronidation d’un substrat UGT non spécifique in vitro .

Les interactions entre les composants de Descovy et les médicaments co-administrés potentiels sont listées dans le tableau 2 (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec Descovy, ou les composants de Descovy en tant qu’agents individuels et / ou en combinaison, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent se produire avec Descovy.

Tableau 2: Interactions entre les composants individuels de Descovy et d’autres médicaments

Médicament par domaines thérapeutiques 1

Effets sur les niveaux de médicaments

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min2

Recommandation concernant la co-administration avec Descovy

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole

Itraconazole

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante de kétoconazole ou d’itraconazole, qui sont des inhibiteurs puissants de la gp-P, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Fluconazole

Isavuconazole

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante de fluconazole ou d’isavuconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide.

Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

Antimycobactériens

Rifabutine

Rifampicine

Rifapentine

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante de rifampicine, de rifabutine et de rifapentine, qui sont tous des inducteurs de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

L’administration concomitante de Descovy et de rifabutine rifampicine ou de rifapentine n’est pas recommandée.

Médicaments anti-hépatite C

Bocéprévir

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante avec le bocéprévir a le potentiel de nuire à l’activation intracellulaire et à l’efficacité antivirale clinique du ténofovir alafénamide, par conséquent, l’administration concomitante de Descovy et du bocéprévir n’est pas recommandée.

Ledipasvir (90 mg une fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3

Ledipasvir:

AUC: ↑ 79%

C max : ↑ 65%

C min : ↑ 93%

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 47%

C max : ↑ 29%

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 48%

C max : ↔

C min : ↑ 66%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

Ledipasvir (90 mg une fois par jour) / sofosbuvir (400 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 4

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 32%

C max : ↔

Aucun ajustement posologique du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

Sofosbuvir (400 mg une fois par jour) / velpatasvir (100 mg une fois par jour), emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 37%

C max : ↔

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 48%

C max : ↔

C min : ↑ 58%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 50%

C max : ↑ 30%

C min : ↑ 60%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↓ 20%

Aucun ajustement posologique du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprevir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mg une fois par jour) 7 / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↑ 27%

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↑ 43%

C max : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C min : ↑ 46%

C max : ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 171%

C min : ↑ 350%

C max : ↑ 92%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↓ 21%

Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg / 100 mg / 100 mg + 100 mg une fois par jour) 7 / emtricitabine (200 mg une fois par jour) / ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 4

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

Métabolite du sofosbuvir GS-331007:

AUC: ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 52%

C max : ↑ 32%

Aucun ajustement posologique du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprevir n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

ANTIRÉTROVIRAUX

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Atazanavir / cobicistat (300 mg / 150 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg)

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 75%

C max : ↑ 80%

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Atazanavir / ritonavir (300/100 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg)

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 91%

C max : ↑ 77%

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Darunavir / cobicistat (800/150 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour) 5

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 224%

C max : ↑ 216%

C min : ↑ 221%

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Darunavir / ritonavir (800/100 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour)

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 105%

C max : ↑ 142%

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Lopinavir / ritonavir (800/200 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour)

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↑ 47%

C max : ↑ 119%

Lopinavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

Tipranavir / ritonavir

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

Le tipranavir / ritonavir entraîne l’induction de la P-gp. L’exposition au ténofovir alafénamide devrait diminuer lorsque le tipranavir / ritonavir est utilisé en association avec Descovy.

La co-administration avec Descovy n’est pas recommandée.

D’autres inhibiteurs de protéase

L’effet est inconnu.

Il n’y a aucune donnée disponible pour faire des recommandations de dosage pour la co-administration avec d’autres inhibiteurs de protéase.

Autres antirétroviraux contre le VIH

Dolutégravir (50 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Dolutegravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

Rilpivirine (25 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

Efavirenz (600 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (40 mg une fois par jour) 4

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↓ 14%

C max : ↓ 22%

La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

Maraviroc

Nevirapine

Raltegravir

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’exposition au ténofovir alafénamide ne devrait pas être affectée par le maraviroc, la névirapine ou le raltégravir, et il ne devrait pas affecter les voies métaboliques et d’excrétion du maraviroc, de la névirapine ou du raltégravir.

La dose recommandée de Descovy est de 200/25 mg une fois par jour.

ANTICONVULSANTS

Oxcarbazépine

Phénobarbital

Phénytoïne

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne, qui sont tous des inducteurs de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

L’administration concomitante de Descovy et d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne n’est pas recommandée.

Carbamazépine (titré de 100 mg à 300 mg deux fois par jour), emtricitabine / ténofovir alafénamide (200 mg / 25 mg une fois par jour) 5,6

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↓ 55%

C max : ↓ 57%

L’administration concomitante de carbamazépine, un inducteur de la P-gp, diminue les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

La co-administration de Descovy et de la carbamazépine n’est pas recommandée.

