Daptomycin 350 mg poudre pour solution pour injection / perfusion


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1. Nom du médicament

Daptomycin 350 mg poudre pour solution pour injection / perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 350 mg de daptomycine.

Un ml fournit 50 mg de daptomycine après reconstitution avec 7 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable / perfusion

Un gâteau ou une poudre lyophilisée de couleur jaune pâle à brun clair.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La daptomycine est indiquée pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1).

– Patients adultes et enfants (de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI).

– Les patients adultes atteints d’endocardite infectieuse droite (RIE) due à Staphylococcus aureus . Il est recommandé que la décision d’utiliser la daptomycine prenne en compte la sensibilité antibactérienne de l’organisme et qu’elle soit basée sur des conseils d’experts. Voir les sections 4.4 et 5.1.

– Patients adultes atteints de bactériémie à Staphylococcus aureus (SAB) lorsqu’ils sont associés à RIE ou à cSSTI.

La daptomycine est active uniquement contre les bactéries à Gram positif (voir rubrique 5.1). Dans les infections mixtes où l’on soupçonne la présence de bactéries Gram négatif et / ou de certains types de bactéries anaérobies, la daptomycine doit être co-administrée avec un ou des agents antibactériens appropriés.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Des études cliniques chez des patients ont utilisé une perfusion de daptomycine pendant 30 minutes. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant reçu de la daptomycine en injection pendant 2 minutes. Ce mode d’administration n’a été étudié que chez des sujets sains. Cependant, en comparaison avec les mêmes doses administrées par perfusion intraveineuse sur 30 minutes, il n’y avait pas de différences cliniquement importantes dans la pharmacocinétique et le profil d’innocuité de la daptomycine (voir également rubriques 4.8 et 5.2).

Posologie

Adultes

– cSSTI sans bactériémie concomitante à Staphylococcus aureus : La daptomycine à 4 mg / kg est administrée une fois toutes les 24 heures pendant 7-14 jours ou jusqu’à la disparition de l’infection (voir rubrique 5.1).

– cSSTI avec bactériémie concomitante de Staphylococcus aureus : Daptomycin 6 mg / kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La durée du traitement peut nécessiter plus de 14 jours en fonction du risque perçu de complications chez chaque patient.

– Endocardite infectieuse du côté droit connue ou suspectée due à Staphylococcus aureus : Daptomycin 6 mg / kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La durée du traitement doit être conforme aux recommandations officielles disponibles.

La daptomycine est administrée par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique 6.6). Daptomycin ne devrait pas être utilisé plus fréquemment qu’une fois par jour.

Insuffisance rénale

La daptomycine est éliminée principalement par les reins.

En raison d’une expérience clinique limitée (voir tableau et notes de bas de page ci-dessous), la daptomycine ne doit être utilisée chez les patients présentant aucun degré d’insuffisance rénale (ClCr <80 ml / min) lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillés chez tous les patients présentant un degré quelconque d’insuffisance rénale (voir également rubriques 4.4 et 5.2).

Ajustements de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale par indication et clairance de la créatinine

Indication d’utilisation

Clairance de la créatinine

Recommandation de dose

commentaires

cSSTI sans bactériémie à S. aureus

≥ 30 ml / min

4 mg / kg une fois par jour

Voir la section 5.1

<30 ml / min

4 mg / kg toutes les 48 heures

(1, 2)

RIE ou cSSTI associé à une bactériémie à S. aureus

≥ 30 ml / min

6 mg / kg une fois par jour

Voir la section 5.1

<30 ml / min

6 mg / kg toutes les 48 heures

(1, 2)

(1) L’innocuité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle entre les doses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation est basée sur des études pharmacocinétiques et des résultats de modélisation (voir rubriques 4.4 et 5.2).

(2) Les mêmes ajustements posologiques, basés sur les données pharmacocinétiques chez les volontaires incluant les résultats de la modélisation pharmacocinétique, sont recommandés chez les patients sous hémodialyse (HD) ou en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Dans la mesure du possible, Daptomycin doit être administré après l’achèvement de la dialyse le jour de la dialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de Daptomycine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe B de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, des précautions doivent être prises si Daptomycin est administré à ces patients.

Patients âgés

Les doses recommandées doivent être utilisées chez les patients âgés sauf chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère (voir ci-dessus et rubrique 4.4).

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous

Les schémas posologiques recommandés en fonction de l’âge pour les patients pédiatriques atteints d’ITSS sont présentés ci-dessous.

Tranche d’âge

Dosage

Durée de la thérapie

12 à 17 ans

5 mg / kg une fois par 24 heures

Jusqu’à 14 jours

7 à 11 ans

7 mg / kg une fois par 24 heures

2 à 6 ans

9 mg / kg une fois par 24 heures

1 à <2 ans

10 mg / kg une fois par 24 heures

La daptomycine est administrée par voie intraveineuse dans du chlorure de sodium à 0,9% (voir rubrique 6.6). Daptomycin ne devrait pas être utilisé plus fréquemment qu’une fois par jour.

Les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être mesurés au départ et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement (voir rubrique 4.4).

Les patients pédiatriques âgés de moins d’un an ne doivent pas recevoir de daptomycine en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaires, neuromusculaires et / ou nerveux (périphériques et / ou centraux) observés chez les chiens nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

L’innocuité et l’efficacité de la daptomycine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d’endocardite infectieuse droite (RIE) due à Staphylococcus aureus ou à bactériémie à Staphylococcus aureus (SAB) associée à RIE ou à cSSTI n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Chez les adultes, la daptomycine est administrée par perfusion intraveineuse et administrée sur une période de 30 minutes ou par injection intraveineuse et administrée sur une période de 2 minutes.

Chez les patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans, la daptomycine est administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans, la daptomycine est administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes.

