Comprimés pelliculés exforge 5mg / 160mg


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Exforge ® 5 mg / 80 mg comprimés pelliculés

Exforge ® 5 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Exforge ® 10 mg / 160 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Exforge 5 mg / 80 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine) et 80 mg de valsartan.

Exforge 5 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine) et 160 mg de valsartan.

Exforge 10 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine) et 160 mg de valsartan.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Exforge 5 mg / 80 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond jaune foncé avec bords biseautés, portant l’inscription «NVR» d’un côté et «NV» de l’autre.

Exforge 5 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale jaune foncé, portant l’inscription «NVR» d’un côté et «ECE» de l’autre.

Exforge 10 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale jaune clair, portant l’inscription «NVR» d’un côté et «UIC» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

Exforge est indiqué chez les adultes dont la tension artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine ou le valsartan en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’Exforge est d’un comprimé par jour.

Exforge 5 mg / 80 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 5 mg ou le valsartan 80 mg seul.

Exforge 5 mg / 160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seul.

Exforge 10 mg / 160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’amlodipine 10 mg ou le valsartan 160 mg seul ou avec Exforge 5 mg / 160 mg.

Exforge peut être utilisé avec ou sans nourriture.

La titration de la dose individuelle avec les composants (c’est-à-dire l’amlodipine et le valsartan) est recommandée avant de passer à la combinaison à dose fixe. Lorsque cela est cliniquement approprié, un changement direct de la monothérapie à l’association à dose fixe peut être envisagé.

Pour plus de commodité, les patients recevant du valsartan et de l’amlodipine à partir de comprimés / capsules séparés peuvent être remplacés par Exforge contenant les mêmes doses de composants.

Insuffisance rénale

Il n’y a pas de données cliniques disponibles chez les patients sévèrement atteints d’insuffisance rénale.

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La surveillance des taux de potassium et de la créatinine est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée.

Insuffisance hépatique

Exforge est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’Exforge à des patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles biliaires obstructifs (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée est de 80 mg de valsartan. Les doses recommandées d’amlodipine n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Lors de la substitution des patients hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1) par une insuffisance hépatique à l’amlodipine ou à l’Exforge, il convient d’utiliser la dose minimale disponible d’amlodipine en monothérapie ou d’amlodipine.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Chez les patients âgés, la prudence est requise lors de l’augmentation de la posologie. Lors du transfert des patients âgés hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1) vers l’amlodipine ou Exforge, il convient d’utiliser la dose minimale disponible d’amlodipine en monothérapie ou d’amlodipine, respectivement.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Exforge chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Usage oral.

Il est recommandé de prendre Exforge avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés de dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

• Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire ou cholestase.

• Utilisation concomitante d’Exforge avec des produits contenant de l’aliskiren chez des patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

• Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Hypotension sévère.

• Choc (y compris choc cardiogénique).

• Obstruction de la voie de sortie du ventricule gauche (par exemple cardiomyopathie obstructive hypertrophique et sténose aortique de haut grade).

• Insuffisance hémodynamique instable après un infarctus aigu du myocarde.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’innocuité et l’efficacité de l’amlodipine en cas de crise hypertensive n’ont pas été établies.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Patients appauvris en sodium et / ou en volume

Une hypotension excessive a été observée chez 0,4% des patients atteints d’hypertension non compliquée traités par Exforge dans le cadre d’études contrôlées par placebo. Chez les patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que les patients appauvris en volume et / ou en sel recevant des doses élevées de diurétiques) qui reçoivent des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine, une hypotension symptomatique peut survenir. Une correction de cette condition avant l’administration d’Exforge ou une surveillance médicale étroite au début du traitement est recommandée.

Si une hypotension survient avec Exforge, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Le traitement peut être poursuivi lorsque la tension artérielle a été stabilisée.

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante avec des suppléments de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) doit être effectuée avec précaution et avec surveillance fréquente des taux de potassium.

Sténose de l’artère rénale

Exforge doit être utilisé avec prudence pour traiter l’hypertension chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose à un rein solitaire, car l’urémie sanguine et la créatinine sérique peuvent augmenter chez ces patients.

Transplantation rénale

À ce jour, il n’y a aucune expérience d’utilisation sécuritaire d’Exforge chez les patients ayant récemment subi une greffe de rein.