ANTIDEPRESSANTS

Sertraline (50 mg une fois par jour), ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour) 3

Tenofovir alafénamide:

AUC: ↔

C max : ↔

Sertraline:

AUC: ↑ 9%

C max : ↑ 14%

Aucun ajustement de la dose de sertraline n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante de millepertuis, un inducteur de la P-gp, peut diminuer les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

La co-administration de Descovy avec le millepertuis n’est pas recommandée.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Interaction non étudiée avec l’un ou l’autre des composants de Descovy.

L’administration concomitante de ciclosporine, un puissant inhibiteur de la P-gp, devrait augmenter les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide.

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate (0,180 / 0,215 / 0,250 mg une fois par jour), éthinylestradiol (0,025 mg une fois par jour), emtricitabine / ténofovir alafénamide (200/25 mg une fois par jour) 5

Norelgestromin:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Norgestrel:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Ethinylestradiol:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de la dose de norgestimate / éthinylestradiol n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

SEDATIFS / HYPNOTIQUES

Midazolam administré par voie orale (dose unique de 2,5 mg), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)

Midazolam:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique du midazolam n’est requis. Dose Descovy en fonction de l’antirétroviral concomitant (voir rubrique 4.2).

Midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 1 mg), ténofovir alafénamide (25 mg une fois par jour)

Midazolam:

AUC: ↔

C max : ↔

1 Lorsque les doses sont fournies, ce sont les doses utilisées dans les études cliniques d’interaction médicamenteuse.

2 Lorsque des données sont disponibles à partir d’études d’interactions médicamenteuses.

3 Étude réalisée avec l’association elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide à dose fixe.

4 Étude réalisée avec l’association emtricitabine / rilpivirine / ténofovir alafénamide à dose fixe.

5 Étude menée avec Descovy.

6 Emtricitabine / ténofovir alafénamide a été pris avec de la nourriture dans cette étude.

7 Étude menée avec 100 mg de voxilaprevir supplémentaires pour obtenir les exposants au voxilaprevir attendus chez les patients infectés par le VHC.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées de Descovy ou de ses composants chez les femmes enceintes. Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Cependant, une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 1000 résultats exposés) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects de l’emtricitabine en ce qui concerne les paramètres de fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement postnatal. Des études sur le ténofovir alafénamide chez les animaux n’ont montré aucun effet nocif sur les paramètres de fertilité, la grossesse ou le développement fœtal (voir rubrique 5.3).

Descovy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Les informations sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir sur les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Descovy ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fertilité de l’utilisation de Descovy chez les humains. Dans les études animales, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide n’ont eu aucun effet sur les paramètres d’accouplement ou de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par Descovy.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les données de sécurité de toutes les études de phase 2 et 3 dans lesquelles 3 112 patients infectés par le VIH-1 ont reçu des médicaments contenant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide. Dans les études cliniques de 866 patients adultes naïfs de traitement recevant l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme d’association fixe d’elvitégravir 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) 10 mg (E / C / F / TAF) pendant 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (7%), les nausées (11%) et les céphalées (6%).

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables dans le tableau 3 sont listés par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100).

Tableau 3: Liste tabulée des effets indésirables 1

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

anémie 2

Troubles psychiatriques

Commun:

rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Commun:

mal de tête, vertiges

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

la nausée

Commun:

diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence

Rare:

dyspepsie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

téméraire

Rare:

angioedème 2,3 , prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

fatigue

1 À l’exception de l’œdème de Quincke et de l’anémie (voir notes de bas de page 2 et 3), tous les effets indésirables ont été identifiés à partir d’études cliniques sur des produits contenant du F / TAF. Les fréquences ont été dérivées des études cliniques de phase 3 E / C / F / TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement à travers 144 semaines de traitement (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111).

2 Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les études cliniques sur les produits contenant des F / TAF, mais a été identifié à partir d’études cliniques ou d’expérience post-commercialisation d’emtricitabine lorsqu’il était utilisé avec d’autres antirétroviraux.

3 Cette réaction indésirable a été détectée lors de la surveillance post-commercialisation de l’emtricitabine, mais n’a pas été observée dans les études cliniques contrôlées randomisées chez l’adulte ni dans les études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine. La fréquence des cas rares a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans ces études cliniques (n = 1 563).

Description des effets indésirables sélectionnés

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Changements dans les tests de laboratoire lipidiques

Dans les études chez des patients naïfs de traitement, des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le fumarate de ténofovir alafénamide et le fumarate de ténofovir disoproxil contenant des groupes de traitement des paramètres lipidiques à jeun: cholestérol total, lipoprotéines de basse densité (LDL) et lipoprotéines de haute densité (HDL). ) -cholestérol et triglycérides à la semaine 144. L’augmentation médiane par rapport au départ pour ces paramètres était plus importante dans le groupe E / C / F / TAF que dans l’elvitégravir 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / ténofovir disoproxil (comme fumarate ) 245 mg (E / C / F / TDF) à la semaine 144 (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour le cholestérol total à jeun, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides). Le changement médian (Q1, Q3) du taux de cholestérol total par rapport au cholestérol HDL à la Semaine 144 était de 0,2 (-0,3, 0,7) dans le groupe E / C / F / TAF et de 0,1 (-0,4, 0,6) dans le groupe E / C / F / TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).