Pour les instructions sur la reconstitution / dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Si un foyer d’infection autre que cSSTI ou RIE est identifié après le début du traitement par la daptomycine, il faut envisager d’instaurer un traitement antibactérien alternatif dont l’efficacité a été démontrée dans le traitement du type d’infection spécifique présent.

Anaphylaxie / réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’anaphylaxie / hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas de réaction allergique à la daptomycine, cesser l’utilisation et instaurer un traitement approprié.

Pneumonie

Il a été démontré dans des études cliniques que la daptomycine n’est pas efficace dans le traitement de la pneumonie. La daptomycine n’est donc pas indiquée pour le traitement de la pneumonie.

RIE dû à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l’utilisation de la daptomycine pour traiter RIE due à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients (voir “Informations provenant des essais cliniques” dans la rubrique 5.1).

L’efficacité de la daptomycine chez les patients présentant des infections valvulaires prothétiques ou avec une endocardite infectieuse du côté gauche due à Staphylococcus aureus n’a pas été démontrée.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes doivent recevoir toutes les interventions chirurgicales nécessaires (par exemple débridement, retrait des prothèses, chirurgie de remplacement de la valve) sans délai.

Infections à entérocoques

Il n’y a pas suffisamment de preuves pour pouvoir tirer des conclusions quant à l’efficacité clinique possible de la daptomycine contre les infections dues aux entérocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium . En outre, les schémas posologiques de daptomycine qui pourraient être appropriés pour le traitement des infections entérococciques, avec ou sans bactériémie, n’ont pas été identifiés. Des échecs avec la daptomycine dans le traitement des infections entérococciques qui étaient le plus souvent accompagnées d’une bactériémie ont été rapportés. Dans certains cas, l’échec du traitement a été associé à la sélection d’organismes présentant une sensibilité réduite ou une résistance franche à la daptomycine (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation d’antibactériens peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles. Si une surinfection se produit pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Une diarrhée associée à Clostridium difficile ( DACD) a été rapportée avec la daptomycine (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion ou de confirmation de DACD, il peut être nécessaire d’interrompre la prise de Daptomycine et d’instaurer un traitement approprié selon les indications cliniques.

Interactions médicament / médicament de laboratoire

Une fausse prolongation du temps de prothrombine (PT) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs de la thromboplastine recombinante sont utilisés pour le test (voir également rubrique 4.5).

Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux plasmatiques de créatine phosphokinase (CPK, MM isoenzyme) associées à des douleurs et / ou faiblesses musculaires et des cas de myosite, myoglobinémie et rhabdomyolyse ont été rapportés pendant le traitement par daptomycine (voir également rubriques 4.5, 4.8 et 5.3). Dans les études cliniques, des augmentations marquées du CPK plasmatique à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptômes musculaires sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par la daptomycine (1,9%) que chez ceux ayant reçu des comparateurs (0,5%).

Par conséquent, il est recommandé que:

• La CPK plasmatique doit être mesurée au départ et à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement chez tous les patients.

• La CPK devrait être mesurée plus fréquemment (par exemple, tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients qui présentent un risque plus élevé de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant un degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min, voir aussi rubrique 4.2), y compris ceux sous hémodialyse ou DPCA, et les patients prenant d’autres médicaments connus pour être associés à la myopathie (HMG-CoA réductase inhibiteurs, fibrates et ciclosporine).

• Il ne peut être exclu que les patients dont la CPK est supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale au départ peuvent être exposés à un risque accru de nouvelles augmentations pendant le traitement par la daptomycine. Ceci devrait être pris en compte lors de l’initiation du traitement par la daptomycine et, si la daptomycine est administrée, ces patients devraient être suivis plus d’une fois par semaine.

• La daptomycine ne doit pas être administrée aux patients qui prennent d’autres médicaments associés à la myopathie à moins que l’on considère que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque.

• Les patients doivent être revus régulièrement pendant le traitement pour détecter tout signe ou symptôme pouvant représenter une myopathie.

• Tout patient qui développe une douleur, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes musculaires inexpliquées doit être surveillé tous les 2 jours. La daptomycine doit être interrompue en présence de symptômes musculaires inexpliqués si le taux de CPK atteint plus de 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou des symptômes pouvant représenter une neuropathie périphérique au cours du traitement par la daptomycine doivent faire l’objet d’une étude et l’arrêt de la daptomycine doit être envisagé (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de moins d’un an ne doivent pas recevoir de daptomycine en raison du risque d’effets potentiels sur les systèmes musculaires, neuromusculaires et / ou nerveux (périphériques et / ou centraux) observés chez les chiens nouveau-nés (voir rubrique 5.3).

Pneumonie éosinophilique

Une pneumonie à éosinophiles a été rapportée chez des patients recevant de la daptomycine (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas associés à la daptomycine, les patients ont développé de la fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxique et des infiltrats pulmonaires diffus. La majorité des cas sont survenus après plus de 2 semaines de traitement par la daptomycine et se sont améliorés lorsque la daptomycine a été arrêtée et que la corticothérapie a été instaurée. Une récidive de pneumonie à éosinophiles lors d’une nouvelle exposition a été rapportée. Les patients qui développent ces signes et symptômes tout en recevant Daptomycin devraient subir l’évaluation médicale prompte, en incluant, si approprié, le lavage bronchoalvéolaire, pour exclure d’autres causes (par exemple infection bactérienne, infection fongique, parasites, d’autres médecines). La daptomycine doit être arrêtée immédiatement et un traitement par corticoïdes systémiques doit être instauré si nécessaire.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée pendant le traitement par la daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut également prédisposer à des élévations du taux de daptomycine, ce qui peut augmenter le risque de myopathie (voir ci-dessus).

Un ajustement de l’intervalle entre les doses de daptomycine est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’innocuité et l’efficacité de l’ajustement de l’intervalle entre les doses n’ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose principalement sur des données de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit être utilisée chez ces patients que si le bénéfice clinique escompté l’emporte sur le risque potentiel.