Insuffisance hépatique

Le valsartan est principalement éliminé inchangé par la bile. La demi-vie de l’amlodipine est prolongée et les valeurs de l’ASC sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration d’Exforge aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou des troubles biliaires obstructifs.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée est de 80 mg de valsartan.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d’Exforge n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG> 30 ml / min / 1,73 m 2 ). La surveillance des taux de potassium et de la créatinine est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par l’antagoniste de l’angiotensine II, le valsartan, car leur système rénine-angiotensine est affecté par la maladie primaire.

Angioedème

Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies aériennes et / ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue, a été rapporté chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont déjà présenté un angiœdème avec d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Exforge doit être arrêté immédiatement chez les patients présentant un angiœdème et ne doit pas être ré-administré.

Insuffisance cardiaque / infarctus post-myocardique

En conséquence de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les individus sensibles. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, un traitement par inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive et (rarement) à insuffisance rénale aiguë. / ou la mort. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan. L’évaluation des patients atteints d’insuffisance cardiaque ou d’infarctus post-myocardique doit toujours inclure l’évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme contrôlée par placebo (PRAISE-2) d’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque III et IV de la NYHA (New York Heart Association Classification), l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas d’œdème pulmonaire. différence significative dans l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque par rapport au placebo.

Les inhibiteurs calciques, y compris l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires futurs et de mortalité.

Sténose valvulaire aortique et mitrale

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières sont indiquées chez les patients souffrant de sténose mitrale ou de sténose aortique significative de faible grade.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’ARA ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’IEC, d’ARA ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Exforge n’a été étudié chez aucune autre population de patients que l’hypertension.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions communes à la combinaison

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec Exforge et d’autres médicaments.

A prendre en compte lors de l’utilisation concomitante

D’autres agents antihypertenseurs

Les antihypertenseurs couramment utilisés (par exemple les alpha-bloquants, les diurétiques) et d’autres médicaments pouvant provoquer des effets indésirables hypotenseurs (par exemple les antidépresseurs tricycliques, les alpha-bloquants pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate) peuvent augmenter l’effet antihypertenseur de l’association.

Interactions liées à l’amlodipine

Utilisation concomitante non recommandée

Jus de pamplemousse ou de pamplemousse

L’administration d’amlodipine avec du jus de pamplemousse ou de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, entraînant une augmentation des effets hypotenseurs.

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides comme l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de l’exposition à l’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez les personnes âgées. Une surveillance clinique et un ajustement de la dose peuvent donc être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [par ex. Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone], rifampicine, Hypericum perforatum)

Lors d’une co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et la posologie doit être considérée pendant et après l’administration concomitante, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex., Rifampicine, Hypericum perforatum).

Simvastatine

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’exposition à la simvastatine comparativement à la simvastatine seule. Il est recommandé de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients sous amlodipine.

Dantrolène (perfusion)

Chez les animaux, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus cardiovasculaire sont observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs des canaux calciques tels que l’amlodipine chez les patients susceptibles d’être hyperthermés malins et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

A prendre en compte lors de l’utilisation concomitante

Autres

Dans les études d’interaction clinique, l’amlodipine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’atorvastatine, de la digoxine, de la warfarine ou de la ciclosporine.

Interactions liées au valsartan

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris le valsartan. Par conséquent, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée en cas d’utilisation concomitante. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut probablement être augmenté davantage avec Exforge.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Si un médicament qui affecte les taux de potassium doit être prescrit en association avec le valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique (> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS, une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, le suivi de la fonction rénale au début du traitement est recommandé, ainsi qu’une hydratation adéquate du patient.

Inhibiteurs du transporteur d’absorption (rifampicine, ciclosporine) ou transporteur d’efflux (ritonavir)

Les résultats d’une étude in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1 et du transporteur d’efflux hépatique MRP2. La co-administration d’inhibiteurs du transporteur d’absorption (rifampicine, ciclosporine) ou d’un transporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique au valsartan.

Double blocus du RAAS avec ARA, inhibiteurs de l’ECA ou aliskirène

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’ARA ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres

En monothérapie au valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Amlodipine

L’innocuité de l’amlodipine chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Lors d’études chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été observée à des doses élevées (voir rubrique 5.3). L’utilisation pendant la grossesse est seulement recommandée quand il n’y a pas d’alternative plus sûre et quand la maladie elle-même comporte un plus grand risque pour la mère et le fœtus.

