Denzapine 50mg comprimés


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1. Nom du médicament

Denzapine ® 50 mg comprimés

À la suite d’une initiative réglementaire européenne récente, le résumé des caractéristiques du produit de Denzapine (SmPC) a été harmonisé en Europe. Le RCP stipule que la surveillance du sang doit être effectuée conformément aux recommandations officielles nationales spécifiques. Ceux-ci sont reproduits ci-dessous.

Le Denzapine Monitoring Service (DMS) a été développé afin de gérer le risque d’agranulocytose associée à la clozapine. Il est disponible 24 heures par jour. Quand un service de surveillance n’est pas utilisé, les preuves suggèrent un taux de mortalité de l’agranulocytose de 0,3% [1]. Ceci est comparé à un taux de mortalité lorsque la clozapine est utilisée en conjonction avec un service de surveillance, de 0,01% [2].

Le service de surveillance de Denzapine fournit une surveillance centralisée des comptes de leucocytes et de neutrophil qui est une exigence obligatoire pour tous les patients au RU et à l’Irlande qui sont traités avec Denzapine. L’utilisation de Denzapine est réservée aux patients enregistrés auprès du service de surveillance de la denzapine. En plus d’enregistrer leurs patients, les médecins prescripteurs doivent s’inscrire eux-mêmes et un pharmacien désigné auprès du service de surveillance Denzapine. Tous les patients traités par Denzapine doivent être sous la supervision d’un spécialiste approprié et la fourniture de Denzapine est réservée aux pharmacies hospitalières et de vente au détail enregistrées auprès du service de surveillance de Denzapine. La denzapine n’est pas vendue ou distribuée par l’entremise de grossistes.

Le nombre de globules blancs du patient avec un compte différentiel doit être surveillé:

• Au moins une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement

• Au moins à 2 semaines d’intervalle entre les semaines 18 et 52

• Après 1 an de traitement avec numération sanguine stable (plage verte), les patients peuvent être surveillés au moins à 4 semaines d’intervalle

• La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement

Si le résultat sanguin d’un patient sous Denzapine est inférieur à la normale (voir rubrique 4.4), Britannia contactera le médecin et le pharmacien enregistrés auprès du patient sur le service de surveillance de Denzapine pour les informer.

Le service de surveillance de Denzapine maintient une base de données qui inclut tous les patients qui ont développé des résultats anormaux de leucocytes ou de neutrophiles et qui ne devraient pas être réexposés à Denzapine ou à toute autre marque de clozapine.

Les prescripteurs et les pharmaciens devraient se conformer à la prescription et à la délivrance de la marque de clozapine afin d’empêcher la perturbation de la surveillance efficace qui peut être causée si les patients changent de marques.

En outre, afin de protéger la sécurité des patients, les patients ne devraient recevoir à tout moment qu’une seule marque de clozapine et être enregistrés uniquement auprès du service de surveillance associé à cette marque.

Pour plus d’informations concernant Denzapine et le service de surveillance Denzapine, veuillez appeler le 0333 200 4141 (Royaume-Uni).

[1] De la Chapelle A, et al. Agranulocytose induite par la clozapine: une étude génétique et épidémiologique. Hum Genet, 1977. 37: p. 183-194.

[2] Denzapine Monitoring Service, données dans le fichier.

La denzapine peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation devrait être limitée aux patients:

atteints de schizophrénie qui ne répondent pas aux traitements antipsychotiques ou qui ne les tolèrent pas, ou qui présentent une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies de traitement ont échoué (voir rubrique 4.1)

qui ont initialement des résultats leucocytaires normaux (nombre de globules blancs ≥ 3500 / mm 3 (3,5 x 10 9 / L), et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 10 9 / L)) , et

chez qui les numérations leucocytaires et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) peuvent être réalisés de la manière suivante: toutes les semaines pendant les 18 premières semaines de traitement, au moins toutes les 2 semaines entre les semaines 18 et 52 et au moins toutes les 4 semaines par la suite tout au long du traitement. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de Denzapine (voir rubrique 4.4).

Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité requises. À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant Denzapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux affections pseudo-grippales telles que la fièvre ou les maux de gorge et aux autres signes d’infection pouvant être révélateurs d’une neutropénie (voir rubrique 4.4).

La denzapine doit être dispensée sous surveillance médicale stricte conformément aux recommandations officielles (voir rubrique 4.4).

Myocardite

La clozapine est associée à un risque accru de myocardite qui, dans de rares cas, a été mortelle. Le risque accru de myocardite est le plus élevé dans les 2 premiers mois de traitement. Des cas mortels de cardiomyopathie ont également été rarement rapportés (voir rubrique 4.4).

Une myocardite ou une cardiomyopathie doit être suspectée chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, notamment au cours des 2 premiers mois de traitement, et / ou palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). ou des symptômes qui imitent l’infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4).

En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Denzapine doit être arrêté rapidement et le patient doit immédiatement être orienté vers un cardiologue (voir rubrique 4.4).

Les patients qui développent une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la clozapine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

2. Composition qualitative et quantitative

Pour les comprimés de 50 mg de Denzapine: Chaque comprimé contient 50 mg de clozapine.

Excipient (s) à effet connu

Un comprimé contient 65 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Pour les comprimés de 50 mg de Denzapine: Comprimés ronds, plats, à bords biseautés, gaufrés de «50» sur une ligne de rupture sensible à la pression sur une face, l’autre face lisse.

La ligne de fracture est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

La denzapine est indiquée chez les patients schizophrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent des réactions neurologiques sévères et incurables à d’autres antipsychotiques, y compris des antipsychotiques atypiques.

La résistance au traitement est définie comme un manque d’amélioration clinique satisfaisante malgré l’utilisation de doses adéquates d’au moins deux agents antipsychotiques différents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits pour une durée adéquate.

Psychose au cours de la maladie de Parkinson

La denzapine est également indiquée dans les troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le dosage doit être ajusté individuellement. Pour chaque patient, la dose efficace la plus faible doit être utilisée. Pour les doses non réalisables / praticables avec cette force, d’autres forces de ce médicament sont disponibles. Une titration prudente et un schéma posologique divisé sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, de convulsions et de sédation.

L’instauration du traitement par Denzapine doit être limitée aux patients dont le nombre de globules blancs ≥ 3500 / mm 3 (3,5 x 10 9 / L) et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 10 9 / L) limites normales.

Un ajustement posologique est indiqué chez les patients recevant également des médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec la denzapine, tels que les benzodiazépines ou les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage d’un traitement antipsychotique antérieur à Denzapine

Il est généralement recommandé de ne pas utiliser Denzapine en association avec d’autres antipsychotiques, y compris les préparations à effet retard, qui peuvent avoir un effet myélosuppresseur. Lorsque le traitement par la denzapine doit être instauré chez un patient sous traitement antipsychotique oral, il est recommandé de cesser l’administration de l’autre antipsychotique en diminuant la posologie à la baisse.

Les doses suivantes sont recommandées:

Patients schizophrènes résistants au traitement

Thérapie de départ

12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) une ou deux fois le premier jour, suivi d’un ou deux comprimés de 25 mg le deuxième jour. Si elle est bien tolérée, la dose quotidienne peut être augmentée lentement par paliers de 25 à 50 mg afin d’atteindre un niveau de dose pouvant atteindre 300 mg / jour en 2 à 3 semaines. Par la suite, si nécessaire, la dose journalière peut être augmentée par paliers de 50 à 100 mg deux fois par semaine ou, de préférence, une fois par semaine.