Dans une étude portant sur des patients virologiquement réversibles passant de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy en conservant le troisième antirétroviral (étude GS-US-311-1089), des augmentations par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans les paramètres lipidiques à jeun cholestérol total, cholestérol LDL direct et triglycérides dans le bras Descovy, comparativement à peu de changement dans le groupe fumarate d’emtricitabine / ténofovir disproxil (p ≤ 0,009 pour la différence entre les groupes dans les changements par rapport aux valeurs initiales). Les valeurs médianes de jeûne pour le cholestérol HDL et le glucose, ou le rapport entre le cholestérol total à jeun et le cholestérol HDL dans l’un ou l’autre groupe de traitement à la semaine 96 ont peu varié par rapport aux valeurs initiales. Aucun de ces changements n’a été jugé cliniquement pertinent.

Dans une étude chez des patients adultes virologiquement supprimés passant de l’abacavir / lamivudine à Descovy tout en maintenant le troisième agent antirétroviral (étude GS US 311 1717), il y avait des changements minimes dans les paramètres lipidiques.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-292-0106) dans laquelle des patients pédiatriques naïfs de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir. alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe. Le profil d’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administré avec l’elvitégravir et le cobicistat chez 50 patients adolescents était similaire à celui observé chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

D’autres populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 144 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement (n = 6) ou supprimés virologiquement (n = 242) avec insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire estimé par la méthode de Cockcroft-Gault [DFGeG]: 30-69 mL / min) ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en association fixe. tablette. Le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui observé chez les patients ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

L’innocuité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe (elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide [E / C / F / TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH / VHB recevant un traitement antirétroviral dans le cadre d’une étude clinique ouverte (GS-US-292-1249), jusqu’à la semaine 48, où un autre traitement antirétroviral (comprenant du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] chez 69 patients sur 72) E / C / F / TAF. Sur la base de ces données limitées, le profil de tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimé à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH / VHB était similaire à celui des patients avec monoinfection VIH-1 ( voir la section 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage par Descovy consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, qui élimine environ 30% de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures commençant dans les 1,5 heures suivant l’administration d’emtricitabine. Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse avec un coefficient d’extraction d’environ 54%. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, des combinaisons. Code ATC: J05AR17.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2′-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en l’incorporant à l’acide désoxyribonucléique viral ( ADN) par la transcriptase inverse du VIH (RT), ce qui entraîne la terminaison de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (NtRTI) et le promédicament phosphonamidate du ténofovir (analogue 2′-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ou les cellules cibles du VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages, en raison de l’hydrolyse de la cathepsine A. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en son métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en l’incorporant à l’ADN viral par la TI du VIH, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne d’ADN.

Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Activité antivirale in vitro

L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont démontré une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Aucun antagonisme n’a été observé avec l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide lorsqu’il est associé à d’autres agents antirétroviraux.

L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les PBMC. Les valeurs de 50% de la concentration efficace (EC 50 ) pour l’emtricitabine se situaient entre 0,0013 et 0,64 μM. L’emtricitabine présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs EC 50 variaient de 0,007 à 0,075 μM) et montrait une activité spécifique du VIH-2 (valeurs CE 50 variait de 0,007 à 1,5 μM).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des PBMC, des cellules monocytes / macrophages primaires et des lymphocytes T CD4 +. Les valeurs de CE 50 pour le ténofovir alafénamide se situaient entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE 50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et ont montré une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (les valeurs de la CE 50 variaient de 0,91 à 2,63 nM).

La résistance

In vitro

La sensibilité réduite à l’emtricitabine est associée à des mutations M184V / I dans la TI du VIH-1.

Les isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R dans la TI du VIH-1; en outre, une mutation K70E dans la TI du VIH-1 a été observée transitoirement.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse groupée de patients sous narration antirétrovirale recevant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 chez tous les patients ayant un ARN VIH-1 ≥ 400 copies / mL à un échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt prématuré du traitement. Au cours de la semaine 144, on a observé une ou plusieurs mutations de résistance à l’emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l’elvitégravir chez des isolats de VIH-1 provenant de 12 des 22 patients présentant des données génotypiques évaluables à partir d’un traitement de base et E / C / F / TAF. – des isolats d’échec (12 sur 866 patients [1,4%]) comparés à 12 des 20 isolats d’échec thérapeutique des patients avec des données génotypiques évaluables dans le groupe E / C / F / TDF (12 patients sur 867 [1,4%]). Dans le groupe E / C / F / TAF, les mutations qui ont émergé étaient M184V / I (n = 11) et K65R / N (n = 2) dans RT et T66T / A / I / V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q / R (n = 1) et N155H (n = 2) dans l’intégrase. Parmi les isolats de VIH-1 provenant de 12 patients présentant un développement de résistance dans le groupe E / C / F / TDF, les mutations qui ont émergé étaient M184V / I (n = 9), K65R / N (n = 4) et L210W (n = 1) dans RT et E92Q / V (n = 4) et Q148R (n = 2), et N155H / S (n = 3) dans l’intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 provenant de patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations de résistance à l’elvitégravir dans l’intégrase ont également développé des mutations de résistance à l’emtricitabine dans la RT.

Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans une étude clinique de patients viraux inhibés viralement VIH co-infectés par l’hépatite B chronique, qui ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide, administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe (E / C / F / TAF) pendant 48 semaines ( GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients qualifiés pour l’analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée à la résistance à l’un des composants de E / C / F / TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou supprimés virologiquement

Les virus résistants à l’emtricitabine avec la substitution M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les mutations K65R et K70E entraînent une sensibilité réduite à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais conservent une sensibilité à la zidovudine.

Le VIH-1 résistant aux multinucléosides avec une mutation à double insertion T69S ou avec un complexe de mutation Q151M incluant K65R a montré une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.

Donnée clinique

Aucune étude d’efficacité et d’innocuité n’a été menée chez des patients naïfs de traitement par Descovy.

L’efficacité clinique de Descovy a été établie à partir d’études menées avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administré en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’un comprimé combiné à dose fixe E / C / F / TAF.

Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour recevoir soit 200 mg d’emtricitabine et 10 mg (ténofovir alafénamide) (n = 866) ou 200 mg d’emtricitabine + ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) 245 mg (n = 867) une fois par jour, tous deux administrés avec 150 mg d’elvitégravir + 150 mg de cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. L’âge moyen était de 36 ans (18-76 ans), 85% d’hommes, 57% de Blancs, 25% de Noirs et 10% d’Asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme Hispanique / Latino. L’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,5 log 10 copies / ml (extrêmes: 1,3-7,0) et 23% avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 427 cellules / mm 3 (extrêmes: 0-1 360) et 13% avaient un nombre de cellules CD4 + <200 cellules / mm 3 .

E / C / F / TAF a démontré une supériorité statistique dans la réalisation de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport à E / C / F / TDF à la semaine 144. La différence de pourcentage était de 4,2% (IC 95%: 0,6% à 7,8%). Les résultats du traitement groupé à 48 et 144 semaines sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Résultats virologiques regroupés des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 aux semaines 48 et 144 a, b

Semaine 48

Semaine 144

E / C / F / TAF

(n = 866)

E / C / F / TDF e

(n = 867)

E / C / F / TAF

(n = 866)

E / C / F / TDF

(n = 867)

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

92%

90%

84%

80%

Différence de traitement

2,0% (IC à 95%: -0,7% à 4,7%)

4,2% (IC à 95%: 0,6% à 7,8%)

ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL c

4%

4%

5%

4%

Aucune donnée virologique à la semaine 48 ou 144 fenêtre

4%

6%

11%

16%

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de mort d

1%

2%

1%

3%

Médicament arrêté de l’étude pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL e

2%

4%

9%

11%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

1%

<1%

1%

1%

Proportion (%) de patients ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / mL par sous-groupe

Âge

<50 ans

≥ 50 ans

716/777 (92%)

84/89 (94%)

680/753 (90%)

104/114 (91%)

647/777 (83%)

82/89 (92%)

602/753 (80%)

92/114 (81%)

Sexe

Mâle

Femelle

674/733 (92%)

126/133 (95%)

673/740 (91%)

111/127 (87%)

616/733 (84%)

113/133 (85%)

603/740 (81%)

91/127 (72%)

Course

Noir

Non-noir

197/223 (88%)

603/643 (94%)

177/213 (83%)

607/654 (93%)

168/223 (75%)

561/643 (87%)

152/213 (71%)

542/654 (83%)

Charge virale de base

≤ 100 000 copies / ml

> 100 000 copies / mL

629/670 (94%)

171/196 (87%)

610/672 (91%)

174/195 (89%)

567/670 (85%)

162/196 (83%)

537/672 (80%)

157/195 (81%)

Nombre de cellules CD4 + initiales

<200 cellules / mm 3

≥ 200 cellules / mm 3

96/112 (86%)

703/753 (93%)

104/117 (89%)

680/750 (91%)

93/112 (83%) 635/753 (84%)

94/117 (80%)

600/750 (80%)

ARN du VIH-1 <20 copies / ml

84,4%

84,0%

81,1%

75,8%

Différence de traitement

0,4% (IC à 95%: -3,0% à 3,8%)

5,4% (IC 95%: 1,5% à 9,2%)

E / C / F / TAF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide

E / C / F / TDF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

une fenêtre de la semaine 48 se situait entre les jours 294 et 377 (inclusivement); La fenêtre de la semaine 144 se situait entre les jours 966 et 1049 (inclusivement).