Valsartan

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition au traitement par ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée avec une fourchette interquartile de 3 à 7%, avec un maximum de 15%. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. Comme aucune information n’est disponible sur l’utilisation d’Exforge pendant l’allaitement, Exforge n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

La fertilité

Il n’y a pas d’études cliniques sur la fertilité avec Exforge.

Valsartan

Le valsartan n’a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 200 mg / kg / jour. Cette dose est 6 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

Amlodipine

Des changements biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdes ont été rapportés chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude chez le rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients prenant Exforge et conduisant des véhicules ou utilisant des machines devraient prendre en compte le fait que des étourdissements ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

L’amlodipine peut avoir une influence légère ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients prenant de l’amlodipine souffrent d’étourdissements, de maux de tête, de fatigue ou de nausée, la capacité de réaction peut être altérée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’innocuité d’Exforge a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées auprès de 5 175 patients, dont 2 613 ont reçu du valsartan en association avec l’amlodipine. Les effets indésirables suivants sont les plus fréquents ou les plus importants ou graves: rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalée, syncope, hypotension orthostatique, œdème, œdème de piqûre, œdème facial, œdème périphérique, fatigue, bouffées de chaleur, asthénie et affleurer.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables ont été classées sous des rubriques de fréquence en utilisant la convention suivante: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe MedDRA System

Effets indésirables

La fréquence

Exforge

Amlodipine

Valsartan

Infections et infestations

Nasopharyngite

Commun

Grippe

Commun

Troubles du système sanguin et lymphatique

Hémoglobine et hématocrite diminués

Pas connu

Leucopénie

Très rare

Neutropénie

Pas connu

Thrombocytopénie, parfois avec purpura

Très rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Rare

Hypercalcémie

Rare

Hyperglycémie

Très rare

Hyperlipidémie

Rare

Hyperuricémie

Rare

Hypokaliémie

Commun

Hyponatrémie

Rare

Troubles psychiatriques

Dépression

Rare

Anxiété

Rare

Insomnie / troubles du sommeil

Rare

Changements d’humeur

Rare

Confusion

Rare

Troubles du système nerveux

Coordination anormale

Rare

Vertiges

Rare

Commun

Vertiges postural

Rare

Dysgueusie

Rare

Syndrome extrapyramidal

Pas connu

Mal de tête

Commun

Commun

Hypertonie

Très rare

Paresthésie

Rare

Rare

Neuropathie périphérique, neuropathie

Très rare

Somnolence

Rare

Commun

Syncope

Rare

Tremblement

Rare

Hypoesthésie

Rare

Troubles oculaires

Perturbation visuelle

Rare

Rare

Déficience visuelle

Rare

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Rare

Rare

vertige

Rare

Rare

Troubles cardiaques

Palpitations

Rare

Commun

Syncope

Rare

Tachycardie

Rare

Arythmies (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rare

Infarctus du myocarde

Très rare

Troubles vasculaires

Flushing

Commun

Hypotension

Rare

Rare

Hypotension orthostatique

Rare

Vascularite

Très rare

Pas connu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Rare

Très rare

Rare

Dyspnée

Rare

Douleur pharyngolaryngée

Rare

Rhinite

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Inconfort abdominal, douleur abdominale supérieure

Rare

Commun

Rare

Changement de l’intestin

Rare

Constipation

Rare

La diarrhée

Rare

Rare

Bouche sèche

Rare

Rare

Dyspepsie

Rare

Gastrite

Très rare

Hyperplasie gingivale

Très rare

La nausée

Rare

Commun

Pancréatite

Très rare

Vomissement

Rare

Troubles hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal, y compris augmentation de la bilirubine sanguine

