Deltyba 50 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Deltyba 50 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de delamanide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Rond, jaune, comprimé pelliculé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Deltyba est indiqué pour être utilisé dans le cadre d’un schéma posologique approprié pour la tuberculose multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes lorsqu’un traitement efficace ne peut pas être utilisé pour des raisons de résistance ou de tolérabilité (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1 ).

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par delamanide doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de Mycobacterium tuberculosis multirésistant .

Delamanid doit toujours être administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique approprié pour le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MR) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le traitement avec un régime de combinaison approprié devrait continuer après l’achèvement de la période de traitement de delamanid de 24 semaines selon les directives de l’OMS.

Il est recommandé d’administrer le delamanid par traitement directement observé (DOT).

Posologie

La dose recommandée pour les adultes est de 100 mg deux fois par jour pendant 24 semaines.

Patients âgés (> 65 ans)

Aucune donnée n’est disponible chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’y a pas de données sur l’utilisation du délamanide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et son utilisation n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Delamanid n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du delamanide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Delamanid devrait être pris avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Albumine sérique <2,8 g / dL (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation chez les patients ayant une albumine sérique ≥ 2,8 g / dL)

– Prendre des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple la carbamazépine).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il n’y a pas de données sur le traitement avec delamanid pendant plus de 24 semaines consécutives.

Il n’y a pas de données cliniques sur l’utilisation de delamanid pour traiter

– tuberculose pulmonaire supplémentaire (par exemple système nerveux central, os)

– infections dues à des espèces mycobactériennes autres que celles du complexe M. tuberculosis

– infection latente par M. tuberculosis

Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du delamanide dans les schémas d’association utilisés pour traiter M. tuberculosis pharmacosensible.

Résistance à delamanid

Le delamanide ne doit être utilisé que dans le cadre d’un traitement approprié contre la TB-MR tel que recommandé par l’OMS pour prévenir le développement d’une résistance au delamanide.

Allongement du QT

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients traités par delamanid. Cette prolongation augmente lentement au cours du temps dans les 6-10 premières semaines de traitement et reste stable après. L’allongement de l’intervalle QTc est très étroitement lié au principal métabolite du délamanide DM-6705. L’albumine plasmatique et le CYP3A4 régulent respectivement la formation et le métabolisme du DM-6705 (voir Considérations spéciales ci-dessous).

Recommandations générales

Il est recommandé d’obtenir des électrocardiogrammes (ECG) avant le début du traitement et une fois par mois pendant toute la durée du traitement par delamanid. Si un QTcF> 500 ms est observé avant la première dose de delamanid ou pendant le traitement par delamanid, le traitement par delamanid ne doit pas être débuté ou doit être arrêté. Si la durée de l’intervalle QTc est supérieure à 450/470 ms chez les patients masculins / féminins pendant le traitement par delamanide, ces patients doivent être soumis à une surveillance plus fréquente de l’ECG. Il est également recommandé que les électrolytes sériques, par exemple le potassium, soient obtenus au départ et corrigés s’ils sont anormaux.

Considérations particulières

Facteurs de risque cardiaques

Le traitement par delamanide ne doit pas être instauré chez les patients présentant les facteurs de risque suivants, à moins que le bénéfice potentiel du délamanide soit considéré comme l’emportant sur les risques potentiels. Ces patients doivent recevoir une surveillance très fréquente de l’ECG tout au long de la période complète de traitement par delamanide.

– Prolongement congénital connu de l’intervalle QTc ou tout état clinique connu pour prolonger l’intervalle QTc ou QTc> 500 ms.

– Antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.

– Toute condition cardiaque prédisposant à l’arythmie, telle qu’une hypertension sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (y compris une cardiomyopathie hypertrophique) ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche.

– Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.

– Prendre des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc. Ceux-ci incluent (mais ne sont pas limités à):

– Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

– Les neuroleptiques (par exemple les phénothiazines, le sertindole, le sultopride, la chlorpromazine, l’halopéridol, la mésoridazine, le pimozide ou la thioridazine), les antidépresseurs.

– Certains agents antimicrobiens, y compris:

– macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine)

– moxifloxacine, sparfloxacine (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation avec d’autres fluoroquinolones)

– les agents antifongiques triazole

– pentamidine

– saquinavir

– Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple la terfénadine, l’astémizole, la mizolastine).

– Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl, méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d’arsenic.

Hypoalbuminémie

Lors d’une étude clinique, la présence d’une hypoalbuminémie a été associée à un risque accru de prolongation de l’intervalle QTc chez les patients traités par delamanide. Delamanid est contre-indiqué chez les patients dont l’albumine est <2,8 g / dL (voir rubrique 4.3). Les patients qui commencent le delamanide avec une albumine sérique <3,4 g / dL ou qui présentent une chute de la sérumalbumine dans cette plage pendant le traitement doivent recevoir une surveillance très fréquente des ECG tout au long de la période de traitement par le delamanide complet.

Co-administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de delamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (lopinavir / ritonavir) a été associée à une exposition 30% plus élevée au métabolite DM-6705, qui a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. Par conséquent, si l’administration concomitante de delamanide et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller très fréquemment les ECG tout au long de la période de traitement par le delamanide.

Co-administration de delamanide avec des quinolones

Tous les prolongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 60 ms étaient associés à l’utilisation concomitante de fluoroquinolone. Par conséquent, si la co-administration est considérée comme inévitable afin de construire un schéma thérapeutique approprié pour la TB-MR, il est recommandé de surveiller très fréquemment les ECG tout au long de la période complète de traitement par le delamanide.

Insuffisance hépatique

Deltyba n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Biotransformation et élimination

Le profil métabolique complet du delamanide chez l’homme n’a pas encore été entièrement élucidé (voir rubriques 4.5 et 5.2). Par conséquent, la possibilité d’interactions médicamenteuses d’importance clinique avec le delamanide et les conséquences possibles, y compris l’effet total sur l’intervalle QTc, ne peuvent être prédites avec certitude.

Excipients

Les comprimés pelliculés Deltyba contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le profil métabolique complet et le mode d’élimination du delamanide n’ont pas encore été complètement élucidés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Effets d’autres médicaments sur Deltyba

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

Des études cliniques d’interactions médicamenteuses chez des sujets sains ont indiqué une exposition réduite au delamanide, jusqu’à 45% après 15 jours d’administration concomitante du puissant inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (300 mg de rifampicine par jour) et du délamanide (200 mg par jour). ). Aucune réduction cliniquement significative de l’exposition au delamanide n’a été observée avec l’éfavirenz, un faible inducteur, administré à la dose de 600 mg par jour pendant 10 jours en association avec le délamanide 100 mg deux fois par jour.

Médicaments anti-VIH

Lors d’études cliniques d’interaction médicamenteuse chez des sujets sains, le delamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et avec du ténofovir (300 mg par jour) ou du lopinavir / ritonavir (400/100 mg par jour) pendant 14 jours et avec de l’éfavirenz pendant 10 jours ( 600 mg par jour). L’exposition au delamanide est restée inchangée (différence de moins de 25%) avec les médicaments anti-VIH ténofovir et éfavirenz, mais légèrement augmentée avec l’association médicament anti-VIH contenant lopinavir / ritonavir.

Effets de Deltyba sur d’autres médicaments

Des études in vitro ont montré que le delamanide n’inhibait pas les isoenzymes du CYP450.

Des études in vitro ont montré que le délamanide et ses métabolites n’avaient aucun effet sur les transporteurs MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et BSEP, à des concentrations d’environ 5 à 20 fois supérieures à le C max à l’état stable. Cependant, étant donné que les concentrations dans l’intestin peuvent potentiellement être beaucoup plus élevées que ces multiples de la C max , il existe un risque que le delamanide ait un effet sur ces transporteurs.

Médicaments anti-tuberculeux

Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse chez des sujets sains, le delamanide a été administré seul (200 mg par jour) et avec de la rifampicine / isoniazide / pyrazinamide (300/720/1800 mg par jour) ou de l’éthambutol (1100 mg par jour) pendant 15 jours. L’exposition à des médicaments antituberculeux concomitants (rifampicine [R] / isoniazide [H] / pyrazinamide [Z]) n’a pas été affectée. L’administration concomitante de delamanide a significativement augmenté les concentrations plasmatiques d’éthambutol à l’état d’équilibre d’environ 25%, mais la pertinence clinique est inconnue.

Médicaments anti-VIH

Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse chez des sujets sains, le délamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et le ténofovir (300 mg), le lopinavir / ritonavir (400/100 mg) pendant 14 jours et l’éfavirenz pendant 10 jours (600 mg). du quotidien). Delamanid administré en association avec les médicaments anti-VIH, le ténofovir, le lopinavir / ritonavir et l’éfavirenz, n’a pas affecté l’exposition à ces médicaments.

Médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de delamanid chez les patients recevant déjà des médicaments associés à un allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de moxifloxacine et de delamanide chez les patients atteints de TB-MR n’a pas été étudiée. La moxifloxacine n’est pas recommandée chez les patients traités par delamanide

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du delamanide chez les femmes enceintes sont très limitées. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Deltyba n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer à moins d’utiliser une forme de contraception fiable.

Allaitement maternel

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du delamanide et / ou de ses métabolites dans le lait. Étant donné qu’un risque potentiel pour l’enfant allaité ne peut être exclu, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Deltyba.

La fertilité

Deltyba n’a eu aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez les animaux (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données cliniques sur les effets du delamanide sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être avisés de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser des machines s’ils présentent des effets indésirables ayant un impact potentiel sur leur capacité à effectuer ces activités (par exemple, les maux de tête et les tremblements sont très fréquents).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment observées chez les patients traités par delamanide + schéma de fond optimisé (c.-à-d. Incidence> 10%) sont les nausées (32,9%), les vomissements (29,9%), les céphalées (27,6%) et l’insomnie. (27,3%), des étourdissements (22,4%), des acouphènes (16,5%), une hypokaliémie (16,2%), une gastrite (15,0%), une perte d’appétit (13,1%) et une asthénie (11,3%).

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables et des fréquences est basée sur les résultats de 2 essais cliniques contrôlés contre placebo en double aveugle (delamanid plus OBR, n = 662 vs placebo plus OBR n = 330). Les effets indésirables sont listés par classe d’organe système MedDRA et terme privilégié. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés dans les catégories de fréquence très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), rares (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau: Réactions indésirables au delamanid

System Organ Class

La fréquence

rare

La fréquence

commun

La fréquence

très commun

Infections et infestations

Zona

Candidose oropharyngée

Tinea versicolor *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Thrombocytopénie

Anémie*

Éosinophilie *

La réticulocytose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation

Hypocalcémie

Hypercholestérolémie

Hypertriglycéridémie

Hypokaliémie

Diminution de l’appétit

Hyperuricémie *

Troubles psychiatriques

Agression

Trouble délirant, type persécuteur

Trouble panique

Trouble d’adaptation avec humeur dépressive

Névrose

Dysphorie

Désordre mental

Troubles du sommeil

Libido a augmenté *

Trouble psychotique

Agitation

Trouble d’anxiété et d’anxiété

Dépression et humeur dépressive

Agitation

Insomnie

Troubles du système nerveux

Léthargie

Trouble de l’équilibre

Douleur radiculaire

Sommeil de mauvaise qualité

Neuropathie périphérique

Somnolence*

Hypoesthésie

Vertiges*

Mal de tête

Paresthésie

Tremblement

Troubles oculaires

Conjonctivite allergique *

Oeil sec *

Photophobie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur à l’oreille

Acouphène

Troubles cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire premier degré

Extrasystoles ventriculaires *

Extrasystoles supraventriculaires

Palpitations

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

Hématome*

Flush chaud *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

La toux

Douleur oropharyngée

Irritation de la gorge

Gorge sèche *

Rhinorrhée *

Hémoptysie

Problèmes gastro-intestinaux

Dysphagie

Paresthésie orale

Des douleurs abdominales*

Gastrite*

Constipation*

Douleur abdominale

Douleur abdominale inférieure

Dyspepsie

Douleur abdominale

Vomissement

La diarrhée*

La nausée

Douleur abdominale supérieure

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie*

Folliculite pustulaire éosinophile *

Prurit généralisé *

Éruption érythémateuse

Dermatite

Urticaire

Rash prurigineux *

Prurit *

Rash maculo-papulaire *

Téméraire*

Acné

Hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Ostéochondrose

Faiblesse musculaire

Douleur musculo-squelettique *

Point de côté

Douleur aux extrémités

Arthralgie *

Myalgie *

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Dysurie*

Nocturie

Hématurie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Avoir chaud

Pyrexie *

Douleur de poitrine

Malaise

Malaise à la poitrine *

Oedème périphérique *

Asthénie

Enquêtes

Dépression du segment ST de l’électrocardiogramme

Les transaminases ont augmenté *

Temps de thromboplastine partielle activée prolongée *

Gamma-glutamyltransférase augmentée *

Cortisol sanguin diminué

La pression artérielle a augmenté

Cortisol sanguin augmenté

Électrocardiogramme QT prolongé

* La fréquence de ces événements était plus faible pour le groupe combiné delamanide + OBR que pour le groupe placebo plus OBR.

Description des effets indésirables sélectionnés

Allongement de l’intervalle QT ECG

Chez les patients recevant une dose quotidienne totale de 200 mg de delamanide dans les essais de phase 2 et 3, l’augmentation moyenne corrigée du placebo du QTcF par rapport au départ variait de 4,7 à 7,6 ms à 1 mois et de 5,3 à 12,1 ms à 2 mois, respectivement. L’incidence d’un intervalle QTcF> 500 ms variait de 0,6% (1/161) – 2,1% (7/341) chez les patients recevant 200 mg de delamanid par jour contre 0% (0/160) – 1,2% (2/170 ) chez les patients recevant un placebo + OBR, tandis que l’incidence du changement de l’intervalle QTcF> 60ms variait de 3,1% (5/161) – 10,3% (35/341) chez les patients recevant 200 mg de delamanid par jour contre 0% (0 / 160) – 7,1% (12/170) chez les patients recevant le placebo.

Palpitations

Pour les patients recevant 100 mg de delamanide + OBR deux fois par jour, la fréquence était de 8,1% (fréquence fréquente commune) par rapport à une fréquence de 6,3% chez les patients recevant un placebo + OBR deux fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Yellow Card, sur le site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage de delamanide n’a été observé dans les essais cliniques. Cependant, des données cliniques supplémentaires ont montré que chez les patients recevant 200 mg deux fois par jour, soit 400 mg de delamanid par jour, le profil de tolérance global est comparable à celui des patients recevant la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Cependant, certaines réactions ont été observées à une fréquence plus élevée et le taux d’allongement de l’intervalle QT a augmenté proportionnellement à la dose. Le traitement d’un surdosage devrait comprendre des mesures immédiates pour éliminer le delamanide du tractus gastro-intestinal et des soins de soutien, au besoin. Une surveillance fréquente de l’ECG doit être effectuée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antimycobactériens, antibiotiques, code ATC: J04AK06.

Mode d’action

Le mode d’action pharmacologique du delamanide implique l’inhibition de la synthèse des composants de la paroi cellulaire mycobactérienne, l’acide méthoxy-mycolique et l’acide céto-mycolique. Les métabolites identifiés du delamanide ne montrent pas d’activité anti-mycobactérienne.

Activité contre des pathogènes spécifiques

Delamanid n’a pas d’activité in vitro contre des espèces bactériennes autres que les mycobactéries.

La résistance

La mutation dans l’un des 5 gènes de la coenzyme F420 est suggérée comme mécanisme de résistance au delamanide chez les mycobactéries. Chez les mycobactéries, les fréquences in vitro de la résistance spontanée au delamanide étaient similaires à celles de l’isoniazide et plus élevées que celles de la rifampicine. La résistance au delamanide a été documentée pendant le traitement (voir rubrique 4.4). Delamanid ne montre aucune résistance croisée avec aucun des médicaments antituberculeux actuellement utilisés.

Points de rupture des tests de sensibilité

Dans les essais cliniques, la résistance au delamanide a été définie comme toute croissance en présence d’une concentration de 0,2 μg / mL de delamanide supérieure à 1% de celle observée sur des cultures témoins sans médicament sur le milieu Middlebrook 7H11.

Données issues d’études cliniques

Delamanid a été évalué dans deux essais contrôlés par placebo en double aveugle pour le traitement de la TB-MR. Les analyses de SCC ont été menées sur la population en intention de traiter modifiée qui comprenait des patients dont les cultures étaient positives au départ et l’isolat était résistant à la fois à l’isoniazide et à la rifampicine, c’est-à-dire à la tuberculose multirésistante.

Dans le premier essai (essai 204), 64/141 (45,4%) patients randomisés pour recevoir delamanid 100 mg BID + OBR et 37/125 (29,6%) des patients randomisés pour recevoir le placebo (PLC) + OBR ont obtenu des expectorations de deux mois conversion de culture (CSC) (c.-à-d. croissance de Mycobacterium tuberculosis sans croissance au cours des 2 premiers mois et maintenue pendant 1 mois de plus) (p = 0,0083). Le temps de SCC pour le groupe randomisé à 100 mg BID a également été trouvé plus rapide que pour le groupe randomisé pour recevoir un placebo + OBR (p = 0,0056).

Dans le deuxième essai (essai 213), delamanid a été administré par voie orale à 100 mg BID comme thérapie d’addition à un OBR pendant 2 mois suivi de 200 mgs une fois tous les jours pendant 4 mois. La durée médiane de la SCC était de 51 jours dans le groupe delamanid + OBR comparé à 57 jours dans le groupe PLC + OBR (p = 0,0562 en utilisant la modification Peto-Peto modifiée stratifiée du test de Wilcoxon de Gehan). La proportion de patients obtenant un SCC (conversion de culture d’expectorations) après la période de traitement de 6 mois était de 87,6% (198/226) dans le groupe de traitement delamanid + OBR contre 86,1% (87/101) dans le groupe placebo + OBR ( p = 0,7131).

Toutes les cultures manquantes jusqu’au moment du CSC ont été supposées être des cultures positives dans l’analyse primaire. Deux analyses de sensibilité ont été réalisées: une analyse de la dernière observation reportée (LOCF) et une analyse utilisant la méthodologie «bookending» (qui exigeait que les cultures précédentes et suivantes soient toutes deux des cultures négatives observées pour imputer un résultat négatif, sinon un résultat positif a été imputé). Tous les deux ont montré un délai médian plus court de 13 jours à SCC dans le groupe delamanid + OBR (p = 0,0281 pour LOCF et p = 0,0052 pour “bookending”).

Une résistance au delamanide (définie par une CMI ≥ 0,2 μg / ml) a été observée au départ chez 2 des 316 patients de l’essai 204 et chez 2 des 511 patients de l’essai 213 (4 des 827 patients [0,48%]). La résistance au delamanide est apparue chez 4 des 341 patients (1,2%) randomisés pour recevoir le delamanide pendant 6 mois dans l’essai 213. Ces quatre patients ne recevaient que deux autres médicaments en plus du delamanide.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Deltyba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la tuberculose multirésistante (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé dans le cadre d’un régime dit «d’approbation conditionnelle». Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments examinera de nouvelles informations sur ce médicament au moins chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité orale du delamanide s’améliore lorsqu’il est administré avec un repas standard, d’environ 2,7 fois par rapport aux conditions à jeun. L’exposition plasmatique à Delamanid augmente moins que proportionnellement avec l’augmentation de la dose.

Distribution

Delamanid se lie fortement à toutes les protéines plasmatiques avec une liaison aux protéines totales de ≥99,5%. Delamanid a un grand volume apparent de distribution (Vz / F de 2.100 L).

Biotransformation

Le delamanide est principalement métabolisé dans le plasma par l’albumine et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le profil métabolique complet du delamanide n’a pas encore été élucidé, et il existe un risque d’interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments co-administrés, si des métabolites significatifs inconnus sont découverts. Les métabolites identifiés ne montrent pas d’activité anti-mycobactérienne mais certains contribuent à l’allongement de l’intervalle QTc, principalement le DM-6705. Les concentrations des métabolites identifiés augmentent progressivement jusqu’à l’état d’équilibre après 6 à 10 semaines.

Élimination

Delamanid disparaît du plasma avec un t1 / 2 de 30-38 heures. Delamanid n’est pas excrété dans l’urine.

Populations spéciales

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients pédiatriques.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Moins de 5% d’une dose orale de delamanid est récupérée de l’urine. Une insuffisance rénale légère (50 mL / min <CrCLN <80 mL / min) ne semble pas affecter l’exposition au delamanide. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne sait pas si le delamanide et les métabolites seront significativement éliminés par hémodialyse ou par dialyse péritonéale.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Delamanid n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun patient âgé de ≥ 65 ans n’a été inclus dans les essais cliniques.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Le Delamanid et / ou ses métabolites ont le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG. Chez le chien, des macrophages spumeux ont été observés dans le tissu lymphoïde de divers organes au cours d’études de toxicité à doses répétées. La découverte s’est avérée être partiellement réversible; la pertinence clinique de cette découverte est inconnue. Des études de toxicité à doses répétées chez le lapin ont révélé un effet inhibiteur du delamanide et / ou de ses métabolites sur la coagulation du sang dépendant de la vitamine K. Dans les études sur la reproduction des lapins, la toxicité embryo-fœtale a été observée à des doses toxiques pour la mère. Les données pharmacocinétiques chez les animaux ont montré l’excrétion des delamanid / métabolites dans le lait maternel. Chez les rates allaitantes, la Cmax du delamanide dans le lait maternel était 4 fois plus élevée que celle du sang.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Phtalate d’hypromellose

Povidone

tout-rac-α-tocophérol

Cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Carmellose calcique

Silice colloïdale hydratée

Stéarate de magnésium

Lactose monohydraté

Revêtement de film

Hypromellose

Macrogol 8000

Le dioxyde de titane

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister aluminium / aluminium:

48 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Otsuka Novel Products GmbH

Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/875/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 avril 2014

Date du dernier renouvellement: 19 avril 2018

10. Date de révision du texte

05/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.