b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés par ARN du VIH-1 (≤ 100 000 copies / mL,> 100 000 copies / mL à ≤ 400 000 copies / mL ou> 400 000 copies / mL), par le nombre de cellules CD4 + (<50 cellules / μL, 50-199 cellules / μL, ou ≥ 200 cellules / μL), et par région (US ou ex-US).

c Patients inclus ayant eu ≥ 50 copies / ml dans la fenêtre Semaine 48 ou 144; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.

d Inclut les patients qui ont interrompu leur traitement en raison d’un EI ou d’un décès à n’importe quel moment entre le premier jour et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

e Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 230 cellules / mm 3 chez les patients recevant E / C / F / TAF et 211 cellules / mm 3 chez les patients recevant E / C / F / TDF à la semaine 48, et 326 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TAF et 305 cellules / mm 3 chez les patients traités par E / C / F / TDF (p = 0,06) à la semaine 144.

L’efficacité clinique de Descovy chez des patients naïfs de traitement a également été établie à partir d’une étude menée avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) avec le darunavir (800 mg) et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe (D / C / F / TAF). ). Dans l’étude GS-US-299-0102, les patients ont été randomisés dans un ratio de 2: 1 pour recevoir une combinaison fixe D / C / F / TAF une fois par jour (n = 103) ou darunavir et cobicistat et emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 50). Les proportions de patients avec l’ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies / ml et <20 copies / ml sont montrées dans le tableau 5.

Tableau 5: Résultats virologiques de l’étude GS-US-299-0102 aux semaines 24 et 48 a

Semaine 24

Semaine 48

D / C / F / TAF

(n = 103)

Darunavir, cobicistat et emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(n = 50)

D / C / F / TAF

(n = 103)

Darunavir, cobicistat et emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil

(n = 50)

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

75%

74%

77%

84%

Différence de traitement

3,3% (IC à 95%: -11,4% à 18,1%)

-6,2% (IC 95%: -19,9% à 7,4%)

ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL b

20%

24%

16%

12%

Aucune donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48

5%

2%

8%

4%

Médicament de l’étude abandonnée en raison de AE ou de la mort c

1%

0

1%

2%

Médicament à l’étude abandonné pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL d

4%

2%

7%

2%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

0

0

0

0

ARN du VIH-1 <20 copies / ml

55%

62%

63%

76%

Différence de traitement

-3,5% (IC 95%: -19,8% à 12,7%)

-10,7% (IC 95%: -26,3% à 4,8%)

D / C / F / TAF = darunavir / cobicistat / emtricitabine / ténofovir alafénamide

une fenêtre de la semaine 48 se situait entre le jour 294 et 377 (inclusivement).

b Patients inclus ayant ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre de la semaine 48; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.

c Inclut les patients qui ont interrompu leur traitement en raison d’une EI ou d’un décès à n’importe quel moment entre le premier jour et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

d Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.

Patients virologiquement infectés infectés par le VIH-1

Dans l’étude GS-US-311-1089, l’efficacité et l’innocuité du passage de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy tout en conservant le troisième antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle d’adultes infectés par le VIH-1 viraux (n = 663). Les patients doivent avoir été stabilisés de manière stable (ARN VIH-1 <50 copies / mL) sur leur régime de base pendant au moins 6 mois et ont eu VIH-1 sans mutations de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide avant l’entrée dans l’étude. Les patients ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 soit pour passer à Descovy (n = 333), ou rester sur leur schéma de base contenant emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent dans leur régime de traitement antérieur. Au départ, 46% des patients recevaient de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un IP boosté et 54% des patients recevaient de l’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième agent non boosté.

Les résultats du traitement de l’étude GS-US-311-1089 jusqu’à 48 et 96 semaines sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats virologiques de l’étude GS-US-311-1089 aux semaines 48 a et 96 b

Semaine 48

Semaine 96

Descovy contenant un régime

(n = 333)

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil contenant un régime

(n = 330)

Descovy contenant un régime

(n = 333)

Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil contenant un régime

(n = 330)

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

94%

93%

89%

89%

Différence de traitement

1,3% (IC à 95%: -2,5% à 5,1%)

-0,5% (IC 95%: -5,3% à 4,4%)

ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / mL c

<1%

2%

2%

1%

Aucune donnée virologique à la fenêtre de la semaine 48 ou 96

5%

5%

9%

dix%

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de mort d

2%

1%

2%

2%

Médicament arrêté de l’étude pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL e

3%

5%

7%

9%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

<1%

0

0

<1%

Proportion (%) de patients ayant un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml par traitement antérieur

Augmentation des IP

142/155 (92%)

140/151 (93%)

133/155 (86%)

133/151 (88%)

D’autres agents tiers

172/178 (97%)

167/179 (93%)

162/178 (91%)

161/179 (90%)

PI = inhibiteur de la protéase

une fenêtre de la semaine 48 se situait entre le jour 294 et 377 (inclusivement).

b La fenêtre de la semaine 96 se situait entre les jours 630 et 713 (inclusivement).

c Patients inclus ayant eu ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre Semaine 48 ou Semaine 96; les patients qui ont arrêté prématurément à cause d’un manque ou d’une perte d’efficacité; les patients qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable (AE), le décès ou l’absence ou la perte d’efficacité et au moment de l’arrêt avaient une valeur virale de ≥ 50 copies / mL.

d Inclut les patients qui ont interrompu leur traitement en raison d’un EI ou d’un décès à n’importe quel moment entre le premier jour et la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

e Comprend les patients qui ont interrompu leur traitement pour des raisons autres qu’un EI, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité; par exemple, retrait du consentement, perte de suivi, etc.