Très rare*

Pas connu

Hépatite

Très rare

Cholestase intrahépatique, ictère

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Rare

Angioedème

Très rare

Pas connu

Dermatite bulleuse

Pas connu

Érythème

Rare

Érythème polymorphe

Très rare

Exanthème

Rare

Rare

Hyperhidrose

Rare

Rare

Réaction de photosensibilité

Rare

Prurit

Rare

Rare

Pas connu

Purpura

Rare

Téméraire

Rare

Rare

Pas connu

Décoloration de la peau

Rare

Urticaire et autres formes d’éruption cutanée

Très rare

Dermatite exfoliative

Très rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Œdème de Quincke

Très rare

Nécrolyse épidermique toxique

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Rare

Rare

Mal au dos

Rare

Rare

Gonflement des articulations

Rare

Spasmes musculaires

Rare

Rare

Myalgie

Rare

Pas connu

Gonflement des chevilles

Commun

Sensation de lourdeur

Rare

Troubles rénaux et urinaires

La créatinine sanguine a augmenté

Pas connu

Trouble de la miction

Rare

Nocturie

Rare

Pollakiurie

Rare

Rare

Polyurie

Rare

Insuffisance rénale et déficience

Pas connu

Système reproducteur et troubles mammaires

Impuissance

Rare

Dysfonction érectile

Rare

Gynécomastie

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Commun

Rare

Malaise, malaise

Rare

Fatigue

Commun

Commun

Rare

Oedème facial

Commun

Flushing, bouffées de chaleur

Commun

Douleur thoracique non cardiaque

Rare

Œdème

Commun

Commun

Oedème périphérique

Commun

Douleur

Rare

Oedème de piqûre

Commun

Enquêtes

Potassium sanguin augmenté

Pas connu

Augmentation du poids

Rare

Diminution du poids

Rare

* Principalement compatible avec la cholestase

Informations supplémentaires sur la combinaison

L’œdème périphérique, un effet secondaire reconnu de l’amlodipine, a généralement été observé à une incidence plus faible chez les patients ayant reçu l’association amlodipine / valsartan que chez ceux ayant reçu l’amlodipine seule. Dans les essais cliniques contrôlés en double aveugle, l’incidence de l’œdème périphérique par dose était la suivante:

% de patients ayant présenté un œdème périphérique

Valsartan (mg)

0

40

80

160

320

Amlodipine (mg)

0

3,0

5.5

2,4

1.6

0,9

2,5

8.0

2,3

5.4

2,4

3.9

5

3.1

4,8

2,3

2.1

2,4

dix

10,3

N / A

N / A

9.0

9.5

L’incidence moyenne de l’œdème périphérique, pondérée de façon égale pour toutes les doses, était de 5,1% avec l’association amlodipine / valsartan.

Informations supplémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l’un des composants individuels (amlodipine ou valsartan) peuvent également être des effets indésirables potentiels avec Exforge, même s’ils n’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période suivant la commercialisation.

Amlodipine

Commun

Somnolence, vertiges, palpitations, douleurs abdominales, nausées, gonflement de la cheville.

Rare

Insomnie, changements d’humeur (y compris anxiété), dépression, tremblements, dysgueusie, syncope, hypoesthésie, troubles visuels (diplopie incluse), acouphènes, hypotension, dyspnée, rhinite, vomissements, dyspepsie, alopécie, purpura, décoloration de la peau, hyperhidrose, prurit, exanthème , myalgie, crampes musculaires, douleur, trouble de la miction, augmentation de la fréquence urinaire, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, malaise, augmentation du poids, diminution du poids.

Rare

Confusion.

Très rare

Leucocytopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques, hyperglycémie, hypertonie, neuropathie périphérique, infarctus du myocarde, arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), vascularite, pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale, hépatite, jaunisse, enzymes hépatiques augmentées *, angioedème, érythème multiforme, urticaire, dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, photosensibilité.

Pas connu

Nécrolyse épidermique toxique

* principalement compatible avec la cholestase

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Valsartan

Pas connu

Diminution de l’hématocrite, diminution de l’hématocrite, neutropénie, thrombocytopénie, augmentation de la kaliémie, élévation des valeurs de la fonction hépatique y compris augmentation de la bilirubine sérique, insuffisance rénale et altération, élévation de la créatinine sérique, angioedème, myalgie, vascularite, hypersensibilité, y compris maladie sérique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté dans le cadre du programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes

Il n’y a aucune expérience de surdosage avec Exforge. Le symptôme majeur de surdosage avec le valsartan est probablement une hypotension prononcée avec des vertiges. Un surdosage avec l’amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et, possiblement, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et potentiellement prolongée pouvant aller jusqu’à un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