Gamme de doses thérapeutiques

Chez la plupart des patients, l’efficacité antipsychotique peut être attendue avec des doses divisées de 200 à 450 mg / jour. La dose quotidienne totale peut être divisée de façon inégale, la plus grande partie étant au moment du coucher. Pour la dose d’entretien, voir ci-dessous.

Dose maximale

Pour obtenir un bénéfice thérapeutique complet, quelques patients peuvent nécessiter des doses plus élevées, auquel cas des augmentations judicieuses (c.-à-d. Ne dépassant pas 100 mg) sont permises jusqu’à 900 mg / jour. La possibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier des convulsions) survenant à des doses supérieures à 450 mg / jour doit être prise en compte.

Dose d’entretien

Après avoir atteint un bénéfice thérapeutique maximal, de nombreux patients peuvent être maintenus efficacement à des doses plus faibles. Un titrage soigneux vers le bas est donc recommandé. Le traitement doit être maintenu pendant au moins 6 mois. Si la dose quotidienne ne dépasse pas 200 mg, une administration quotidienne le soir peut être appropriée.

Traitement de fin

En cas d’arrêt planifié du traitement par Denzapine, une réduction progressive de la dose sur une période de 1 à 2 semaines est recommandée. Si un arrêt brusque est nécessaire (par exemple à cause de leucopénies), le patient doit être soigneusement surveillé pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique, tels que sueurs abondantes, céphalées, nausées, vomissements et diarrhées (voir rubrique 4.4).

Redémarrage de la thérapie

Chez les patients chez qui l’intervalle entre la dernière dose de Denzapine et la deuxième dose dépasse 2 jours, le traitement doit être repris avec 12,5 mg (un demi-comprimé de 25 mg) administré une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bien tolérée, il peut être possible de titrer la dose au niveau thérapeutique plus rapidement que ce qui est recommandé pour le traitement initial. Cependant, chez tout patient ayant déjà présenté un arrêt respiratoire ou cardiaque avec une dose initiale (voir rubrique 4.4), mais pouvant être titré avec succès à une dose thérapeutique, une nouvelle titration doit être effectuée avec une extrême prudence.

Troubles psychotiques survenant au cours de la maladie de Parkinson, dans les cas où le traitement standard a échoué

Thérapie de départ

La dose initiale ne doit pas dépasser 12,5 mg / jour (un demi-comprimé de 25 mg), pris le soir. Les augmentations ultérieures de dose doivent être faites par incréments de 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine jusqu’à un maximum de 50 mg, dose qui ne peut être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La quantité quotidienne totale doit de préférence être administrée en une seule dose le soir.

Gamme de doses thérapeutiques

La dose efficace moyenne est généralement comprise entre 25 et 37,5 mg / jour. Dans le cas où le traitement pendant au moins une semaine avec une dose de 50 mg ne fournit pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut être augmentée avec précaution par paliers de 12,5 mg / semaine.

Dose maximale

La dose de 50 mg / jour ne doit être dépassée que dans des cas exceptionnels et la dose maximale de 100 mg / jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations de dose devraient être limitées ou différées si l’hypotension orthostatique, la sédation excessive ou la confusion se produit. La tension artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Dose d’entretien

Lorsqu’il y a eu une rémission complète des symptômes psychotiques pendant au moins 2 semaines, une augmentation des médicaments anti-parkinsoniens est possible si elle est indiquée en fonction de l’état du moteur. Si cette approche se traduit par la récurrence des symptômes psychotiques, la posologie de Denzapine peut être augmentée par paliers de 12,5 mg / semaine jusqu’à un maximum de 100 mg / jour, en une ou deux doses fractionnées (voir ci-dessus).

Traitement de fin

Une réduction progressive de la dose par paliers de 12,5 mg sur une période d’au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de neutropénie ou d’agranulocytose comme indiqué dans la section 4.4. Dans cette situation, une surveillance psychiatrique attentive du patient est essentielle car les symptômes peuvent se reproduire rapidement.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique doivent recevoir Denzapine avec précaution en même temps qu’une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. L’innocuité et l’efficacité de Denzapine chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible Il ne devrait pas être utilisé dans ce groupe avant que d’autres données ne soient disponibles

Patients de 60 ans et plus

L’instauration du traitement est recommandée à une dose particulièrement faible (12,5 mg administrée une fois le premier jour), les augmentations ultérieures de dose étant limitées à 25 mg / jour.

Méthode d’administration

Oral

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit d’intolérance au lactose ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

• Les patients incapables de subir des tests sanguins réguliers.

• Antécédents de granulocytopénie / agranulocytose toxique ou idiosyncratique (à l’exception de la granulocytopénie / agranulocytose de la chimiothérapie précédente).

• Antécédent d’agranulocytose induite par la clozapine.

• Fonction altérée de la moelle osseuse.

• Épilepsie non contrôlée.

• Psychoses alcooliques et autres toxiques, intoxication médicamenteuse, états comateux.

• Collapsus cardio-vasculaire et / ou dépression du SNC de toute cause.

• Troubles rénaux ou cardiaques sévères (par ex. Myocardite).

• Maladie hépatique active associée à des nausées, une anorexie ou une jaunisse; maladie hépatique progressive, insuffisance hépatique.

• Iléus paralytique.

• Le traitement par la denzapine ne doit pas être débuté en même temps que des médicaments connus pour avoir un potentiel important d’agranulocytose; l’utilisation concomitante d’antipsychotiques à effet retard doit être découragée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Agranulocytose

La denzapine peut provoquer une agranulocytose. L’incidence de l’agranulocytose et du taux de létalité chez les personnes développant une agranulocytose a nettement diminué depuis l’instauration de la numération leucocytaire (WBC) et de la surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC). Les mesures de précaution suivantes sont donc obligatoires et doivent être effectuées conformément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés à Denzapine, son utilisation est limitée aux patients chez lesquels un traitement est indiqué à la section 4.1 et:

• qui présentent initialement des leucocytes normaux (numération leucocytaire ≥ 3500 / mm 3 (3,5 x 10 9 / L) et ANC ≥ 2 000 / mm 3 (2,0 x 10 9 / L), et

• chez qui les numérations leucocytaires et les NAN peuvent être effectuées hebdomadairement pendant les 18 premières semaines de traitement, au moins toutes les 2 semaines entre les semaines 18 et 52, et au moins toutes les 4 semaines par la suite. La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de Denzapine.

Avant d’initier un traitement par la clozapine, les patients doivent subir un test sanguin (voir «agranulocytose») et un examen des antécédents et physiques. Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque ou des anomalies cardiaques à l’examen clinique doivent être référés à un spécialiste pour d’autres examens pouvant inclure un ECG, et le patient doit être traité uniquement si les bénéfices attendus l’emportent nettement sur les risques (voir rubrique 4.3). Le médecin traitant devrait envisager d’effectuer un ECG de prétraitement.

Les médecins prescripteurs doivent se conformer pleinement aux mesures de sécurité requises.