Dans l’étude GS-US-311-1717, les patients qui ont été virologiquement supprimés (ARN VIH 1 <50 copies / mL) sur leur régime abacavir / lamivudine pendant au moins 6 mois ont été randomisés dans un ratio de 1: 1 pour passer à Descovy (N = 280), tout en conservant leur troisième agent au départ ou en maintenant leur schéma de base contenant l’abacavir / lamivudine (N = 276).

Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent dans leur régime de traitement antérieur. Au départ, 30% des patients recevaient de l’abacavir / lamivudine en association avec un inhibiteur de protéase boosté et 70% des patients recevaient de l’abacavir / lamivudine en association avec un troisième agent non boosté. Les taux de succès virologiques à la semaine 48 étaient les suivants: Régime contenant Descovy: 89,7% (227 des 253 sujets); Régime contenant de l’abacavir / lamivudine: 92,7 %% (230 sur 248 sujets). À la 48 e semaine, le passage à un régime contenant Descovy n’était pas inférieur au maintien d’un régime contenant de l’abacavir ou de la lamivudine à l’inclusion de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL

Patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude clinique ouverte auprès de 242 patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (eGFR CG : 30-69 mL / min) ont été remplacés par de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. Les patients ont été supprimés virologiquement (ARN du VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins 6 mois avant le changement.

L’âge moyen était de 58 ans (24-82), avec 63 patients (26%) âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient des hommes, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme Hispanique / Latino. Au départ, le DFGe médian était de 56 mL / min, et 33% des patients avaient un DFGe compris entre 30 et 49 mL / min. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 664 cellules / mm 3 (extrêmes: 126-1,813).

À la semaine 144, 83,1% (197/237 patients) ont maintenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après le passage à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide administré avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans l’étude ouverte GS-US-292-1249, l’efficacité et la tolérance de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide, administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimé à dose fixe (E / C / F / TAF), ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l’hépatite B chronique. Soixante-neuf des 72 patients recevaient un traitement antirétroviral contenant du TDF. Au début du traitement par E / C / F / TAF, les 72 patients avaient été inhibés par le VIH (ARN VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée . L’âge moyen était de 50 ans (28-67 ans), 92% des patients étaient de sexe masculin, 69% de Blancs, 18% de Noirs et 10% d’Asiatiques. Le nombre moyen de cellules CD4 + initiales était de 636 cellules / mm 3 (extrêmes 263-1498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) ont été supprimés du VHB (ADN du VHB <29 UI / ml) et 42% (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe au départ.

Parmi les patients positifs à l’HBeAg au début de l’étude, 1/30 (3,3%) ont atteint la séroconversion en anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients HBsAg positifs au départ, 3/70 (4,3%) ont obtenu une séroconversion en anti-HBs Semaine 48.

À la 48e semaine, 92% des patients (66/72) ont maintenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL après l’instauration de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimés à dose fixe. La variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 était de -2 cellules / mm 3 . Quatre-vingt-douze pour cent (66/72 patients) avaient l’ADN du VHB <29 UI / mL en utilisant l’analyse manquante = échec à la semaine 48. Sur les 62 patients qui étaient inhibés par le VHB au départ, 59 restaient supprimés et 3 avaient des données manquantes. Parmi les 10 patients qui n’étaient pas inhibés par le VHB au départ (ADN VHB ≥ 29 UI / ml), 7 ont été supprimés, 2 sont restés détectables et 1 avait des données manquantes.

Il existe peu de données cliniques sur l’utilisation de l’E / C / F / TAF chez les patients co-infectés par le VIH / VHB qui n’ont jamais été traités.

Changements dans les mesures de la densité minérale osseuse

Dans des études chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association avec l’elvitégravir et le cobicistat en comprimés à dose fixe ont été associés à des réductions plus faibles de la densité minérale osseuse (DMO) par rapport aux E / C / F / TDF pendant 144 semaines de traitement. mesurée par l’absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA) de hanche (variation moyenne: -0,8% vs -3,4%, p <0,001) et rachis lombaire (variation moyenne: -0,9% vs -3,0%, p <0,001). Dans une étude distincte, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association avec le darunavir et le cobicistat en comprimés à dose fixe ont également été associés à des diminutions plus faibles de la DMO (mesurée par l’analyse DXA de la hanche et du rachis lombaire) pendant 48 semaines comparativement au darunavir, cobicistat. , l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans une étude chez des patients adultes virologiquement réprimés, des améliorations de la DMO ont été notées 96 semaines après le passage à Descovy d’un régime contenant du TDF comparé à des changements minimes avec le maintien du régime TDF tel que mesuré par l’analyse DXA de la hanche. % vs -0,3%, p <0,001) et la colonne vertébrale lombaire (variation moyenne de 2,2% vs -0,2%, p <0,001).