Si l’ingestion est récente, l’induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Il a été démontré que l’administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement ou jusqu’à deux heures après l’ingestion d’amlodipine réduit significativement l’absorption de l’amlodipine. Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage d’Exforge nécessite un soutien cardiovasculaire actif, y compris une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, une élévation des extrémités et une attention au volume de liquide circulant et à la production d’urine. Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium intraveineux peut être bénéfique pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Le valsartan et l’amlodipine sont peu susceptibles d’être éliminés par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents agissant sur le système rénine-angiotensine; antagonistes de l’angiotensine II, combinaisons; antagonistes de l’angiotensine II et inhibiteurs calciques, code ATC: C09DB01

Exforge associe deux antihypertenseurs à des mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle: l’amlodipine appartient à la classe des antagonistes du calcium et le valsartan à la classe des antagonistes de l’angiotensine II. La combinaison de ces substances a un effet antihypertenseur additif, en réduisant la pression artérielle à un degré plus élevé que l’un ou l’autre composant seul.

Amlodipine / Valsartan

La combinaison d’amlodipine et de valsartan produit une réduction additive de la pression artérielle liée à la dose dans toute la gamme des doses thérapeutiques. L’effet antihypertenseur d’une seule dose de l’association a persisté pendant 24 heures.

Essais contrôlés par placebo

Plus de 1 400 patients hypertendus ont reçu Exforge une fois par jour dans deux essais contrôlés contre placebo. Les adultes atteints d’hypertension essentielle légère à modérée non compliquée (pression artérielle diastolique moyenne ≥95 et <110 mmHg) ont été inclus. Les patients présentant des risques cardiovasculaires élevés – insuffisance cardiaque, diabète de type I et diabète de type II mal contrôlé et antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral dans l’année – ont été exclus.

Essais contrôlés par l’activité active chez des patients non répondeurs à la monothérapie

Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif et en groupes parallèles a montré une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique inférieure à 90 mmHg à la fin de l’essai) chez les patients insuffisamment contrôlés par le valsartan 160 mg chez 75% des patients. de patients traités par amlodipine / valsartan 10 mg / 160 mg et 62% des patients traités par amlodipine / valsartan 5 mg / 160 mg, comparé à 53% des patients restant sous valsartan 160 mg. L’ajout d’amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 6,0 / 4,8 mmHg et de 3,9 / 2,9 mmHg, respectivement, comparativement aux patients qui sont restés sous valsartan 160 mg seulement.

Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, à contrôle actif et en groupes parallèles a montré une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique inférieure à 90 mmHg à la fin de l’essai) chez des patients insuffisamment contrôlés par l’amlodipine 10 mg chez 78% des patients. des patients traités par amlodipine / valsartan 10 mg / 160 mg, comparé à 67% des patients restant sous amlodipine 10 mg. L’ajout de 160 mg de valsartan a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 2,9 / 2,1 mmHg par rapport aux patients qui sont restés sous amlodipine 10 mg seulement.

Exforge a également été étudié dans une étude à contrôle actif de 130 patients hypertendus avec une tension artérielle diastolique moyenne ≥ 110 mmHg et <120 mmHg. Dans cette étude (pression artérielle de référence 171/113 mmHg), un régime Exforge de 5 mg / 160 mg titré à 10 mg / 160 mg a réduit la tension artérielle assise de 36/29 mmHg contre 32/28 mmHg avec un régime de lisinopril. / hydrochlorothiazide 10 mg / 12,5 mg titré à 20 mg / 12,5 mg.

Dans deux études de suivi à long terme, l’effet d’Exforge a été maintenu pendant plus d’un an. Le retrait brutal d’Exforge n’a pas été associé à une augmentation rapide de la tension artérielle.

L’âge, le sexe, la race ou l’indice de masse corporelle (≥ 30 kg / m 2 , <30 kg / m 2 ) n’ont pas influencé la réponse à Exforge.

Exforge n’a été étudié chez aucune autre population de patients que l’hypertension. Le valsartan a été étudié chez des patients ayant subi un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque. L’amlodipine a été étudiée chez des patients souffrant d’angine chronique stable, d’angine vasospastique et de coronaropathie diagnostiquée par angiographie.

Amlodipine

Le composant amlodipine d’Exforge inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle lisse cardiaque et vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est dû à un effet relaxant direct sur le muscle lisse vasculaire, entraînant des réductions de la résistance vasculaire périphérique et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent que l’amlodipine se lie aux deux sites de liaison dihydropyridine et non-dihydropyridine. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.