La prudence est recommandée lors de l’administration de Daptomycine à des patients présentant déjà un certain degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min) avant de commencer un traitement par la daptomycine. Une surveillance régulière de la fonction rénale est conseillée (voir également rubrique 5.2).

En outre, une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée lors de l’administration concomitante d’agents potentiellement néphrotoxiques, quelle que soit la fonction rénale préexistante du patient (voir également rubrique 4.5).

Obésité

Chez les sujets obèses avec un indice de masse corporelle (IMC)> 40 kg / m 2 mais avec une clairance de la créatinine> 70 ml / min, l’AUC 0-∞ daptomycine augmente significativement (moyenne de 42%) par rapport aux témoins appariés. Il y a des informations limitées sur la sécurité et l’efficacité de la daptomycine chez les personnes très obèses et il est donc recommandé d’être prudent. Cependant, il n’y a actuellement aucune preuve qu’une réduction de dose est nécessaire (voir rubrique 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La daptomycine subit peu ou pas de métabolisme médié par le cytochrome P450 (CYP450). Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme des médicaments métabolisés par le système P450.

Des études sur l’interaction de la daptomycine ont été réalisées avec l’aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide, et ces médicaments n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n’a pas été significativement modifiée par l’aztréonam.

Bien que de petits changements dans la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors de l’administration concomitante par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes avec une dose de 2 mg / kg de daptomycine, les changements n’étaient pas statistiquement significatifs. L’interaction entre la daptomycine et la tobramycine avec une dose approuvée de daptomycine est inconnue. La prudence est recommandée lorsque la daptomycine est co-administrée avec la tobramycine.

L’expérience avec l’administration concomitante de daptomycine et de warfarine est limitée. Des études sur la daptomycine avec des anticoagulants autres que la warfarine n’ont pas été menées. L’activité anticoagulante chez les patients recevant de la daptomycine et de la warfarine doit être surveillée pendant les premiers jours suivant le début du traitement par la daptomycine.

L’expérience concernant l’administration concomitante de daptomycine avec d’autres médicaments pouvant déclencher une myopathie (par exemple, les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase) est limitée. Cependant, certains cas de hausse marquée des taux de CPK et de cas de rhabdomyolyse sont survenus chez des patients prenant l’un de ces médicaments en même temps que la daptomycine. Il est recommandé que les autres médicaments associés à la myopathie soient si possible temporairement arrêtés pendant le traitement par la daptomycine, sauf si les avantages de l’administration concomitante l’emportent sur le risque. Si la co-administration ne peut être évitée, les taux de CPK doivent être mesurés plus d’une fois par semaine et les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant représenter une myopathie. Voir les sections 4.4, 4.8 et 5.3.

La daptomycine est principalement éliminée par filtration rénale, de sorte que les taux plasmatiques peuvent être augmentés lors de l’administration concomitante de médicaments réduisant la filtration rénale (par exemple, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2). En outre, il existe un risque d’interaction pharmacodynamique lors de l’administration concomitante en raison d’effets rénaux additifs. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la daptomycine est administrée en concomitance avec tout autre médicament connu pour réduire la filtration rénale.

Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d’interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés dans certains tests de temps de prothrombine / rapport international normalisé (PT / INR) ont été rapportés. Cette interférence a conduit à une fausse prolongation de PT et à une élévation de l’INR. Si des anomalies inexpliquées de PT / INR sont observées chez des patients prenant de la daptomycine, il faut envisager une interaction in vitro possible avec le test de laboratoire. La possibilité de résultats erronés peut être minimisée en prélevant des échantillons pour les tests PT ou INR à proximité des concentrations plasmatiques minimales de daptomycine (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses n’est disponible pour la daptomycine. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

La daptomycine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque éventuel.

Allaitement maternel

Dans une seule étude de cas chez l’humain, la daptomycine a été administrée par voie intraveineuse pendant 28 jours à une mère allaitante à la dose de 500 mg / jour et des échantillons de lait maternel ont été prélevés sur une période de 24 heures le 27ème jour. concentration de daptomycine dans le lait maternel était de 0,045 mcg / ml, ce qui est une faible concentration. Par conséquent, jusqu’à ce que plus d’expérience soit acquise, l’allaitement doit être interrompu lorsque Daptomycin est administré aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité n’est disponible pour la daptomycine. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Sur la base des effets indésirables rapportés, la daptomycine est présumée peu susceptible de produire un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, 2 011 sujets ont reçu de la daptomycine. Dans ces essais, 1 221 sujets ont reçu une dose quotidienne de 4 mg / kg, dont 1 108 patients et 113 volontaires sains; 460 sujets ont reçu une dose quotidienne de 6 mg / kg, dont 304 patients et 156 volontaires sains. Des effets indésirables (c.-à-d. Considérés par l’investigateur comme étant probablement, probablement ou définitivement liés au médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour les régimes de daptomycine et de comparaison.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence commune (≥ 1/100 à <1/10)) sont: infections fongiques, infection des voies urinaires, candidose, anémie, anxiété, insomnie, vertiges, céphalées, hypertension, hypotension, gastro-intestinale et abdominale. douleur, nausée, vomissement, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension, anomalies de la fonction hépatique (augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) ou de la phosphatase alcaline (ALP), éruption cutanée, prurit, douleur des membres, créatine sérique phosphokinase (CPK) a augmenté, réactions au site de perfusion, pyrexie, asthénie.

Les réactions indésirables moins fréquentes, mais plus graves, comprennent les réactions d’hypersensibilité, la pneumonie à éosinophiles, les éruptions cutanées avec éosinophilie et les symptômes systémiques (DRESS), l’œdème de Quincke et la rhabdomyolyse.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant la thérapie et pendant le suivi avec des fréquences correspondant à très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles):

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables d’études cliniques et de rapports post-commercialisation

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Commun:

Rare:

Pas connu*:

Infections fongiques, infection des voies urinaires, infection à candida

Fongémie

Diarrhée associée à Clostridium difficile **

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Rare:

Rare:

Anémie

Thrombocytémie, éosinophilie, rapport international normalisé (INR) augmenté

Temps de prothrombine (PT) prolongé

Troubles du système immunitaire

Pas connu*:

Pas connu*:

Pas connu*:

Hypersensibilité **, se manifestant par des rapports spontanés isolés, y compris, mais sans s’y limiter, angioedème, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), éosinophilie pulmonaire, éruption vésicobulleuse avec atteinte des membranes muqueuses et sensation de gonflement oropharyngé

Anaphylaxie **

Réactions d’infusion comprenant les symptômes suivants: tachycardie, respiration sifflante, pyrexie, rigueurs, bouffées de chaleur systémiques, vertige, syncope et goût métallique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Diminution de l’appétit, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique

Troubles psychiatriques

Commun

Anxiété, insomnie

Troubles du système nerveux

Commun:

Rare:

Pas connu*:

Vertiges, maux de tête

Paresthésie, trouble du goût, tremblement

Neuropathie périphérique**

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

vertige

Troubles cardiaques

Rare:

Tachycardie supraventriculaire, extrasystole

Troubles vasculaires

Commun:

Rare:

Hypertension, hypotension

Flushes

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu*:

Pneumonie éosinophilique 1 **, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Rare:

Douleurs gastro-intestinales et abdominales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulences, ballonnements et distensions

Dyspepsie, glossite

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Rare:

Tests de la fonction hépatique anormaux 2 (augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT), de l’aspartate aminotransférase (AST) ou de la phosphatase alcaline (ALP))

Jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Rare:

Pas connu*:

Éruption cutanée, prurit

Urticaire

Pustulose exanthématique aiguë généralisée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Rare:

Pas connu*:

Douleur des membres, augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK) 2

Myosite, augmentation de la myoglobine, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, arthralgie, augmentation de la lactate déshydrogénase sérique (LDH)

Rhabdomyolyse 3 **

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

L’insuffisance rénale, y compris l’insuffisance rénale et l’insuffisance rénale, la créatinine sérique a augmenté

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Vaginite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Rare:

Réactions au site d’injection, pyrexie, asthénie

Fatigue, douleur

* Basé sur des rapports post-marketing. Puisque ces réactions sont signalées volontairement à partir d’une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence qui est donc catégorisée comme non connue.

** Voir la section 4.4.

1 Bien que l’incidence exacte de la pneumonie à éosinophiles associée à la daptomycine soit inconnue, à ce jour, le taux de signalement des notifications spontanées est très faible (<1/10 000).

2 Dans certains cas de myopathie impliquant une élévation des CPK et des symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux élevés de transaminases. Ces augmentations de transaminase étaient susceptibles d’être liées aux effets du muscle squelettique. La majorité des élévations de transaminases étaient de toxicité de grade 1-3 et résolues après l’arrêt du traitement.

3 Lorsque des informations cliniques sur les patients étaient disponibles pour porter un jugement, environ 50% des cas sont survenus chez des patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou chez ceux recevant des médicaments concomitants connus pour provoquer une rhabdomyolyse.

Les données d’innocuité pour l’administration de daptomycine par injection intraveineuse de 2 minutes sont dérivées de deux études pharmacocinétiques chez des volontaires sains. Sur la base de ces résultats d’étude, les deux méthodes d’administration de daptomycine, l’injection intraveineuse de 2 minutes et la perfusion intraveineuse de 30 minutes, avaient un profil d’innocuité et de tolérabilité similaire. Il n’y avait pas de différence significative dans la tolérabilité locale ou dans la nature et la fréquence des effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, des soins de soutien sont recommandés. La daptomycine est lentement éliminée du corps par hémodialyse (environ 15% de la dose administrée est éliminée en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11% de la dose administrée est éliminée en 48 heures).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antibactériens à usage systémique, Autres antibactériens, Code ATC: J01XX09

Mécanisme d’action

La daptomycine est un produit naturel lipopeptide cyclique qui est actif contre les bactéries Gram-positives seulement.

Le mécanisme d’action implique la liaison (en présence d’ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et stationnaire provoquant la dépolarisation et conduisant à une inhibition rapide de la synthèse des protéines, de l’ADN et de l’ARN. Ceci entraîne la mort des cellules bactériennes avec une lyse cellulaire négligeable.

PK / PD relation

La daptomycine présente une activité bactéricide rapide dépendant de la concentration contre les organismes Gram-positifs in vitro et in vivo chez les modèles animaux. Dans les modèles animaux, l’ASC / CIM et la Cmax / CMI sont en corrélation avec l’efficacité et la mortalité bactérienne prévue in vivo à des doses uniques équivalentes à des doses de 4 mg / kg et de 6 mg / kg une fois par jour.

Mécanismes de résistance

Des souches présentant une sensibilité réduite à la daptomycine ont été rapportées en particulier pendant le traitement de patients avec des infections difficiles à traiter et / ou après une administration prolongée. En particulier, des échecs thérapeutiques ont été rapportés chez des patients infectés par Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium , y compris des patients bactériémiques, qui ont été associés à la sélection d’organismes présentant une sensibilité réduite ou une résistance franche à la daptomycine pendant le traitement.

Le (s) mécanisme (s) de résistance à la daptomycine n’est (sont) pas complètement compris.

Points d’arrêt

Le seuil de concentration minimale inhibitrice (CMI) établi par le Comité européen pour les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) pour les staphylocoques et les streptocoques (sauf S. pneumoniae ) est sensible ≤ 1 mg / l et Résistant> 1 mg / l.