Lors d’une étude chez des patients adultes virologiquement réfractaires, la DMO n’a pas changé significativement dans les 48 semaines après le passage à Descovy d’un schéma abacavir / lamivudine comparé au maintien du schéma abacavir / lamivudine mesuré par l’analyse DXA de la hanche (variation moyenne par rapport à la 0,3% contre 0,2%, p = 0,55) et le rachis lombaire (variation moyenne de 0,1% vs 0,1%, p = 0,78).

Changements dans les mesures de la fonction rénale

L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés en association à dose fixe pendant 144 semaines avec l’elvitégravir et le cobicistat ont été associés à un impact moindre sur les paramètres de tolérance rénale (après 144 semaines de traitement par eGFR CG et protéines urinaires). rapport à la créatinine et après 96 semaines de traitement par albumine urinaire par rapport à la créatinine) comparé à E / C / F / TDF. Au cours des 144 semaines de traitement, aucun sujet n’a abandonné l’E / C / F / TAF en raison d’un événement indésirable rénal émergeant du traitement, comparativement à 12 sujets qui ont abandonné l’E / C / F / TDF (p <0,001).

Dans une étude distincte chez des patients naïfs de traitement, l’association emtricitabine et ténofovir alafénamide avec darunavir et cobicistat en comprimé à dose fixe a été associée à un impact moindre sur les paramètres de tolérance rénale après 48 semaines de traitement par rapport au darunavir et au cobicistat avec emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (voir également rubrique 4.4).

Dans une étude chez des patients adultes virologiquement réprimés, les mesures de protéinurie tubulaire étaient similaires chez les patients passant à un régime contenant Descovy par rapport aux patients qui restaient sous régime abacavir / lamivudine au départ. À la semaine 48, la variation médiane en pourcentage du rapport protéine urinaire / rétinol / créatinine était de 4% dans le groupe Descovy et de 16% dans le groupe abacavir / lamivudine; et dans le rapport de la bêta-2 microglobuline à la créatinine de l’urine, il était de 4% contre 5%.

Population pédiatrique

Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude ouverte dans laquelle 50 adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg). ) administré avec l’elvitégravir et le cobicistat sous forme de comprimé à dose fixe. Les patients avaient un âge moyen de 15 ans (extrêmes: 12-17 ans), et 56% étaient des femmes, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 4,7 log 10 copies / mL, le nombre médian de CD4 + était de 456 cellules / mm 3 (95-1 110) et le CD4 + médian de 23% (7-45%) . Dans l’ensemble, 22% avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique initial> 100 000 copies / mL. À 48 semaines, 92% (46/50) ont obtenu un taux d’ARN du VIH-1 <50 copies / mL, semblable au taux de réponse dans les études portant sur des adultes infectés par le VIH-1 n’ayant jamais reçu de traitement. L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales à la semaine 48 était de 224 cellules / mm 3 . Aucune résistance émergente à E / C / F / TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Descovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. Après l’administration orale d’une dose multiple d’emtricitabine à 20 sujets infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) d’emtricitabine plasmatique (C max ) étaient de 1,8 ± 0,7 μg / mL et la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps l’intervalle de 24 heures (ASC) était de 10,0 ± 3,1 μg • h / mL. La concentration plasmatique moyenne à l’état d’équilibre à 24 heures après la dose était égale ou supérieure à la valeur moyenne de la CI90 in vitro pour l’activité anti-VIH-1.

L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été affectée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après administration de nourriture chez des sujets sains, des concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 1 heure après l’administration du ténofovir alafénamide administré sous forme de F / TAF (25 mg) ou d’E / C / F / TAF (10 mg). La Cmax moyenne et l’AUC en dernier , (moyenne ± écart type) dans des conditions d’alimentation après une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide administré par Descovy étaient de 0,21 ± 0,13 μg / mL et de 0,25 ± 0,11 μg • h / mL, respectivement. Les Cmax et les AUC moyennes après une dose unique de 10 mg de ténofovir alafénamide administré en E / C / F / TAF étaient de 0,21 ± 0,10 μg / mL et de 0,25 ± 0,08 μg • h / mL, respectivement.

Par rapport aux conditions à jeun, l’administration de ténofovir alafénamide avec un repas riche en graisses (~ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une diminution de la Cmax du ténofovir alafénamide (15-37%) et une augmentation de l’ASC (17-77%). ).

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,02-200 μg / mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen de concentration plasmatique en médicament sanguin était d’environ 1,0 et le rapport moyen de concentration du sperme en plasma plasmatique était d’environ 4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est <0,7% et est indépendante de la concentration dans l’intervalle de 0,01 à 25 μg / mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons prélevés au cours d’études cliniques était d’environ 80%.

Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes CYP humaines. Après l’administration de [ 14 C] -métricitabine, la récupération complète de la dose d’emtricitabine a été obtenue dans l’urine (~ 86%) et les fèces (~ 14%). Treize pour cent de la dose ont été récupérés dans l’urine sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (~ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (~ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n’était identifiable.

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure du ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant plus de 80% de la dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la cathepsine A dans les PBMC (y compris les lymphocytes et autres cellules cibles du VIH) et les macrophages; et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo , le ténofovir alafénamide est hydrolysé dans les cellules pour former le ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Dans les études cliniques chez l’humain, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (avec emtricitabine et elvitégravir et cobicistat) a entraîné des concentrations de diphosphate de ténofovir> 4 fois plus élevées dans les PBMC et> 90% dans le plasma comparativement à 245 mg dose orale de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administré avec l’emtricitabine et l’elvitégravir et le cobicistat).

In vitro , le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est peu métabolisé par le CYP3A4. Lors d’une co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur du CYP3A inducteur modéré, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement affectée. Après l’administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité du [ 14 C] plasmatique a montré un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide étant l’espèce la plus abondante dans les premières heures et l’acide urique dans la période restante.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 mL / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure avec <1% de la dose éliminée dans l’urine. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé à la suite du métabolisme du ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et de 32,37 heures, respectivement. Le ténofovir est éliminé par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’âge, au sexe ou à l’appartenance ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

Les expositions à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrées avec elvitégravir et cobicistat) chez 24 enfants âgés de 12 à <18 ans recevant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide traités par l’elvitégravir et le cobicistat dans l’étude GS-US-292-0106 étaient similaires aux expositions adultes naïfs de traitement (tableau 7).

Tableau 7: Pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Adolescents

Adultes

FTC a

TAF b

TFV b

FTC a

TAF c

TFV c

AUC tau (ng • h / mL)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11,714.1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

C max (ng / ml)

2 265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2 056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

C tau (ng / ml)

102,4 (38,9) b

N / A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N / A

10,6 (28,5)

E / C / F / TAF = elvitégravir / cobicistat / emtricitabine / fumarate de ténofovir alafénamide

FTC = emtricitabine; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide; TFV = ténofovir

N / A = non applicable

Les données sont présentées en moyenne (% CV).

an = 24 adolescents (GS-US-292-0106); n = 19 adultes (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescents (GS-US-292-0106, analyse pharmacocinétique de population)

cn = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultes (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, analyse pharmacocinétique de population)

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement pertinente dans le ténofovir alafénamide ou la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée entre des sujets sains et des patients atteints d’insuffisance rénale grave (CrCl> 15 mais <30 mL / min) dans des études sur le ténofovir alafénamide. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques sur le ténofovir alafénamide chez les patients dont le taux de CrCl est <15 mL / min. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL / min) (33,7 μg h / mL) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 μg h / mL).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; Cependant, l’emtricitabine n’est pas métabolisée de manière significative par les enzymes hépatiques, donc l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité.

Des modifications cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite ténofovir n’ont pas été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Une fois corrigées pour la liaison aux protéines, les concentrations plasmatiques non liées (libres) de ténofovir alafénamide dans l’insuffisance hépatique grave et la fonction hépatique normale sont similaires.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’a pas été complètement évaluée chez les patients co-infectés par le VHB et / ou le VHC.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène, de toxicité pour la reproduction et le développement. L’emtricitabine a démontré un faible potentiel cancérogène chez la souris et le rat.

Des études non cliniques sur le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée chez les rats et les chiens exposés à une exposition au ténofovir inférieure à celle attendue après l’administration de Descovy. Une infiltration minime d’histiocytes était présente dans l’œil chez les chiens à des expositions au ténofovir alafénamide et au ténofovir respectivement d’environ 4 et 17 fois supérieures à celles attendues après l’administration de Descovy.

Le ténofovir alafénamide n’était pas mutagène ou clastogène dans les essais de génotoxicité classiques.

L’exposition au ténofovir étant plus faible chez le rat et la souris après l’administration de ténofovir alafénamide comparativement au fumarate de ténofovir disoproxil, des études de cancérogénicité et une étude péri-postnatale chez le rat ont été menées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucun risque particulier pour l’homme n’a été révélé dans les études conventionnelles sur le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction et le développement. Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Alcool polyvinylique

Le dioxyde de titane

Macrogol 3350

Talc

Lac indigo carmin aluminium (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec un capuchon en polypropylène à filetage continu et à l’épreuve des enfants, doublée d’une pellicule en aluminium activé par induction contenant 30 comprimés pelliculés. Chaque bouteille contient un déshydratant de gel de silice et une bobine de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1099/003

EU / 1/16/1099/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 avril 2016

10. Date de révision du texte

03/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.