Après l’administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l’amlodipine produit une vasodilatation, entraînant une réduction de la tension artérielle en décubitus et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne s’accompagnent pas d’un changement significatif de la fréquence cardiaque ou des concentrations plasmatiques de catécholamines en cas d’administration chronique.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées avec l’effet chez les patients jeunes et âgés.

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du débit de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Comme pour les autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l’exercice (ou stimulation) chez les patients ayant une fonction ventriculaire normale traitée par l’amlodipine ont généralement montré une légère augmentation de l’index cardiaque sans influence significative sur le dP / dt ou sur le ventricule gauche. fin de la pression ou du volume diastolique. Dans les études hémodynamiques, l’amlodipine n’a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu’elle a été administrée dans la gamme des doses thérapeutiques aux animaux et aux humains intacts, même lorsqu’ils sont administrés en association avec des bêtabloquants chez l’homme.

L’amlodipine ne modifie pas la fonction nodale sino-auriculaire ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux ou les humains intacts. Dans les études cliniques au cours desquelles l’amlodipine a été administrée en association avec des bêtabloquants à des patients souffrant d’hypertension ou d’angor, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques n’a été observé.

Utilisez chez les patients souffrant d’hypertension

Une étude randomisée en double aveugle sur la morbidité et la mortalité, appelée traitement antihypertenseur et hypolipidémiant pour prévenir les crises cardiaques (ALLHAT), a été réalisée pour comparer les nouveaux traitements: amlodipine 2,5-10 mg / jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg / jour (inhibiteur de l’ECA) en tant que traitement de première intention par rapport à celui de la diurétique thiazidique, chlorthalidone 12,5-25 mg / jour dans l’hypertension légère à modérée.

Un total de 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un autre facteur de risque de maladie coronarienne, y compris: antécédent d’infarctus du myocarde ou AVC (> 6 mois avant l’enrôlement) ou documentation d’autres maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (51,5%), diabète de type 2 (36,1%), lipoprotéine de densité – cholestérol <35 mg / dl ou <0,906 mmol / l (11,6%), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel (21,9%).

Le critère d’évaluation principal était une maladie coronarienne fatale ou un infarctus du myocarde non mortel. Il n’y avait pas de différence significative dans le critère d’évaluation principal entre la thérapie à base d’amlodipine et la thérapie à base de chlorthalidone: rapport de risque (RR) 0,98 IC 95% (0,90-1,07) p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (composante d’un critère composite combiné cardiovasculaire) était significativement plus élevée dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlorthalidone (10,2% versus 7,7%, RR 1,38, IC 95% [1,25-1,52] p <0,001). Cependant, il n’y avait pas de différence significative dans la mortalité toutes causes confondues entre la thérapie à base d’amlodipine et la thérapie à base de chlorthalidone RR 0,96 IC 95% [0,89-1,02] p = 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II actif, puissant et spécifique par voie orale. Il agit sélectivement sur le sous-type récepteur AT 1 , responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’angiotensine II après le blocage du récepteur AT 1 par le valsartan peut stimuler le sous-type de récepteur non bloqué AT 2 , qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT 1 . Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT 1 et présente une affinité beaucoup plus grande (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT 1 que pour le récepteur AT 2 .

Le valsartan n’inhibe pas l’ECA, également appelée kininase II, qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l’angiotensine II sont peu susceptibles d’être associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de la toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% versus 7,9% respectivement). Dans un essai clinique de patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par IEC, 19,5% des sujets recevant du valsartan et 19,0% de ceux recevant un diurétique thiazidique ont toussé, contre 68,5% de ceux traités par un IEC (p < 0,05). Le valsartan ne se lie pas aux autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques connus pour leur rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension entraîne une chute de la pression artérielle sans affecter la fréquence du pouls.

Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose unique par voie orale, l’activité antihypertensive commence à se manifester dans les 2 heures et la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Au cours d’une administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec n’importe quelle dose est généralement atteinte dans les 2 à 4 semaines et est maintenue pendant un traitement à long terme. L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebond ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Autre: double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET [en cours Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [La néphropathie des anciens combattants dans le diabète]) ont examiné l’utilisation d’un inhibiteur de l’ECA associé à un ARA.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les ARA.

Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA ne doivent donc pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique (voir rubrique 4.4).

ALTITUDE (Essai d’aliskiren sur le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un BRA chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 maladie, ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Linéarité

L’amlodipine et le valsartan présentent une pharmacocinétique linéaire.

Amlodipine / Valsartan

Après l’administration orale d’Exforge, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan et d’amlodipine sont atteintes en 3 et 6 à 8 heures, respectivement. Le taux et l’étendue de l’absorption d’Exforge sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l’amlodipine lorsqu’ils sont administrés sous forme de comprimés individuels.

Amlodipine

Absorption: Après l’administration orale de doses thérapeutiques d’amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue a été calculée entre 64% et 80%. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par l’ingestion de nourriture.

Distribution: Le volume de distribution est d’environ 21 l / kg. Des études in vitro avec l’amlodipine ont montré qu’environ 97,5% des médicaments en circulation sont liés aux protéines plasmatiques.

Biotransformation: L’ amlodipine est largement métabolisée (environ 90%) dans le foie en métabolites inactifs.

Élimination: L’élimination de l’ amlodipine du plasma est biphasique, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après une administration continue pendant 7 à 8 jours. Dix pour cent de l’amlodipine originale et 60% des métabolites de l’amlodipine sont excrétés dans l’urine.

Valsartan

Absorption: Après l’administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23%. Les aliments diminuent l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40% et la concentration plasmatique maximale (C max ) d’environ 50%, bien qu’environ 8 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques de valsartan soient similaires pour les groupes nourris et à jeun. Cette réduction de l’ASC ne s’accompagne cependant pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution: Le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas abondamment dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (94-97%), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation: Le valsartan n’est pas transformé en grande quantité, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Élimination: Le valsartan présente une cinétique de désintégration multiexponentielle (t ½α <1 h et t ½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans l’urine (environ 13% de la dose), principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l / h et sa clairance rénale est de 0,62 l / h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Populations spéciales

Population pédiatrique (âge inférieur à 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible dans la population pédiatrique.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques d’amlodipine est similaire chez les patients jeunes et âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant une augmentation de la surface sous la courbe (ASC) et une demi-vie d’élimination. L’ASC systémique moyenne du valsartan est plus élevée de 70% chez les personnes âgées que chez les jeunes. Il faut donc faire preuve de prudence lorsqu’on augmente la posologie.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas significativement influencée par l’insuffisance rénale. Comme prévu pour un composé où la clairance rénale ne représente que 30% de la clairance plasmatique totale, aucune corrélation n’a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au valsartan.

Insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent une clairance réduite de l’amlodipine, ce qui entraîne une augmentation d’environ 40 à 60% de l’ASC. En moyenne, chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique légère à modérée (mesurée par les valeurs de l’ASC), le valsartan est deux fois plus élevé que chez les volontaires sains (appariés selon l’âge, le sexe et le poids). Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d’une maladie hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Amlodipine / Valsartan

Les réactions défavorables observées dans les études d’animal avec la pertinence clinique possible étaient comme suit:

Des signes histopathologiques d’inflammation de l’estomac glandulaire ont été observés chez des rats mâles à une exposition d’environ 1,9 (valsartan) et 2,6 (amlodipine) multipliée par les doses cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg d’amlodipine. À des expositions plus élevées, il y avait une ulcération et une érosion de la muqueuse de l’estomac chez les femelles et les mâles. Des changements similaires ont également été observés dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5-11,0 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Une augmentation de l’incidence et de la sévérité de la basophilie / hyalinisation tubulaire rénale, de la dilatation et des plâtres, ainsi qu’une inflammation lymphocytaire interstitielle et une hypertrophie médiale artériolaire ont été observées à une exposition de 8-13 (valsartan) et de 7-8 (amlodipine) 160 mg de valsartan et 10 mg d’amlodipine. Des changements similaires ont été observés dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5-11,0 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez le rat, on a noté une augmentation des uretères dilatés, des stèrébrales malformées et des phalanges gauches non osseuses à des doses d’environ 12 (valsartan) et 10 (amlodipine) par rapport aux doses cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg. l’amlodipine. Des uretères dilatés ont également été trouvés dans le groupe valsartan seul (exposition 12 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan). Il n’y avait que des signes modestes de toxicité maternelle (réduction modérée du poids corporel) dans cette étude. Le niveau sans effet observé pour les effets sur le développement a été observé lors de l’exposition clinique au 3 (valsartan) et au 4 (amlodipine) (en fonction de l’ASC).