Avant l’initiation du traitement, les médecins doivent s’assurer, au meilleur de leur connaissance, que le patient n’a pas déjà présenté de réaction hématologique défavorable à la clozapine ayant nécessité son arrêt. Les ordonnances ne doivent pas être délivrées pour des périodes plus longues que l’intervalle entre deux numérations globulaires.

L’arrêt immédiat de la denzapine est obligatoire si le nombre de globules blancs est inférieur à 3000 / mm 3 (3,0 x 10 9 / L) ou si l’ANC est inférieur à 1500 / mm 3 (1,5 x 10 9 / L) à tout moment pendant le traitement par Denzapine . Les patients chez lesquels Denzapine a été interrompu à la suite d’un déficit en WBC ou en ANC ne doivent pas être réexposés à Denzapine.

À chaque consultation, il faut rappeler à un patient recevant Denzapine de contacter immédiatement le médecin traitant si un type d’infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux tels que la fièvre ou les maux de gorge et à d’autres signes d’infection, qui peuvent indiquer une neutropénie. Les patients et leurs soignants doivent être informés que, dans le cas de l’un de ces symptômes, ils doivent avoir une numération des globules sanguins effectuée immédiatement. Les prescripteurs sont encouragés à conserver une trace des résultats sanguins de tous les patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter que ces patients ne soient accidentellement réexpédiés à l’avenir.

Les patients ayant des antécédents de troubles primaires de la moelle osseuse peuvent être traités uniquement si les avantages l’emportent sur les risques. Ils devraient être soigneusement examinés par un hématologue avant de commencer Denzapine.

Les patients dont le nombre de globules blancs est faible en raison d’une neutropénie bénigne due à l’origine ethnique doivent faire l’objet d’une attention particulière et peuvent être traités par Denzapine avec l’accord d’un hématologue.

Numération des globules blancs (WBC) et surveillance du nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Les numérations leucocytaires et leucocytaires doivent être effectuées dans les 10 jours précédant le début du traitement par Denzapine pour s’assurer que seuls les patients ayant un nombre de globules blancs normal (numération leucocytaire ≥ 3,500 / mm 3 (3,5 × 10 9 / L) et ANC ≥2000 / mm 3 x 10 9 / L)) recevra le médicament. Après le début du traitement par Denzapine, la numération leucocytaire et la PNA doivent être surveillées chaque semaine pendant les 18 premières semaines, au moins toutes les 2 semaines entre les semaines 18 et 52, et au moins toutes les quatre semaines par la suite.

La surveillance doit se poursuivre tout au long du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de la denzapine ou jusqu’à la guérison hématologique (voir ci-dessous: faible nombre de globules blancs / ANC). À chaque consultation, il faut rappeler au patient de contacter immédiatement le médecin traitant si un type quelconque d’infection, de fièvre, de mal de gorge ou d’autres symptômes pseudo-grippaux se développent. Les numérations leucocytaires et leucémiques doivent être effectuées immédiatement si des symptômes ou des signes d’infection surviennent.

Faible nombre de globules blancs / ANC

Si, pendant le traitement par la denzapine, la numération des globules blancs tombe entre 3 500 / mm 3 (3,5 x 10 9 / L) et 3 000 / mm 3 (3,0 x 10 9 / L) ou entre 2 000 et 3 mm x 10 9 / L) et 1500 / mm 3 (1,5 x 10 9 / L), les évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu’à ce que le nombre de globules blancs du patient et de l’ANC se stabilisent entre 3 000 et 3 500 x 10 9 / L) et 1500 – 2000 / mm 3 (1,5 – 2,0 x 10 9 / L), respectivement, ou plus.

L’arrêt immédiat du traitement par Denzapine est obligatoire si le nombre de globules blancs est inférieur à 3 000 / mm 3 (3,0 x 10 9 / L) ou si le NAN est inférieur à 1500 / mm 3 (1,5 x 10 9 / L) pendant le traitement par Denzapine. Les numérations leucocytaires et les numérations sanguines différentielles doivent ensuite être effectuées quotidiennement et les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler des symptômes pseudogrippaux ou d’autres symptômes évocateurs d’une infection. La confirmation des valeurs hématologiques est recommandée en effectuant deux numérations globulaires sur deux jours consécutifs; cependant, Denzapine devrait être arrêté après la première numération de sang.

Après l’arrêt de la denzapine, une évaluation hématologique est nécessaire jusqu’à la guérison hématologique.

Tableau 1

Nombre de cellules sanguines

Action requise

WBC / mm 3 (/ L)

ANC / mm 3 (/ L)

≥3500 (≥3,5 x 10 9 )

≥2000 (≥2,0 x 10 9 )

Continuer le traitement par Denzapine

≥3000 à <3500

(≥ 3,0 x 10 9 à <3,5 x 10 9 )

≥1500à <2000

(≥1,5 x 10 9 à <2,0 x 10 9 )

Continuer le traitement par Denzapine, prélever du sang deux fois par semaine jusqu’à ce que le compte se stabilise ou augmente

<3000 (<3,0 x 10 9 )

<1500 (<1,5 x 10 9 )

Arrêter immédiatement le traitement par Denzapine, prélever du sang tous les jours jusqu’à ce que l’anomalie hématologique soit résolue, surveiller l’infection. Ne pas réexposer le patient.

Si la Denzapine a été retirée et si une nouvelle baisse du nombre de GB se produit en dessous de 2000 / mm 3 (2,0 x 10 9 / L) ou si l’ANC tombe en dessous de 1000 / mm 3 (1,0 x 10 9 / L), la gestion l’état doit être guidé par un hématologue expérimenté.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez qui Denzapine a été interrompu à la suite d’un déficit en WBC ou en ANC (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à Denzapine.

Les prescripteurs sont encouragés à conserver une trace des résultats sanguins de tous les patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter que le patient ne soit accidentellement réexposé à l’avenir.

Arrêt du traitement pour d’autres raisons

Les patients traités par Denzapine depuis plus de 18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours mais moins de 4 semaines doivent faire l’objet d’une numération leucocytaire et d’un monitorage hebdomadaire de leur traitement pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomalie hématologique ne se produit, le suivi à des intervalles ne dépassant pas 4 semaines peut être repris. Si le traitement par Denzapine a été interrompu pendant 4 semaines ou plus, une surveillance hebdomadaire est nécessaire pour les 18 semaines de traitement suivantes et la dose doit être ré-titrée (voir rubrique 4.2).

Autres précautions

Éosinophilie

En cas d’ éosinophilie , l’arrêt du traitement par Denzapine est recommandé si la numération des éosinophiles dépasse 3 000 / mm 3 (3,0 x 10 9 / L); le traitement doit être repris seulement après que le nombre d’éosinophiles soit tombé en dessous de 1000 / mm 3 (1,0 x 10 9 / L).

Thrombocytopénie

En cas de thrombocytopénie , l’arrêt du traitement par Denzapine est recommandé si la numération plaquettaire est inférieure à 50 000 / mm 3 (50 x 10 9 / L).

Troubles cardiovasculaires

Une hypotension orthostatique , avec ou sans syncope, peut survenir pendant le traitement par Denzapine. Rarement, l’effondrement peut être profond et s’accompagner d’un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. De tels événements sont plus susceptibles de se produire avec l’utilisation concomitante de benzodiazépines ou de tout autre agent psychotrope (voir rubrique 4.5) et pendant la titration initiale en association avec une augmentation rapide de la dose; en de très rares occasions, ils peuvent survenir même après la première dose. Par conséquent, les patients débutant un traitement par Denzapine nécessitent une surveillance médicale étroite. La surveillance de la pression artérielle debout et en décubitus est nécessaire pendant les premières semaines de traitement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.

L’analyse des bases de données sur l’innocuité suggère que l’utilisation de la clozapine est associée à un risque accru de myocardite, notamment au cours des deux premiers mois de traitement, sans s’y limiter. Certains cas de myocardite ont été mortels.

Une péricardite / épanchement péricardique et une cardiomyopathie ont également été rapportées en association avec l’utilisation de la clozapine; ces rapports incluent également des décès. Une myocardite ou une myocardiopathie doit être suspectée chez les patients présentant une tachycardie persistante au repos, notamment au cours des deux premiers mois de traitement, et / ou palpitations, arythmies, douleurs thoraciques et autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée). ou des symptômes qui imitent l’infarctus du myocarde. D’autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ce qui précède comprennent des symptômes pseudo-grippaux. En cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Denzapine doit être rapidement interrompu et le patient doit immédiatement consulter un cardiologue.

Chez les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie pendant un traitement par clozapine, il existe un risque de développer une insuffisance de la valvule mitrale. L’incompétence valvulaire mitrale a été rapportée dans les cas de cardiomyopathie liée au traitement par la clozapine. Ces cas d’insuffisance valvulaire mitrale ont rapporté une régurgitation mitrale légère ou modérée sur échocardiographie bidimensionnelle (2DEcho) (voir rubrique 4.8).

Les patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être réexposés à la denzapine.

Saisies

Les patients ayant des antécédents d’épilepsie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Denzapine, car des convulsions liées à la dose ont été signalées. Dans de tels cas, la dose doit être réduite (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, un traitement anti-convulsivant doit être initié.

Infarctus du myocarde

En outre, des cas d’ infarctus du myocarde ont été rapportés après la commercialisation, qui peuvent être mortels. L’évaluation de la causalité était difficile dans la majorité de ces cas en raison d’une maladie cardiaque grave préexistante et de causes alternatives plausibles.

Allongement de l’intervalle QT

Comme avec les autres antipsychotiques, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des antécédents familiaux d’ allongement de l’ intervalle QT .

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence s’impose lorsque la clozapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc.

Événements indésirables cérébro-vasculaires

Un risque environ trois fois plus élevé d’ effets indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais cliniques contrôlés contre placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La denzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Effets anticholinergiques

La denzapine exerce une activité anticholinergique, qui peut produire des effets indésirables dans tout le corps. Une surveillance attentive est indiquée en présence d’ hypertrophie de la prostate et de glaucome à angle fermé . Probablement en raison de ses propriétés anticholinergiques, la clozapine a été associée à divers degrés d’ altération du péristaltisme intestinal , allant de la constipation à l’obstruction intestinale , à l’ impaction fécale et à l’ iléus paralytique (voir rubrique 4.8). En de rares occasions, ces cas ont été mortels. Une attention particulière est nécessaire chez les patients recevant des médicaments concomitants connus pour causer la constipation (en particulier ceux ayant des propriétés anticholinergiques tels que des antipsychotiques, des antidépresseurs et des traitements antiparkinsoniens), des antécédents de maladie du côlon ou des antécédents de chirurgie abdominale basse. la situation. Il est vital que la constipation soit reconnue et traitée activement.

Fièvre

Au cours du traitement par Denzapine, les patients peuvent présenter des élévations de température transitoires supérieures à 38 ° C, avec un pic d’incidence dans les 3 premières semaines de traitement. Cette fièvre est généralement bénigne. Parfois, il peut être associé à une augmentation ou une diminution du nombre de globules blancs. Les patients présentant de la fièvre doivent être soigneusement évalués pour exclure la possibilité d’une infection sous-jacente ou le développement d’une agranulocytose. En présence d’une forte fièvre, la possibilité d’un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) doit être envisagée. Si le diagnostic de SMN est confirmé, Denzapine doit être arrêté immédiatement et des mesures médicales appropriées doivent être prises.

Changements métaboliques

Les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris la clozapine, ont été associés à des changements métaboliques pouvant accroître le risque cardiovasculaire / cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques peuvent inclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et un gain de poids corporel. Alors que les médicaments antipsychotiques atypiques peuvent entraîner certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe a son propre profil spécifique.

Hyperglycémie

Une tolérance réduite au glucose et / ou le développement ou l’exacerbation du diabète sucré ont été rarement rapportés pendant le traitement par la clozapine. Un mécanisme pour cette association possible n’a pas encore été déterminé. Des cas d’hyperglycémie sévère avec acidocétose ou coma hyperosmolaire ont été rapportés très rarement chez des patients sans antécédents d’hyperglycémie, dont certains ont été mortels. Lorsque des données de suivi étaient disponibles, l’arrêt de la clozapine a principalement entraîné la disparition de la tolérance au glucose, et le rétablissement de la clozapine a entraîné sa réapparition. Les patients présentant un diagnostic établi de diabète sucré débutant avec des antipsychotiques atypiques doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler toute aggravation du contrôle glycémique. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, obésité, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Les patients qui développent des symptômes d’hyperglycémie pendant le traitement par antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeun. Dans certains cas, l’hyperglycémie a disparu lorsque l’antipsychotique atypique a été interrompu; Cependant, certains patients ont nécessité la poursuite du traitement antidiabétique malgré l’arrêt du médicament suspect. L’arrêt de la clozapine doit être envisagé chez les patients chez lesquels la prise en charge médicale active de leur hyperglycémie a échoué.

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, notamment la clozapine. Une surveillance clinique, y compris des évaluations de base et des suivis périodiques des lipides chez les patients utilisant la clozapine, est recommandée.

Gain de poids

Un gain de poids a été observé avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, y compris la denzapine. La surveillance clinique du poids est recommandée.

Risque de thromboembolie

Étant donné que la denzapine peut être associée à une thromboembolie , l’immobilisation des patients doit être évitée.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Denzapine et des mesures préventives doivent être prises.

Rebond, effets de retrait

Des réactions de sevrage sévères ont été rapportées suite à l’arrêt brusque de la clozapine, c’est pourquoi un sevrage progressif est recommandé. Si un arrêt brusque est nécessaire (par exemple à cause de la leucopénie), le patient doit être soigneusement observé pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique, tels que sueurs profuses, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhées.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Les patients présentant des troubles hépatiques préexistants stables peuvent recevoir de la denzapine, mais doivent subir régulièrement des tests de la fonction hépatique. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués chez les patients chez lesquels des symptômes d’ un dysfonctionnement hépatique possible, tels que des nausées, des vomissements et / ou une anorexie, apparaissent au cours du traitement par Denzapine. Si l’élévation des valeurs est cliniquement pertinente (plus de 3 fois la UNL) ou si des symptômes de jaunisse apparaissent, le traitement par Denzapine doit être arrêté. Il peut être repris (voir «Redémarrage du traitement» à la rubrique 4.2) uniquement lorsque les résultats des tests de la fonction hépatique sont normaux. Dans de tels cas, la fonction hépatique doit être étroitement surveillée après la réintroduction du médicament.

Patients âgés de 60 ans et plus

L’instauration du traitement chez les patients âgés de 60 ans et plus est recommandée à une dose plus faible (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut survenir avec le traitement par la denzapine et des cas de tachycardie ont été signalés. Les patients âgés de 60 ans et plus, en particulier ceux qui ont une fonction cardiovasculaire compromise, peuvent être plus sensibles à ces effets.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent également être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques de la denzapine, tels que la rétention urinaire et la constipation.

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Les données de deux grandes études observationnelles ont montré que les personnes âgées atteintes de démence traitées avec des antipsychotiques présentent un risque de décès légèrement plus élevé que celles qui ne le sont pas. Les données sont insuffisantes pour donner une estimation ferme de l’ampleur exacte du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue.

La denzapine n’est pas approuvée pour le traitement des troubles du comportement liés à la démence.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Contre-indication d’utilisation concomitante

Les médicaments connus pour avoir un potentiel important de diminution de la fonction de la moelle osseuse ne doivent pas être utilisés en même temps que Denzapine (voir rubrique 4.3). Ceux-ci comprennent le co-trimoxazole, le chloramphénicol, les sulfonamides, les analgésiques à base de pyrazolone, par exemple la phénylbutazone, la pénicillamine, la carbamazépine ou des agents cytotoxiques.

Les antipsychotiques à effet prolongé (qui ont un potentiel myélosuppresseur) ne doivent pas être utilisés en même temps que la denzapine car ils ne peuvent pas être éliminés rapidement du corps dans les situations où cela peut être nécessaire, par exemple neutropénie (voir rubrique 4.3).

L’alcool ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec Denzapine en raison d’une potentialisation potentielle de la sédation.

Précautions, y compris l’ajustement de la dose

La denzapine peut augmenter les effets centraux des dépresseurs du SNC tels que les narcotiques, les antihistaminiques et les benzodiazépines. Une prudence particulière est recommandée lorsque le traitement par Denzapine est instauré chez des patients recevant une benzodiazépine ou tout autre médicament psychotrope. Ces patients peuvent présenter un risque accru d’effondrement circulatoire, qui peut, dans de rares cas, être profond et entraîner un arrêt cardiaque et / ou respiratoire. Il n’est pas clair si l’effondrement cardiaque ou respiratoire peut être évité par l’ajustement de la dose.

En raison de la possibilité d’effets additifs, la prudence est essentielle dans l’administration concomitante de médicaments possédant des effets anticholinergiques, hypotensifs ou dépresseurs respiratoires.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, Denzapine peut réduire l’effet d’augmentation de la pression sanguine de la norépinéphrine ou d’autres agents principalement alpha-adrénergiques et inverser l’effet hypertenseur de l’épinéphrine.

L’administration concomitante de médicaments connus pour inhiber l’activité de certaines isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les taux de clozapine, et la dose de clozapine peut devoir être réduite pour prévenir les effets indésirables. Ceci est plus important pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voir ci-dessous), la pérazine et l’inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et, dans une moindre mesure, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, par conséquent, les interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapine sont moins probables. De même, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antimycosiques azolés, la cimétidine, l’érythromycine et les inhibiteurs de la protéase sont peu probables, bien que certaines aient été rapportées. Les contraceptifs hormonaux (y compris les combinaisons d’œstrogènes et de progestérone ou de progestérone seulement) sont des inhibiteurs du CYP 1A2, du CYP 3A4 et du CYP 2C19. Par conséquent, l’instauration ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux peut nécessiter un ajustement posologique de la clozapine en fonction des besoins médicaux individuels. Comme la concentration plasmatique de la clozapine est augmentée par la consommation de caféine et diminue de près de 50% après une période de 5 jours sans caféine, des changements de dosage de la clozapine peuvent être nécessaires en cas de changement de la consommation de caféine. En cas d’arrêt soudain du tabagisme, la concentration plasmatique en clozapine peut être augmentée, entraînant ainsi une augmentation des effets indésirables.

Des cas d’interaction entre le citalopram et la clozapine ont été rapportés, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’a pas été entièrement élucidée.

L’administration concomitante de médicaments connus pour induire des enzymes du cytochrome P450 peut diminuer les taux plasmatiques de la clozapine, entraînant une efficacité réduite. Parmi les médicaments connus pour induire l’activité des enzymes du cytochrome P450 et avec les interactions signalées avec la clozapine, citons la carbamazépine (à ne pas utiliser en même temps que la clozapine, en raison de son potentiel myélosuppresseur), la phénytoïne et la rifampicine. Les inducteurs connus du CYP1A2 tels que l’oméprazole peuvent entraîner une diminution des taux de clozapine. Le potentiel d’efficacité réduite de la clozapine doit être pris en compte lorsqu’il est utilisé en association avec ces médicaments.

Autres

L’utilisation concomitante de lithium ou d’autres agents actifs sur le SNC peut augmenter le risque de développer un syndrome malin des neuroleptiques (SMN).

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence s’impose lorsque la clozapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QT, car ils peuvent augmenter le risque d’arythmie ventriculaire, y compris les torsades de pointes. Les exemples incluent certains antiarythmiques, tels que ceux de classe 1A (tels que quinidine, disopyramide et procaïnamide) et de classe III (tels que amiodarone, sotalol et dofétilide), certains antimicrobiens (sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV), les antidépresseurs tricycliques (tels que l’amitriptyline). ), certains antidépresseurs tétracycliques (comme la maprotiline), d’autres neuroleptiques (p. ex. phénothiazines, pimozide, sertindole et halopéridol), certains antihistaminiques (comme la terfénadine), le cisapride, le brétylium et certains antipaludiques comme la quinine et la méfloquine. Cette liste n’est pas compréhensible.

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence s’impose lorsque la clozapine est prescrite avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique. Les diurétiques, en particulier ceux provoquant une hypokaliémie, doivent être évités mais, si nécessaire, les diurétiques épargneurs de potassium sont préférés.

Des cas rares mais graves de convulsions, y compris l’apparition de crises chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de delirium où Denzapine a été co-administré avec l’acide valproïque ont été rapportés. Ces effets sont probablement dus à une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n’a pas été déterminé.

La prudence s’impose chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450. Avec les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines et les anti-arythmiques de type I, connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée jusqu’à présent.

Un aperçu des interactions médicamenteuses considérées comme les plus importantes avec Denzapine est donné dans le tableau 2 ci-dessous (ce n’est pas une liste exhaustive).

Tableau 2: Référence aux interactions médicamenteuses les plus courantes avec la denzapine

Drogue

Interactions

commentaires

Ex. La carbamazapine, le chloramphénicol, les sulfamides (p. Ex., Le cotrimoxazole), les analgésiques à base de pyrazolone (p. Ex. La phénylbutazone), la pénicillamine, les agents cytotoxiques et les injections à effet prolongé d’antipsychotiques.

Interagir pour augmenter le risque et / ou la sévérité de la suppression de la moelle osseuse

La denzapine ne doit pas être utilisée de façon concomitante avec d’autres agents ayant un potentiel bien connu de suppression de la fonction de la moelle osseuse (voir rubrique 4.3).

Benzodiazépines

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque d’un collapsus circulatoire pouvant entraîner un arrêt cardiaque et / ou respiratoire

Bien que l’événement soit rare, il est conseillé de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de ces médicaments ensemble. Les rapports suggèrent que la dépression respiratoire et l’effondrement sont plus susceptibles de se produire au début de cette combinaison ou lorsque Denzapine est ajouté à un régime de benzodiazépine établi.

Anticholinergiques

La denzapine potentialise l’action de ces médicaments grâce à une activité anticholinergique additive

Observer les patients pour les effets secondaires anticholinergiques, par exemple la constipation, en particulier lors de l ‘utilisation pour aider à contrôler l’ hypersalivation.

Antihypertenseurs

La denzapine peut potentialiser les effets hypotenseurs de ces médicaments en raison de ses effets antagonistes sympathomimétiques

La prudence est recommandée si Denzapine est utilisé en même temps que des antihypertenseurs. Les patients doivent être informés du risque d’hypotension, en particulier pendant la période de titration de la dose initiale

Alcool, IMAO, dépresseurs du SNC, y compris les narcotiques et les benzodiazépines

Effets centraux améliorés. Dépression additive du SNC et interférence des performances cognitives et motrices en cas d’association avec ces médicaments

La prudence est de mise si Denzapine est utilisé en concomitance avec d’autres agents actifs du SNC. Informer les patients des effets sédatifs additifs éventuels et les avertir de ne pas conduire ou utiliser de machines

Des médicaments hautement liés aux protéines

(par exemple warfarine et digoxine)

La denzapine peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments en raison du déplacement des protéines plasmatiques

Les patients doivent être surveillés pour l’apparition des effets secondaires associés à ces médicaments, et les doses de la drogue liée aux protéines ajustée, si nécessaire

Phénytoïne

L’ajout de phénytoïne au régime de Denzapine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de clozapine

Si la phénytoïne doit être utilisée, le patient doit être étroitement surveillé pour une aggravation ou une récurrence des symptômes psychotiques

Lithium

L’utilisation concomitante peut augmenter le risque de développement du syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Observer les signes et les symptômes du SMN

Substances induisant le CYP1A2 (par exemple oméprazole)

L’utilisation concomitante peut diminuer les niveaux de clozapine

Le potentiel d’efficacité réduite de la clozapine devrait être envisagé.

Substances inhibant le CYP1A2 (p. Ex. La fluvoxamine, la caféine, la ciprofloxacine), la pérazine ou les contraceptifs hormonaux (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)

L’utilisation concomitante peut augmenter les niveaux de clozapine

Potentiel d’augmentation des effets indésirables. Des précautions doivent également être prises lors de l’arrêt concomitant des médicaments inhibant le CYP1A2 ou le CYP3A4, car il y aura une diminution des taux de clozapine. L’effet de l’inhibition du CYP2C19 sera minime.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour la clozapine, les données cliniques sur les grossesses exposées sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la denzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

Des études chez l’animal suggèrent que la clozapine est excrétée dans le lait maternel et a un effet chez le nourrisson; par conséquent, les mères recevant Denzapine ne devraient pas allaiter.

La fertilité

Les données limitées disponibles sur les effets de la clozapine sur la fertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, la clozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administrée jusqu’à 40 mg / kg, ce qui correspond à une dose d’équivalence humaine de 6,4 mg / kg, soit environ un tiers de la dose humaine maximale permise.

Femmes en âge de procréer

Un retour à la menstruation normale peut survenir à la suite du passage d’autres antipsychotiques à la denzapine. Des mesures contraceptives adéquates doivent donc être assurées chez les femmes en âge de procréer.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Denzapine a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

En raison de la capacité de la denzapine à provoquer une sédation et à abaisser le seuil d’épilepsie, des activités telles que la conduite ou l’utilisation de machines doivent être évitées, en particulier pendant les premières semaines de traitement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans la plupart des cas, le profil d’effets indésirables de la clozapine est prévisible à partir de ses propriétés pharmacologiques. Une exception importante est sa propension à provoquer une agranulocytose (voir rubrique 4.4). En raison de ce risque, son utilisation est limitée à la schizophrénie résistante au traitement et à la psychose survenant au cours de la maladie de Parkinson dans les cas où le traitement standard a échoué. Alors que la surveillance du sang est un élément essentiel des soins aux patients recevant de la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effets indésirables rares mais graves qui peuvent être diagnostiqués au début seulement par une observation attentive et un interrogatoire du patient afin de prévenir la morbidité. et la mortalité.

Les effets indésirables les plus graves observés avec la clozapine sont l’agranulocytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre (voir rubrique 4.4). Les effets secondaires les plus fréquents sont la somnolence / sédation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation et l’hypersalivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportion variable de patients traités par la clozapine (de 7,1 à 15,6%) a été arrêtée en raison d’un événement indésirable, y compris seulement ceux qui pouvaient raisonnablement être attribués à la clozapine. Les événements les plus fréquents considérés comme causes d’arrêt étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges (à l’exception du vertige) et les troubles psychotiques.

Système sanguin et lymphatique

Le développement de la granulocytopénie et de l’agranulocytose est un risque inhérent au traitement par Denzapine. Bien que généralement réversible à l’arrêt du traitement, l’agranulocytose peut entraîner une septicémie et peut s’avérer fatale. Étant donné qu’un retrait immédiat du médicament est nécessaire pour prévenir le développement d’une agranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance du nombre de globules blancs est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le tableau 3 ci-dessous résume l’incidence estimée de l’agranulocytose pour chaque période de traitement par la denzapine.

Tableau 3: Incidence estimée de l’agranulocytose 1

Période de traitement

Incidence de l’agranulocytose par 100 000 personnes-semaines 2 d’observation

Semaines 0 – 18

32,0

Semaines 19 – 52

2,3

Semaines 53 et plus

1.8

1 De l’expérience du registre de la vie du service de surveillance des patients du Royaume-Uni entre 1989 et 2001.

2 Le temps-personne est la somme des unités individuelles de temps que les patients du registre ont été exposés à la clozapine avant de subir une agranulocytose. Par exemple, 100 000 personnes-semaines ont pu être observées chez 1 000 patients inscrits au registre pendant 100 semaines (100 * 1 000 = 100 000) ou chez 200 patients inscrits au registre pendant 500 semaines (200 * 500 = 100 000) avant agranulocytose.

L’incidence cumulée de l’agranulocytose au Royaume-Uni depuis le début du suivi (0 – 11,6 ans entre 1989 et 2001) est de 0,78%. La majorité des cas (environ 70%) surviennent dans les 18 premières semaines de traitement.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Une tolérance réduite au glucose et / ou le développement ou l’exacerbation du diabète sucré ont été rarement rapportés pendant le traitement par la clozapine. Dans de très rares cas, une hyperglycémie sévère, pouvant parfois conduire à une acidocétose / coma hyperosmolaire, a été rapportée chez des patients sous traitement par clozapine sans antécédents d’hyperglycémie. Les taux de glucose ont été normalisés chez la plupart des patients après l’arrêt de la clozapine et, dans quelques cas, l’hyperglycémie est réapparue lorsque le traitement a été ré-initié. Bien que la plupart des patients présentaient des facteurs de risque de diabète sucré non insulino-dépendant, une hyperglycémie a également été rapportée chez des patients sans facteur de risque connu (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux

Les événements indésirables très fréquents observés comprennent la somnolence / sédation et les étourdissements.

La denzapine peut provoquer des modifications de l’EEG, y compris l’apparition de complexes spike et wave. Il abaisse le seuil épileptogène d’une manière dose-dépendante et peut induire des secousses myocloniques ou des crises généralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire avec des augmentations de dose rapides et chez les patients souffrant d’épilepsie préexistante. Dans de tels cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être initié. La carbamazépine doit être évitée en raison de son potentiel à réduire la fonction de la moelle osseuse, et avec d’autres médicaments anticonvulsivants, la possibilité d’une interaction pharmacocinétique devrait être envisagée. Dans de rares cas, les patients traités par Denzapine peuvent présenter un délire.

Très rarement, une dyskinésie tardive a été rapportée chez des patients sous clozapine traités avec d’autres antipsychotiques. Les patients chez lesquels une dyskinésie tardive s’est développée avec d’autres antipsychotiques ont amélioré la clozapine.

Troubles cardiaques

Une tachycardie et une hypotension orthostatique avec ou sans syncope peuvent survenir, en particulier dans les premières semaines de traitement. La prévalence et la gravité de l’hypotension sont influencées par le taux et l’ampleur de la titration de la dose. Un collapsus circulatoire résultant d’une hypotension profonde, notamment liée à une titration agressive du médicament, avec les conséquences graves possibles d’un arrêt cardiaque ou pulmonaire, a été rapporté avec la clozapine.

Une minorité de patients traités par la clozapine présentent des modifications de l’ECG similaires à celles observées avec d’autres médicaments antipsychotiques, y compris la dépression du segment ST et l’aplatissement ou l’inversion des ondes T, qui se normalisent après l’arrêt de la clozapine. La signification clinique de ces changements n’est pas claire. Cependant, de telles anomalies ont été observées chez les patients atteints de myocardite, ce qui devrait donc être envisagé.

Des cas isolés d’arythmie cardiaque, de péricardite / épanchement péricardique et de myocardite ont été rapportés, dont certains ont été mortels. La majorité des cas de myocardite sont survenus dans les deux premiers mois suivant le début du traitement par la clozapine. La cardiomyopathie s’est généralement manifestée plus tard dans le traitement.

L’éosinophilie a été rapportée avec certains cas de myocardite (environ 14%) et de péricardite / épanchement péricardique; on ne sait pas, cependant, si l’éosinophilie est un prédicteur fiable de la cardite.

Les signes et les symptômes d’une myocardite ou d’une cardiomyopathie comprennent une tachycardie persistante au repos, des palpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes d’insuffisance cardiaque (fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée, etc.) ou des symptômes d’infarctus du myocarde. D’autres symptômes qui peuvent être présents en plus de ce qui précède comprennent des symptômes pseudo-grippaux.

Des événements très rares de tachycardie ventriculaire et d’ allongement de l’intervalle QT pouvant être associés à des torsades de pointes ont été observés, bien qu’il n’y ait pas de lien de causalité concluant avec l’utilisation de ce médicament.

On sait que des décès soudains et inexpliqués se produisent chez des patients psychiatriques recevant des médicaments antipsychotiques classiques, mais également chez des patients psychiatriques non traités. De tels décès ont été signalés très rarement chez des patients recevant de la clozapine.

Troubles vasculaires

De rares cas de thromboembolie ont été signalés.

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec des antipsychotiques. La fréquence est inconnue.

Système respiratoire

Une dépression ou un arrêt respiratoire est survenu très rarement, avec ou sans collapsus circulatoire (voir rubriques 4.4).

Système digestif

La constipation et l’hypersalivation ont été observées très fréquemment, ainsi que des nausées et des vomissements fréquents. Très rarement iléus peut survenir (voir rubrique 4.4). Rarement Denzapine traitement peut être associé à la dysphagie. L’ingestion de nourriture ingérée peut survenir chez des patients présentant une dysphagie ou suite à un surdosage aigu.

Troubles hépatobiliaires

Des élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques et, rarement, une hépatite et une jaunisse cholestatique peuvent survenir. Très rarement, une nécrose hépatique fulminante a été rapportée. Si un ictère se développe, Denzapine doit être arrêté (voir rubrique 4.4). Dans de rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée.

Troubles rénaux

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été rapportés en association avec le traitement par la denzapine.

Troubles de la reproduction et des seins

Des rapports très rares de priapisme ont été reçus.

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6) a été rapporté. La fréquence de ceci n’est pas connue.

Troubles généraux

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été signalés chez des patients recevant de la clozapine seul ou en association avec du lithium ou d’autres agents actifs sur le SNC.

Des réactions de sevrage aigües ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) résume les effets indésirables accumulés à partir des rapports spontanés et des études cliniques.

Tableau 4 : Estimation de la fréquence d’effets indésirables émergents liés au traitement dans les rapports d’essais cliniques et spontanés

Les effets indésirables sont classés sous des rubriques de fréquence, en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100, <1/10), rare (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Infections et infestations

Pas connu

État septique*

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Leucopénie / diminution du nombre de globules blancs / neutropénie, éosinophilie, leucocytose

Rare

Agranulocytose

Rare

Anémie

Très rare

Thrombocytopénie

Thrombocytémie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Angioedème *, vascularite leucocytoclasique *

Troubles endocriniens

Pas connu

Pseudophaéochromocytome *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Gain de poids

Rare

Tolérance au glucose avec facultés affaiblies, diabète sucré

Très rare

Cétoacidose, coma hyperosmolaire, hyperglycémie sévère, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie

Troubles psychiatriques

Commun

Dysarthrie

Rare

Dysphémie

Rare

Agitation, agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Somnolence / sédation, vertiges

Commun

Vision trouble, céphalée, tremblements, rigidité, akathisie, symptômes extra-pyramidaux, convulsions / convulsions myocloniques

Rare

Confusion, délire

Très rare

Dyskinésie tardive, trouble obsessionnel compulsif

Pas connu

Syndrome cholinergique (après sevrage brutal) *, modifications de l’EEG *, pleurothotonus *

Troubles cardiaques

Très commun

Tachycardie

Commun

Changements ECG

Rare

Effondrement circulatoire, arythmies ventriculaires (FV, TV), myocardite, péricardite / épanchement péricardique

Très rare

Cardiomyopathie, arrêt cardiaque, allongement de l’intervalle QT, Torsades de pointes

Pas connu

Infarctus du myocarde pouvant être mortel *, douleur thoracique / angine de poitrine *, fibrillation auriculaire *, palpitations *, incompétence valvulaire mitrale associée à une myocardiopathie liée à la clozapine *

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension, hypotension orthostatique, syncope

Rare

Thromboembolie

Pas connu

Hypotension *, Thromboembolie veineuse

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Aspiration de nourriture ingérée, pneumonie et infection des voies respiratoires inférieures pouvant être fatale

Très rare

Dépression respiratoire / arrestation

Pas connu

Congestion nasale*

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Constipation, hypersalivation

Commun

Nausées, vomissements, anorexie, bouche sèche

Rare

Dysphagie

Très rare

Augmentation de la glande parotide, obstruction intestinale / iléus paralytique / impaction fécale

Pas connu

Diarrhée *, gêne abdominale / brûlures d’estomac / dyspepsie *, colite *

Troubles hépatobiliaires

Commun

Enzymes hépatiques élevées

Rare

Hépatite, ictère cholestatique, pancréatite

Très rare

Nécrose hépatique fulminante

Pas connu

Stéatose hépatique *, nécrose hépatique *, hépatotoxicité *, fibrose hépatique *, cirrhose hépatique *, troubles hépatiques, y compris les événements hépatiques entraînant des conséquences mortelles telles qu’une atteinte hépatique (hépatique, cholestatique et mixte), une insuffisance hépatique pouvant être fatale et greffe du foie*.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare

Réactions cutanées

Pas connu

Trouble de la pigmentation *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Faiblesse musculaire *, spasmes musculaires *, douleurs musculaires *, lupus érythémateux systémique *

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Incontinence urinaire, rétention urinaire

Très rare

Néphrite interstitielle

Pas connu

Insuffisance rénale *, Énurésie nocturne *

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Pas connu

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Système reproducteur et troubles mammaires

Très rare

Priapisme

Pas connu

Éjaculation rétrograde*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la transpiration et de la température

Rare

Syndrome malin des neuroleptiques

Très rare

Mort soudaine inexpliquée

Enquêtes

Rare

CPK augmenté

* Les effets indésirables du médicament dérivés de l’expérience post-commercialisation par le biais de rapports de cas spontanés et de cas documentés pour la substance médicamenteuse Clozapine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ci-dessous:

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

En cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel de clozapine pour lequel des informations sur les résultats sont disponibles, la mortalité à ce jour est d’environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou à une pneumonie provoquée par une aspiration et se sont produits à des doses supérieures à 2 000 mg. Des cas de surdosage de plus de 10 000 mg ont été signalés chez des patients. Cependant, chez quelques adultes, principalement ceux qui n’avaient jamais été exposés à la clozapine, l’ingestion de doses aussi faibles que 400 mg a entraîné des états comateux menaçant le pronostic vital et, dans un cas, la mort. Chez les jeunes enfants, l’ingestion de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma sans être létal.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucinations, agitation, délire, symptômes extra-pyramidaux, hyperréflexie, convulsions; hypersalivation, mydriase, vision floue, thermolabilité; hypotension, collapsus, tachycardie, arythmies cardiaques; pneumonie d’aspiration, dyspnée, dépression respiratoire ou échec.

Traitement

Il n’y a pas d’antidotes spécifiques pour Denzapine.

Lavage gastrique et / ou administration de charbon actif dans les 6 heures suivant l’ingestion du médicament. La dialyse péritonéale et l’hémodialyse sont peu susceptibles d’être efficaces. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaque continue, surveillance de la respiration, surveillance des électrolytes et équilibre acido-basique. L’utilisation d’épinéphrine doit être évitée dans le traitement de l’hypotension en raison de la possibilité d’un effet «épinéphrine inverse».

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 jours en raison de la possibilité de réactions différées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent antipsychotique (code ATC NO5A H02)

Mécanisme d’action

La clozapine s’est avérée être un agent antipsychotique différent des antipsychotiques classiques.

Dans des expériences pharmacologiques, le composé n’induit pas de catalepsie ou n’inhibe pas le comportement stéréotypé induit par l’apomorphine ou l’amphétamine. Il n’a qu’une faible activité de blocage des récepteurs de la dopamine aux récepteurs D 1 , D 2 , D 3 et D 5 , mais présente une puissance élevée pour le récepteur D 4 .

Effets pharmacodynamiques

La clozapine a de puissants effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et anti-éveils. Il a également été démontré qu’il possède des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité clinique et sécurité

Cliniquement, la clozapine produit une sédation rapide et marquée et exerce des effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants à d’autres traitements médicamenteux. Dans de tels cas, la clozapine s’est avérée efficace pour soulager les symptômes schizophréniques positifs et négatifs principalement dans des essais à court terme. Dans un essai clinique ouvert mené chez 319 patients traités pour 12 mois, une amélioration cliniquement significative a été observée chez 37% des patients au cours de la première semaine de traitement et chez 44% des patients au bout de 12 mois. L’amélioration a été définie comme une réduction d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales dans le score de l’échelle d’évaluation psychiatrique brève. En outre, l’amélioration de certains aspects du dysfonctionnement cognitif a été décrite.

Comparativement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit moins de réactions pyramidales majeures comme la dystonie aiguë, les effets secondaires parkinsoniens et l’acathisie. Contrairement aux antipsychotiques classiques, la clozapine produit peu ou pas d’élévation de la prolactine, évitant ainsi les effets indésirables tels que la gynécomastie, l’aménorrhée, la galactorrhée et l’impuissance.

Une réaction indésirable potentiellement grave causée par le traitement par la clozapine est la granulocytopénie et l’agranulocytose, dont l’incidence est estimée à 3% et 0,7%, respectivement. Compte tenu de ce risque, l’utilisation de Denzapine doit être limitée aux patients résistants au traitement ou présentant une psychose dans la maladie de Parkinson lorsque les autres stratégies de traitement ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez qui des examens hématologiques réguliers peuvent être réalisés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de Denzapine administrée par voie orale est de 90 à 95%; ni le taux ni le degré d’absorption sont influencés par la nourriture.

La clozapine est soumise à un métabolisme modéré de premier passage, ce qui entraîne une biodisponibilité absolue de 50 à 60%.

Distribution

À l’état d’équilibre, lorsqu’ils sont administrés deux fois par jour, les concentrations sanguines maximales se situent en moyenne à 2,1 heures (de 0,4 à 4,2 heures) et le volume de distribution est de 1,6 L / kg. La clozapine est liée à environ 95% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation / métabolisme

La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l’excrétion par le CYP1A2 et le CYP3A4, et dans une certaine mesure par le CYP2C19 et le CYP2D6. Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite desméthyl était actif. Ses actions pharmacologiques ressemblent à celles de la clozapine, mais sont considérablement plus faibles et de courte durée.

Élimination

Son élimination est biphasique, avec une demi-vie terminale moyenne de 12 heures (intervalle: 6 à 26 heures). Après des doses uniques de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 heures; il a augmenté à 14,2 heures lorsque les conditions d’équilibre ont été atteintes en administrant des doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours. Seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l’urine et les fèces, environ 50% de la dose administrée étant excrétée sous forme de métabolites dans l’urine et 30% dans les fèces.

Linéarité / non-linéarité

Des augmentations posologiques de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg deux fois par jour ont été observées à l’état d’équilibre dans les augmentations linéairement proportionnelles à la dose sous la courbe concentration plasmatique / temps (ASC) et dans les concentrations plasmatiques maximales et minimales.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme (pour la toxicité pour la reproduction, voir rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Povidone

Glycolate d’amidon sodique A

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Blister 4 ans

Bouteilles HDPE 4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver dans l’emballage extérieur pour protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées transparentes en PVC / PVDC / aluminium dans un carton contenant 20, 50 ou 100 comprimés.

Plaquettes thermoformées transparentes en PVC / PVDC / PE / aluminium dans un carton contenant 20, 50 ou 100 comprimés.

Flacons en polyéthylène haute densité avec bouchon en polypropylène à l’épreuve des enfants, inviolable, contenant 50 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Britannia Pharmaceuticals Limited

200 avenue Longwater

Parc verdoyant

En train de lire

Berkshire

RG2 6GP

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04483/0068

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

26/01/2012

10. Date de révision du texte

03/2018