Susceptibilité

La prévalence de la résistance peut varier géographiquement et au fil du temps pour certaines espèces et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement d’infections graves. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable.

Espèces communément sensibles

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus agalactiae *

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis *

Streptococcus pyogenes *

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Organismes intrinsèquement résistants

Organismes Gram négatif

* désigne les espèces contre lesquelles on considère que l’activité a été démontrée de façon satisfaisante dans des études cliniques.

Efficacité clinique et sécurité

Dans deux essais cliniques portant sur des infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36% des patients traités par la daptomycine répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d’infection le plus fréquemment traité était l’infection de la plaie (38% des patients), tandis que 21% présentaient des abcès majeurs. Ces limitations de la population de patients traités doivent être prises en compte lors de la décision d’utiliser Daptomycin.

Dans une étude ouverte randomisée contrôlée chez 235 patients atteints de bactériémie à Staphylococcus aureus (c.-à-d. Au moins une hémoculture positive de Staphylococcus aureus avant la première dose), 19 des 120 patients traités par la daptomycine répondaient aux critères de RIE. Parmi ces 19 patients, 11 ont été infectés par la méthicilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline . Les taux de réussite chez les patients RIE sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Population

Daptomycine

Comparateur

Différences de succès

n / N (%)

n / N (%)

Taux (IC de 95%)

ITT (intention de traiter) Population

RIE

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

PP (par protocole) Population

RIE

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

L’échec du traitement dû à des infections persistantes ou récidivantes à Staphylococcus aureus a été observé chez 19/120 (15,8%) patients traités par la daptomycine, 9/53 (16,7%) chez les patients traités par vancomycine et 2/62 (3,2%) chez les patients traités par anti -staphylococcal pénicilline semi-synthétique. Parmi ces échecs, six patients traités par la daptomycine et un patient traité par la vancomycine ont été infectés par Staphylococcus aureus qui a développé des CMI croissantes de daptomycine pendant ou après le traitement (voir «Mécanismes de résistance» ci-dessus). La plupart des patients qui ont échoué en raison d’une infection persistante ou récurrente à Staphylococcus aureus présentaient une infection profonde et n’ont pas reçu l’intervention chirurgicale nécessaire.

L’innocuité et l’efficacité de la daptomycine ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans (étude DAP-PEDS-07-03) avec cSSTI causée par des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans une approche par étapes dans des groupes d’âge bien définis et ont reçu des doses dépendantes de l’âge une fois par jour pendant jusqu’à 14 jours, comme suit:

• Groupe d’âge 1 (n = 113): 12 à 17 ans traités avec de la daptomycine dosée à 5 mg / kg ou à la norme de soin (SOC);

• Groupe d’âge 2 (n = 113): 7 à 11 ans traités avec de la daptomycine dosée à 7 mg / kg ou SOC;

• Groupe d’âge 3 (n = 125): 2 à 6 ans traités avec de la daptomycine dosée à 9 mg / kg ou SOC;

• Groupe d’âge 4 (n = 45): 1 à <2 ans traités avec de la daptomycine dosée à 10 mg / kg ou SOC.

L’objectif principal de l’étude DAP-PEDS-07-03 était d’évaluer la sécurité du traitement. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de l’efficacité des doses de daptomycine intraveineuse en fonction de l’âge par rapport à la thérapie standard. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le résultat clinique défini par le promoteur au test de guérison (COT), qui a été défini par un directeur médical en aveugle.

Un total de 389 sujets ont été traités dans l’étude, y compris 256 sujets qui ont reçu la daptomycine et 133 sujets qui ont reçu la norme de soins. Dans toutes les populations, les taux de succès clinique étaient comparables entre les groupes traités par la daptomycine et ceux traités par le SOC, soutenant l’analyse de l’efficacité primaire dans la population ITT.

Résumé des résultats cliniques définis par le promoteur au test de guérison:

Succès clinique

DAP

n / N (%)

SOC

n / N (%)

différence

%

Intention de traiter

2,0

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

Intention-de-traiter modifiée

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

Cliniquement évaluable

1,5

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

Microbiologiquement évaluable (ME)

1.8

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

Le taux de réponse thérapeutique global était également similaire pour les groupes de traitement par la daptomycine et le SOC pour les infections causées par le SARM, le SASM et le Streptococcus pyogenes (voir le tableau ci-dessous: population ME); les taux de réponse étaient> 94% pour les deux bras de traitement à travers ces pathogènes communs.

Résumé de la réponse thérapeutique globale par type de pathogène de référence (population ME):

Agent pathogène

Succès untaux

n / N (%)

Daptomycine [A compléter au niveau national]

Comparateur

Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Les sujets obtenant un succès clinique (réponse clinique de “Cure” ou “Improved”) et le succès microbiologique (réponse au niveau pathogène de “Eradicated” ou “Eumedicated Presumed”) sont classés comme succès thérapeutique global.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la daptomycine est généralement linéaire et indépendante du temps à des doses de 4 à 12 mg / kg administrées en une seule dose quotidienne par perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant jusqu’à 14 jours chez des volontaires sains. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine administrée par injection intraveineuse de 2 minutes présentait également une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans la gamme thérapeutique approuvée de 4 à 6 mg / kg. Une exposition comparable (ASC et C max ) a été démontrée chez des sujets sains après l’administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Des études animales ont montré que la daptomycine n’est pas absorbée de manière significative après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la daptomycine chez des sujets adultes en bonne santé était d’environ 0,1 l / kg et était indépendant de la dose. Des études de distribution tissulaire chez le rat ont montré que la daptomycine ne semble pénétrer que de façon minimale dans la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire après des doses uniques et multiples.

La daptomycine est liée de manière réversible aux protéines plasmatiques humaines indépendamment de la concentration. Chez les volontaires sains et les patients traités par la daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne d’environ 90%, y compris chez les sujets atteints d’insuffisance rénale.

Biotransformation

Dans des études in vitro , la daptomycine n’a pas été métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Des études in vitro avec des hépatocytes humains indiquent que la daptomycine n’inhibe pas ou n’induit pas les activités des isoformes suivantes du cytochrome P450 humain: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme des médicaments métabolisés par le système P450.

Après la perfusion de 14C-daptomycine chez des adultes en bonne santé, la radioactivité plasmatique était similaire à la concentration déterminée par analyse microbiologique. Les métabolites inactifs ont été détectés dans l’urine, comme déterminé par la différence dans les concentrations radioactives totales et les concentrations microbiologiquement actives. Dans une étude distincte, aucun métabolite n’a été observé dans le plasma, et des quantités mineures de trois métabolites oxydatifs et d’un composé non identifié ont été détectés dans l’urine. Le site du métabolisme n’a pas été identifié.

Élimination

La daptomycine est excrétée principalement par les reins. L’administration concomitante de probénécide et de daptomycine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez les humains, ce qui laisse supposer qu’il existe une sécrétion tubulaire active minimale ou inexistante de la daptomycine.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est d’environ 7 à 9 ml / h / kg et sa clairance rénale est de 4 à 7 ml / h / kg.

Dans une étude de bilan massique utilisant un matériau radiomarqué, 78% de la dose administrée a été récupérée dans l’urine sur la base de la radioactivité totale, tandis que la récupération urinaire de la daptomycine inchangée était d’environ 50% de la dose. Environ 5% du radiomarqueur administré a été excrété dans les fèces.

Populations spéciales

Personnes âgées

Après l’administration d’une dose unique de daptomycine de 4 mg / kg par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes, la clairance totale moyenne de la daptomycine était inférieure d’environ 35% et l’ASC 0- mean moyenne d’environ 58% d’âge) par rapport à ceux chez les sujets jeunes en bonne santé (18 à 30 ans). Il n’y avait aucune différence de C max . Les différences observées sont très probablement dues à la réduction normale de la fonction rénale observée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge seul. Cependant, la fonction rénale doit être évaluée et la dose doit être réduite s’il existe des signes d’insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (<18 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine après l’administration d’une dose unique de 4 mg / kg de daptomycine a été évaluée chez trois groupes de patients pédiatriques ayant une infection à Gram positif avérée ou soupçonnée (2-6 ans, 7-11 ans et 12-17 ans). La pharmacocinétique de la daptomycine après une dose unique de 4 mg / kg chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans est généralement similaire à celle de sujets adultes en bonne santé ayant une fonction rénale normale, avec une tendance à la baisse de l’ASC et de la C max chez les adolescents. Dans les groupes d’âge les plus jeunes (2-6 ans et 7-11 ans), la clairance totale était plus élevée que chez les adolescents, entraînant une baisse du niveau d’exposition (ASC et C max ) et de la demi-vie d’élimination. L’efficacité n’a pas été évaluée dans cette étude.

Une étude distincte a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de la daptomycine après une dose unique de 8 mg / kg ou de 10 mg / kg de daptomycine en perfusion de 1 ou 2 heures chez des sujets pédiatriques âgés de 2 à 6 ans infection positive qui recevait un traitement antibactérien standard.

L’exposition moyenne (ASC 0-∞ ) était d’environ 429 et 550 μg * h / ml après l’administration de doses uniques de 8 et 10 mg / kg, respectivement, semblables à l’exposition observée chez les adultes à la dose de 4 mg / kg à état (495 μg * h / ml). La pharmacocinétique de la daptomycine semble être linéaire dans la gamme de doses étudiée. La demi-vie, la clairance et le volume de distribution étaient similaires aux deux doses.

Une étude de phase 4 a été menée pour évaluer l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients pédiatriques (de 1 à 17 ans inclusivement) atteints de cSTTI causée par des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes (voir rubrique 5.1). Des doses intraveineuses de daptomycine de 5 à 10 mg / kg ont été administrées et 256 enfants ont reçu de la daptomycine, à partir de laquelle un échantillonnage pharmacocinétique a été réalisé sur 45 enfants de tous les groupes d’âge. Après l’administration de doses multiples, l’ASC0 -tau de la daptomycine était de 387, 438, 439 et 466 μg × h / ml pendant 12-17 ans, 7-11 ans, 2-6 ans et 1- <2 ans, respectivement, indiquant que l’exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d’âge après ajustement de la dose en fonction du poids corporel et de l’âge.

La C max moyenne variait de 62,4 μg / ml à 81,9 μg / ml. Le terminal t 1/2 a varié de 3,8 à 5,3 heures dans les différents groupes d’âge, tandis que la clairance moyenne à l’état stable variait de 13,3 à 21,5 ml / h / kg. La clairance correspondante chez les patients du groupe d’âge inférieur était également plus élevée, ce qui est cohérent avec les observations précédentes. Les niveaux d’exposition obtenus avec ces doses concordaient avec ceux obtenus dans l’étude de l’adulte cSSTI.

Obésité

Par rapport aux sujets non obèses, l’exposition systémique à la daptomycine mesurée par l’ASC était d’environ 28% plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25-40 kg / m 2 ) et de 42% chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle> 40 kg) / m 2 ). Cependant, aucun ajustement posologique n’est jugé nécessaire en raison de l’obésité seule.

Le genre

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe dans la pharmacocinétique de la daptomycine n’a été observée.

Insuffisance rénale

Après l’administration d’une dose unique de 4 mg / kg ou de 6 mg / kg de daptomycine par voie intraveineuse sur une période de 30 minutes chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale, la clairance totale de la daptomycine diminue et l’exposition systémique augmente. (clairance de la créatinine) a diminué.

D’après les données pharmacocinétiques et la modélisation, l’ASC de la daptomycine pendant le premier jour après l’administration d’une dose de 6 mg / kg aux patients sous HD ou CAPD était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale ayant reçu la même dose. Le deuxième jour après l’administration d’une dose de 6 mg / kg à des patients atteints de HD et de DPCA, l’ASC de la daptomcyine était environ 1,3 fois supérieure à celle observée après une seconde dose de 6 mg / kg chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients sous HD ou CAPD reçoivent de la daptomycine toutes les 48 heures à la dose recommandée pour le type d’infection à traiter (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n’est pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classification Child-Pugh B de l’insuffisance hépatique) par rapport aux volontaires sains appariés selon le sexe, l’âge et le poids après une dose unique de 4 mg / kg. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’administration de daptomycine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C) n’a pas été évaluée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de durée cliniquement pertinente (14-28 jours), l’administration de daptomycine a été associée à des changements dégénératifs / régénératifs minimes à légers dans le muscle squelettique chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (environ 0,05% des myofibres atteintes) et, aux doses les plus élevées, s’accompagnaient d’élévations de la CPK. Aucune fibrose ou rhabdomyolyse n’a été observée. Selon la durée de l’étude, tous les effets musculaires, y compris les changements microscopiques, étaient complètement réversibles dans les 1 à 3 mois suivant l’arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique du muscle lisse ou cardiaque n’a été observée.

La dose minimale avec effet observable (DMEO) pour la myopathie chez le rat et le chien a été de 0,8 à 2,3 fois supérieure à la concentration thérapeutique chez l’humain à 6 mg / kg (perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients ayant une fonction rénale normale. Comme la pharmacocinétique (voir rubrique 5.2) est comparable, les marges de sécurité pour les deux méthodes d’administration sont très similaires.

Une étude chez le chien a démontré que la myopathie squelettique était réduite lors de l’administration une fois par jour comparativement à l’administration fractionnée à la même dose quotidienne totale, suggérant que les effets myopathiques chez les animaux étaient principalement liés au temps écoulé entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets des muscles squelettiques chez les rats et les chiens adultes, et étaient principalement liés à la Cmax plasmatique. Les modifications du nerf périphérique étaient caractérisées par une dégénérescence axonale minime à légère et étaient souvent accompagnées de changements fonctionnels. L’inversion des effets microscopiques et fonctionnels était complète dans les 6 mois suivant l’administration. Les marges de sécurité pour les effets du nerf périphérique chez le rat et le chien sont respectivement multipliées par 8 et 6, selon la comparaison des valeurs C max au niveau sans effet observé (CSEO), la C max étant obtenue avec une perfusion intraveineuse de 30 minutes. 6 mg / kg une fois par jour chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les résultats d’études in vitro et de certaines études in vivo conçues pour étudier le mécanisme de la myotoxicité de la daptomycine indiquent que la membrane plasmique des cellules musculaires contractées spontanément et différenciées est la cible de la toxicité. Le composant de surface cellulaire spécifique directement ciblé n’a pas été identifié. Des pertes / dommages mitochondriaux ont également été observés; Cependant, le rôle et la signification de cette découverte dans la pathologie générale sont inconnus. Cette découverte n’était pas associée à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les chiens juvéniles semblaient être plus sensibles aux lésions nerveuses périphériques que la myopathie squelettique. Les chiens juvéniles ont développé des lésions nerveuses périphériques et spinales à des doses inférieures à celles associées à la toxicité du muscle squelettique.

Chez les nouveau-nés, la daptomycine a provoqué des signes cliniques marqués de contractions musculaires, une rigidité musculaire des membres et une altération des membres, entraînant une diminution du poids corporel et de l’état corporel général à des doses ≥ 50 mg / kg / jour. dans ces groupes de doses. À des doses plus faibles (25 mg / kg / jour), des signes cliniques légers et réversibles de contractions musculaires et une incidence de rigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel. Il n’y avait aucune corrélation histopathologique dans les tissus du système nerveux périphérique et central, ou dans le muscle squelettique, à n’importe quelle dose, et le mécanisme et la pertinence clinique pour les signes cliniques indésirables sont donc inconnus.

Les tests de toxicité pour la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité, le développement embryofœtal ou postnatal. Cependant, la daptomycine peut traverser le placenta chez les rates gravides (voir rubrique 5.2). L’excrétion de daptomycine dans le lait d’animaux en lactation n’a pas été étudiée.

Des études de cancérogénicité à long terme chez les rongeurs n’ont pas été menées. La daptomycine n’était pas mutagène ou clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité in vivo et in vitro .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

La daptomycine n’est pas physiquement ou chimiquement compatible avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

24mois

Après reconstitution:

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée dans le flacon a été démontrée pendant 12 heures à 25 ° C et jusqu’à 48 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

Après dilution:

La stabilité chimique et physique de la solution diluée dans des poches de perfusion est établie à 12 heures à 25 ° C ou à 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

Pour la perfusion intraveineuse de 30 minutes, le temps de conservation combiné (solution reconstituée en flacon et solution diluée dans le sac de perfusion, voir rubrique 6.6) à 25 ° C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 24 à 2 ° C – 8 ° C).

Pour l’injection intraveineuse de 2 minutes, la durée de conservation de la solution reconstituée dans le flacon (voir rubrique 6.6) à 25 ° C ne doit pas dépasser 12 heures (ou 48 à 2 ° C – 8 ° C).

D’un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Pour les conditions de conservation après reconstitution et après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacons en verre transparent de type I à usage unique de 20 ml fermés avec un bouchon en caoutchouc et une capsule en aluminium avec une capsule en plastique vert.

Conditionnement: 1 flacon ou 5 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La daptomycine peut être administrée par voie intraveineuse en perfusion pendant 30 ou 60 minutes ou en injection pendant 2 minutes (voir rubriques 4.2 et 5.2). La préparation de la solution pour perfusion nécessite une étape de dilution supplémentaire comme détaillé ci-dessous.

Daptomycine administrée en perfusion intraveineuse de 30 ou 60 minutes

Une concentration de 50 mg / ml de Daptomycine est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Le produit lyophilisé prend environ 15 minutes pour se dissoudre. Le produit entièrement reconstitué apparaîtra clair et peut avoir quelques petites bulles ou de la mousse autour du bord du flacon.

Pour préparer la daptomycine en perfusion intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes:

Une technique aseptique doit être utilisée pour reconstituer la Daptomycine lyophilisée.

1. Le capuchon amovible en polypropylène doit être retiré pour exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Essuyer le haut du bouchon en caoutchouc avec un tampon d’alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage, ne touchez pas le bouchon en caoutchouc et ne le laissez pas toucher d’autres surfaces. Prélever 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 ou moins ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc. la fiole pointant l’aiguille vers la paroi de la fiole.

2. Le flacon doit être doucement tourné pour assurer une humidification complète du produit, puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, le flacon doit être légèrement tourné / tourbillonné pendant quelques minutes afin d’obtenir une solution reconstituée claire. Éviter de secouer / agiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse.

4. La solution reconstituée doit être soigneusement vérifiée pour s’assurer que le produit est en solution et inspecté visuellement pour l’absence de particules avant l’utilisation. Les solutions reconstituées de Daptomycine vont du jaune pâle au brun clair.

5. Retirer lentement le liquide reconstitué (50 mg de daptomycine / ml) du flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 ou moins.

6. La solution reconstituée doit ensuite être diluée avec du chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) (volume typique 50 ml).

7. Inverser le flacon de la solution de chlorure de sodium pour permettre à la solution de s’écouler vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérez l’aiguille dans le flacon inversé. En maintenant le flacon inversé, positionnez l’extrémité de l’aiguille tout en bas de la solution dans le flacon lorsque vous aspirez la solution dans la seringue. Avant de retirer l’aiguille du flacon, tirez le piston jusqu’à l’extrémité du cylindre de la seringue pour retirer toute la solution du flacon inversé.

8. Remplacer l’aiguille avec une nouvelle aiguille pour la perfusion intraveineuse.

9. Expulser l’air, les grosses bulles et tout excès de solution afin d’obtenir la dose requise.

10. La solution reconstituée et diluée doit ensuite être perfusée par voie intraveineuse pendant 30 ou 60 minutes, comme indiqué à la rubrique 4.2.

Il a été démontré que les composés suivants sont compatibles lorsqu’ils sont ajoutés à des solutions pour perfusion contenant de la daptomycine: aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.

Daptomycine administrée par injection intraveineuse de 2 minutes

L’eau ne doit pas être utilisée pour la reconstitution de Daptomycin pour injection intraveineuse. La daptomycine doit uniquement être reconstituée avec du chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Une concentration de 50 mg / ml de Daptomycine est obtenue en reconstituant le produit lyophilisé avec 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).

Le produit lyophilisé prend environ 15 minutes pour se dissoudre. Le produit entièrement reconstitué apparaîtra clair et peut avoir quelques petites bulles ou de la mousse autour du bord du flacon.

Pour préparer la daptomycine pour injection intraveineuse, veuillez suivre les instructions suivantes:

Une technique aseptique doit être utilisée pour reconstituer la Daptomycine lyophilisée.

1. Le capuchon amovible en polypropylène doit être retiré pour exposer les parties centrales du bouchon en caoutchouc. Essuyer le haut du bouchon en caoutchouc avec un tampon d’alcool ou une autre solution antiseptique et laisser sécher. Après le nettoyage, ne touchez pas le bouchon en caoutchouc et ne le laissez pas toucher d’autres surfaces. Prélever 7 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans une seringue à l’aide d’une aiguille de transfert stérile de calibre 21 ou moins ou d’un dispositif sans aiguille, puis injecter lentement à travers le centre du bouchon en caoutchouc. la fiole pointant l’aiguille vers la paroi de la fiole.

2. Le flacon doit être doucement tourné pour assurer une humidification complète du produit, puis laisser reposer pendant 10 minutes.

3. Enfin, le flacon doit être légèrement tourné / tourbillonné pendant quelques minutes afin d’obtenir une solution reconstituée claire. Éviter de secouer / agiter vigoureusement pour éviter la formation de mousse.

4. La solution reconstituée doit être soigneusement vérifiée pour s’assurer que le produit est en solution et inspecté visuellement pour l’absence de particules avant l’utilisation. Les solutions reconstituées de Daptomycine vont du jaune pâle au brun clair.

5. Retirer lentement le liquide reconstitué (50 mg de daptomycine / ml) du flacon à l’aide d’une aiguille stérile de calibre 21 ou moins.

6. Inversez le flacon pour permettre à la solution de s’écouler vers le bouchon. En utilisant une nouvelle seringue, insérez l’aiguille dans le flacon inversé. En maintenant le flacon inversé, positionnez l’extrémité de l’aiguille tout en bas de la solution dans le flacon lorsque vous aspirez la solution dans la seringue. Avant de retirer l’aiguille du flacon, tirez le piston jusqu’à l’extrémité du cylindre de la seringue pour retirer toute la solution du flacon inversé.

7. Remplacer l’aiguille avec une nouvelle aiguille pour l’injection intraveineuse.

8. Expulser l’air, les grosses bulles et tout excès de solution afin d’obtenir la dose requise.

9. La solution reconstituée doit ensuite être injectée par voie intraveineuse lentement pendant 2 minutes, comme indiqué dans la rubrique 4.2.

Les flacons de daptomycine sont à usage unique seulement.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution (voir rubrique 6.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/1171

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/07/2017

10. Date de révision du texte

14/08/2017