Pour les composés uniques, il n’y avait aucun signe de mutagénicité, de clastogénicité ou de cancérogénicité.

Amlodipine

Toxicologie de la reproduction

Des études de reproduction chez le rat et la souris ont montré une date d’accouchement retardée, une durée de travail prolongée et une diminution de la survie des petits à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée pour l’homme en mg / kg.

Altération de la fertilité

Il n’y a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités avec l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles 14 jours avant l’accouplement) à des doses allant jusqu’à 10 mg / kg / jour (8 fois * la dose maximale recommandée chez l’humain de 10 mg / m 2 base). Dans une autre étude sur des rats mâles traités avec de l’amlodipine besilate pendant 30 jours à une dose comparable à la dose humaine en mg / kg, on a observé une diminution de l’hormone folliculostimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de la densité des spermatozoïdes. nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Carcinogenèse, mutagenèse

Les rats et les souris traités à l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour fournir des doses quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg / kg / jour, n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose la plus élevée (chez la souris, semblable à celle des rats et deux fois * la dose clinique maximale recommandée de 10 mg en mg / m 2 ) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais non chez le rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament au niveau du gène ou du chromosome.

* Basé sur le poids du patient de 50 kg

Valsartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques pour la mère (600 mg / kg / jour) durant les derniers jours de gestation et d’allaitement ont entraîné une baisse de la survie, un gain de poids et un retard de développement (décollement du pavillon et ouverture du conduit auditif). . Ces doses chez le rat (600 mg / kg / jour) sont environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

Dans des études d’innocuité non cliniques, de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg / kg de poids corporel) ont entraîné une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (augmentation légère de l’urémie sanguine). azote, hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg / kg / jour) sont d’environ 6 et 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg) .

Chez les ouistitis à des doses comparables, les changements étaient similaires mais plus sévères, en particulier dans les reins où les changements ont évolué vers une néphropathie, y compris l’augmentation de l’azote uréique du sang et de la créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également été observée chez les deux espèces. Tous les changements ont été considérés comme étant causés par l’action pharmacologique du valsartan qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez les ouistitis. Pour les doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme, l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Exforge 5 mg / 80 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Crospovidone Type A

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Macrogol 4000

Talc

Exforge 5 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Crospovidone Type A

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Macrogol 4000

Talc

Exforge 10 mg / 160 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Crospovidone Type A

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer, jaune (E172)

Oxyde de fer, rouge (E172)

Macrogol 4000

Talc

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes PVC / PVDC. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Conditionnements: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés et multipacks contenant 280 comprimés pelliculés (4×70 ou 20×14).

Plaquettes perforées unitaires PVC / PVDC. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Conditionnement: 56, 98 ou 280 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Exforge 5 mg / 80 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/370/001

EU / 1/06/370/002

EU / 1/06/370/003

EU / 1/06/370/004

EU / 1/06/370/005

EU / 1/06/370/006

EU / 1/06/370/007

EU / 1/06/370/008

EU / 1/06/370/025

EU / 1/06/370/026

EU / 1/06/370/027

EU / 1/06/370/034

EU / 1/06/370/037

Exforge 5 mg / 160 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/370/009

EU / 1/06/370/010

EU / 1/06/370/011

EU / 1/06/370/012

EU / 1/06/370/013

EU / 1/06/370/014

EU / 1/06/370/015

EU / 1/06/370/016

EU / 1/06/370/028

EU / 1/06/370/029

EU / 1/06/370/030

EU / 1/06/370/035

EU / 1/06/370/038

Exforge 10 mg / 160 mg comprimés pelliculés

EU / 1/06/370/017

EU / 1/06/370/018

EU / 1/06/370/019

EU / 1/06/370/020

EU / 1/06/370/021

EU / 1/06/370/022

EU / 1/06/370/023

EU / 1/06/370/024

EU / 1/06/370/031

EU / 1/06/370/032

EU / 1/06/370/033

EU / 1/06/370/036

EU / 1/06/370/039

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 janvier 2007

Date du dernier renouvellement: 17 janvier 2012

10. Date de révision du texte

17 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM