Comprimés gastro-résistants de valproate 200mg de sodium


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Orlept 200mg Gastro-Résistant Comprimés

Comprimés gastro-résistants de Valproate Wockhardt 200mg de sodium

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 200 mg de valproate de sodium

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimés gastro-résistants.

Comprimés blancs à légèrement jaunâtres à bords biseautés.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour l’administration orale dans le traitement de l’épilepsie généralisée, partielle ou autre.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés gastro-résistants de Valproate 200mg de sodium sont pour l’administration orale.

Les doses quotidiennes varient en fonction de l’âge et du poids corporel.

Les comprimés peuvent être donnés deux fois par jour.

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés ou mâchés.

Dosage:

Les exigences habituelles sont les suivantes:

Adultes:

Le dosage devrait commencer à 600 mg par jour augmentant de 200 mg à trois jours d’intervalle jusqu’à ce que le contrôle est atteint. Cela se situe généralement dans la plage de dosage de 1000 mg à 2000 mg par jour, c’est-à-dire de 20 à 30 mg / kg de poids corporel par jour. Lorsque le contrôle adéquat n’est pas atteint dans cette plage, la dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 2500 mg par jour.

Enfants de plus de 20 kg:

La posologie initiale devrait être de 400 mg / jour (quel que soit le poids) avec des augmentations espacées jusqu’à ce que le contrôle soit atteint; Cela se situe généralement entre 20 et 30 mg / kg de poids corporel par jour. Lorsque le contrôle adéquat n’est pas atteint dans cette plage, la dose peut être augmentée à 35 mg / kg de poids corporel par jour.

Enfants de moins de 20 kg:

20 mg / kg de poids corporel par jour; dans les cas graves, il peut être augmenté, mais seulement chez les patients chez lesquels les taux plasmatiques d’acide valproïque peuvent être surveillés. Au-delà de 40 mg / kg / jour, les paramètres biochimiques et hématologiques doivent être surveillés.

Utilisation chez les personnes âgées:

Bien que la pharmacocinétique du valproate de sodium soit modifiée chez les personnes âgées, leur signification clinique est limitée et la posologie doit être déterminée par un contrôle des crises. Le volume de distribution est augmenté chez les personnes âgées et en raison de la diminution de la liaison à la sérum albumine, la proportion de médicament libre est augmentée. Cela affectera l’interprétation clinique des taux plasmatiques d’acide valproïque.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de diminuer la dose. Le dosage doit être ajusté en fonction de la surveillance clinique, car la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse (voir rubrique 5.2, Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Les salicylates ne doivent pas être utilisés en association avec le valproate de sodium car ils utilisent la même voie métabolique (voir également rubriques 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et 4.8 Effets indésirables).

Un dysfonctionnement hépatique, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, est survenu chez des patients dont le traitement incluait de l’acide valproïque (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir l’information sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye). En association avec le valproate de sodium, l’utilisation concomitante chez les enfants de moins de 3 ans peut augmenter le risque de toxicité hépatique (voir rubrique 4.4.1 Mises en garde spéciales).

Les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes

Le valproate de sodium doit être initié et supervisé par un spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Le traitement ne doit être instauré que si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubriques 4.4 et 4.6) et que le bénéfice et le risque doivent être soigneusement reconsidérés lors d’examens de traitement réguliers. De préférence, le valproate de sodium doit être prescrit en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, si possible en tant que formulation à libération prolongée afin d’éviter des concentrations plasmatiques élevées. La dose quotidienne doit être divisée en au moins deux doses uniques.

Thérapie combinée:

Lors du démarrage du valproate de sodium chez les patients déjà traités par d’autres anticonvulsivants, ceux-ci doivent être progressivement réduits: l’initiation du traitement au valproate de sodium doit alors être progressive, la dose cible étant atteinte après environ 2 semaines. Dans certains cas, il peut être nécessaire d’augmenter la dose de 5 à 10 mg / kg / jour en association avec des anticonvulsivants qui induisent une activité enzymatique hépatique, par exemple la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine. Une fois que les inducteurs enzymatiques connus ont été retirés, il peut être possible de maintenir le contrôle des crises sur une dose réduite de valproate de sodium. Lorsque les barbituriques sont administrés en concomitance et en particulier si une sédation est observée (en particulier chez les enfants), la dose de barbiturique doit être réduite.

NB: Chez les enfants nécessitant des doses supérieures à 40 mg / kg / jour, les paramètres cliniques et hématologiques doivent être surveillés.

Le dosage optimal est principalement déterminé par le contrôle des crises et la mesure de routine des taux plasmatiques est inutile. Cependant, une méthode de mesure des taux plasmatiques est disponible et peut être utile en cas de mauvais contrôle ou si des effets secondaires sont suspectés (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

4.3 Contre-indications

• Maladie hépatique active

• Antécédents personnels ou familiaux de dysfonctionnement hépatique grave, en particulier liés à la drogue

• Patients présentant des troubles connus du cycle de l’urée (voir rubrique 4.4)

• Hypersensibilité au valproate de sodium

• Porphyrie

• Le valproate est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles mitochondriaux causés par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher et chez les enfants de moins de deux ans suspectés trouble (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il n’y ait pas de preuve spécifique d’une récurrence soudaine des symptômes sous-jacents à la suite du retrait du valproate, l’arrêt du traitement ne devrait normalement être effectué que sous la supervision d’un spécialiste de manière graduelle. Cela est dû à la possibilité d’altérations soudaines des concentrations plasmatiques entraînant une récurrence des symptômes. NICE a conseillé que le changement entre les préparations de valproate de différents fabricants n’est normalement pas recommandé en raison des implications cliniques des variations possibles dans les concentrations de plasma.

4.4.1 Avertissements spéciaux

Dysfonction hépatique:

Conditions d’occurrence:

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois des décès, ont été très rarement rapportées. L’association avec d’autres antiépileptiques peut augmenter le risque de lésions hépatiques et doit donc être évitée si possible (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments). L’expérience de l’épilepsie a montré que les patients les plus à risque, en particulier dans les anticonvulsivants multiples, sont les nourrissons et en particulier les jeunes enfants de moins de 3 ans et les personnes souffrant de crises épileptiques sévères, de maladies cérébrales organiques et (ou) congénitales ou métaboliques. maladie dégénérative associée à un retard mental.

Après l’âge de 3 ans, l’incidence est significativement réduite et diminue progressivement avec l’âge.

L’utilisation concomitante de salicylates doit être évitée chez les enfants de moins de 3 ans en raison du risque de toxicité hépatique. De plus, les salicylates ne doivent pas être utilisés chez les enfants de moins de 16 ans (voir les informations sur l’aspirine et le salicylate sur le syndrome de Reye).

La monothérapie est recommandée chez les enfants de moins de 3 ans lors de la prescription de valproate de sodium, mais le bénéfice potentiel du valproate de sodium doit être évalué par rapport au risque de lésion hépatique ou de pancréatite chez ces patients avant le début du traitement.

Dans la plupart des cas, de tels dommages au foie sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement, la période de risque maximal étant de 2 à 12 semaines.

Signes suggestifs:

Les symptômes cliniques sont essentiels pour un diagnostic précoce. En particulier, les conditions suivantes, qui peuvent précéder la jaunisse, doivent être prises en considération, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus: «Conditions d’occurrence»):

• des symptômes non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, malaise, fièvre, anorexie, léthargie, œdème, somnolence et coma, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales.

• chez les patients épileptiques, récurrence des crises.

Ceux-ci sont une indication pour le retrait immédiat du médicament.

Les patients (ou leur famille pour les enfants) doivent être avisés de signaler immédiatement tout signe de ce type à un médecin s’ils surviennent. Les examens, y compris l’examen clinique et l’évaluation biologique de la fonction hépatique, devraient être entrepris immédiatement.

Détection:

La fonction hépatique doit être mesurée avant le traitement et suivie périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez ceux qui semblent les plus à risque et chez ceux qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Parmi les recherches habituelles, les tests qui reflètent la synthèse des protéines, en particulier le taux de prothrombine, sont les plus pertinents.

La confirmation d’un taux de prothrombine anormalement bas, en particulier en association avec d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, élévation du taux de bilirubine et augmentation des transaminases) nécessite l’arrêt du traitement au valproate de sodium.

Par mesure de précaution et dans le cas où ils sont pris de manière concomitante, les salicylates doivent également être arrêtés car ils utilisent la même voie métabolique.

Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, l’augmentation des enzymes hépatiques est fréquente, en particulier au début du traitement; ils sont aussi transitoires.

Des études biologiques plus approfondies (y compris le taux de prothrombine) sont recommandées chez ces patients; une réduction de la posologie peut être envisagée le cas échéant et les tests doivent être répétés si nécessaire.

Pancréatite

La pancréatite, qui peut être grave et entraîner des décès, a été très rarement rapportée. Les patients qui souffrent de nausées, de vomissements ou de douleurs abdominales aiguës devraient subir une évaluation médicale rapide (y compris la mesure de l’amylase sérique). Les patients doivent être avisés de consulter immédiatement leur médecin s’ils présentent des symptômes évocateurs d’une pancréatite (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. ce risque diminue avec l’âge. Les convulsions sévères et les troubles neurologiques graves associés à un traitement anticonvulsivant combiné peuvent être des facteurs de risque. L’insuffisance hépatique avec pancréatite augmente le risque d’issue fatale.

En cas de pancréatite, le valproate de sodium doit être arrêté.

La maladie de von Willebrand:

Des cas de développement de symptômes de la maladie de Von Willebrand ont été signalés chez des enfants. Des précautions doivent être prises pendant l’intervention chirurgicale et après des événements traumatiques.

Femmes / Femmes adolescentes / Femmes en âge de procréer / Grossesse:

Le valproate de sodium ne doit pas être utilisé chez les femmes, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que les traitements alternatifs soient inefficaces ou non tolérés en raison de son fort potentiel tératogène et du risque de troubles du développement chez les nourrissons exposés au valproate. Le bénéfice et le risque doivent être soigneusement reconsidérés lors des examens de traitement réguliers, à la puberté et de toute urgence lorsqu’une femme en âge de procréer traitée avec du valproate de sodium prévoit une grossesse ou si elle tombe enceinte.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et être informées des risques associés à l’utilisation du valproate de sodium pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Le prescripteur doit veiller à ce que le patient reçoive une information complète sur les risques, en plus des documents pertinents, tels qu’un livret d’information destiné au patient, pour l’aider à comprendre les risques.

En particulier, le prescripteur doit s’assurer que le patient comprend:

• La nature et l’ampleur des risques d’exposition pendant la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement.

• La nécessité d’utiliser une contraception efficace.

• La nécessité d’un examen régulier du traitement.

• La nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage de devenir enceinte ou s’il y a possibilité de grossesse.

Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible (voir rubrique 4.6).

Le traitement par valproate ne doit être poursuivi qu’après une réévaluation des bénéfices et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.

Convulsions aggravées:

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, certains patients peuvent éprouver, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la gravité des convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou l’apparition de nouveaux types de convulsions avec le valproate. En cas de convulsions aggravées, il est conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin (voir rubrique 4.8).

Idées et comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de valproate de sodium.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Agents de carbapénème:

L’utilisation concomitante d’agents valproate et carbapénème n’est pas recommandée.

Patients atteints d’une maladie mitochondriale avérée ou soupçonnée

Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ainsi que le gène codé nucléaire de POLG. En particulier, l’insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et les décès liés au foie ont été rapportés à un taux plus élevé chez les patients présentant des syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme polymérase mitochondriale γ (POLG), par exemple le syndrome d’Alpers-Huttenlocher.

Des troubles liés à POLG doivent être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes évocateurs d’un trouble lié à POLG, incluant mais non limité à une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ataxie cérébelleuse, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec aura occipitale. Les tests de mutation POLG doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de ces troubles (voir rubrique 4.3).

4.4.2 Précautions

Hématologique:

Des tests sanguins (numération des globules, y compris la numération plaquettaire, temps de saignement et tests de coagulation) sont recommandés avant le début du traitement ou avant la chirurgie, et en cas d’ecchymoses ou de saignements spontanés (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Il faut indiquer aux patients comment reconnaître les signes de troubles sanguins et leur conseiller de consulter immédiatement un médecin.

Insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut être nécessaire de diminuer la posologie.

Comme la surveillance des concentrations plasmatiques peut être trompeuse, la posologie doit être ajustée en fonction de la surveillance clinique (voir rubriques 4.2 Posologie et mode d’administration et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Le lupus érythémateux disséminé:

Bien que les troubles immunitaires n’aient été que rarement observés lors de l’utilisation du valproate de sodium, le bénéfice potentiel du valproate de sodium doit être évalué par rapport à son risque potentiel chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Hyperammoniémie:

Lorsqu’un déficit enzymatique du cycle de l’urée est suspecté, des investigations métaboliques doivent être réalisées avant le traitement en raison du risque d’hyperammoniémie avec le valproate de sodium (voir rubrique 4.3).

Gain de poids:

Le valproate de sodium provoque très souvent un gain de poids, qui peut être marqué et progressif. Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement (le poids corporel doit être surveillé pendant le traitement) et des stratégies appropriées doivent être adoptées pour le minimiser (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

Grossesse:

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer à prendre du valproate de sodium sans consulter un spécialiste en neurologie.

Le valproate de sodium est l’antiépileptique de choix chez les patients atteints de certains types d’épilepsie, tels que l’épilepsie généralisée ± avec ou sans myoclonus / photosensibilité. Pour l’épilepsie partielle, le valproate de sodium ne doit être utilisé que chez ceux qui sont résistants aux autres traitements.

Des conseils adéquats doivent être mis à la disposition de toutes les femmes enceintes présentant une épilepsie potentielle en matière de procréation en ce qui concerne les risques associés à la grossesse en raison du risque tératogène potentiel pour le fœtus (voir également rubrique 4.6 Grossesse et allaitement).

Patients diabétiques:

Le valproate de sodium est éliminé principalement par les reins, en partie sous la forme de corps cétoniques; cela peut donner des faux positifs dans les tests d’urine des diabétiques possibles.

Les patients présentant un déficit sous-jacent de carnitine palmitoyltransférase (CPT) de type II doivent être avertis du risque accru de rhabdomyolyse lorsqu’ils prennent du valproate de sodium.

De l’alcool:

La consommation d’alcool n’est pas recommandée pendant le traitement par le valproate

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

4.5.1 Effets du valproate de sodium sur d’autres médicaments

Antipsychotiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines

Le valproate de sodium peut potentialiser l’effet d’autres psychotropes tels que les antipsychotiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, un suivi clinique est conseillé et la posologie des autres psychotropes doit être ajustée le cas échéant.

En particulier, une étude clinique a suggéré que l’ajout d’olanzapine au valproate ou au lithium pourrait augmenter significativement le risque de certains effets indésirables associés à l’olanzapine: neutropénie, tremblements, sécheresse buccale, augmentation de l’appétit et du gain de poids, trouble de la parole et somnolence.

Le taux plasmatique de clozapine peut être diminué par le valproate de sodium.

Le valproate a le potentiel d’augmenter la concentration plasmatique d’amitriptyline et de nortriptyline.

Les taux plasmatiques de diazépam, de lorazépam et de bupropion peuvent être augmentés par le valproate de sodium.

L’utilisation concomitante de clonazepam avec le valproate de sodium peut augmenter le risque d’effets secondaires.

Lithium

Le valproate de sodium n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium

Phénobarbital

Le valproate de sodium augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison de l’inhibition du catabolisme hépatique) et une sédation peut survenir, en particulier chez les enfants. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée tout au long des 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate des doses de phénobarbital en cas de sédation et la détermination des taux plasmatiques de phénobarbital, le cas échéant.

Primidone

Le valproate de sodium augmente les taux plasmatiques de primidone avec exacerbation de ses effets indésirables (tels que la sédation); ces signes cessent avec un traitement à long terme. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de la thérapie combinée avec ajustement de la posologie, le cas échéant.

Phénytoïne

Le valproate de sodium diminue la concentration plasmatique totale de phénytoïne. De plus, le valproate de sodium augmente la forme libre de la phénytoïne avec d’éventuels symptômes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et réduit son catabolisme hépatique). Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée. lorsque les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont déterminées, la forme libre doit être évaluée.

Carbamazépine

Une toxicité clinique a été rapportée lorsque du valproate de sodium a été administré avec de la carbamazépine, car le valproate peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Une surveillance clinique est recommandée, en particulier au début de la thérapie combinée avec ajustement de la posologie, le cas échéant.

Lamotrigine

Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie moyenne de la lamotrigine de près de deux fois. Cette interaction peut entraîner une toxicité accrue de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées graves. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses doivent être ajustées (diminution de la posologie de la lamotrigine), le cas échéant.

Felbamate

L’acide valproïque peut réduire la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16%.

Ethosuximide

Les taux plasmatiques d’éthosuximide peuvent être augmentés par le valproate de sodium.

Oxcarbazépine

Les taux plasmatiques d’un métabolite actif de l’oxcarbazépine sont parfois diminués par le valproate de sodium.

Zidovudine

Le valproate de sodium peut augmenter la concentration plasmatique de la zidovudine, entraînant une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Anticoagulants vitamine K-dépendants

L’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants coumariniques peut être augmenté après le déplacement des sites de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque.

Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé.

Témozolomide

L’administration concomitante de témozolomide et de valproate de sodium peut entraîner une légère diminution de la clairance du témozolomide qui n’est pas jugée cliniquement pertinente.

benzoate de sodium et phénylbutyrate de sodium

Le valproate de sodium peut réduire les effets du benzoate de sodium et du phénylbutyrate de sodium.

4.5.2 Effets d’autres médicaments sur le valproate de sodium

L’administration concomitante avec d’autres antiépileptiques peut être associée à des effets accrus, une augmentation de la sédation, des concentrations plasmatiques réduites et une toxicité accrue (en particulier hépatique, voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les antiépileptiques ayant un effet inducteur enzymatique (y compris la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine ) diminuent les concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. Les doses doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins en cas de traitement combiné.

D’autre part, la combinaison de felbamate et de valproate de sodium diminue la clairance de l’acide valproïque de 22% à 50% et augmente par conséquent les concentrations plasmatiques de l’acide valproïque. La posologie de valproate de sodium doit être surveillée.

La méfloquine et la chloroquine augmentent le métabolisme de l’acide valproïque et peuvent réduire le seuil épileptogène; par conséquent, des crises d’épilepsie peuvent survenir en cas de traitement combiné. En conséquence, le dosage du valproate de sodium peut nécessiter un ajustement.

En cas d’utilisation concomitante de valproate de sodium et d’ agents fortement liés aux protéines (par exemple l’ aspirine) , les taux plasmatiques d’acide valproïque libre peuvent être augmentés.

Les taux plasmatiques d’acide valproïque peuvent être augmentés (en raison d’une réduction du métabolisme hépatique) en cas d’utilisation concomitante avec la cimétidine ou l’ érythromycine .

L’absorption du valproate de sodium peut être augmentée lorsqu’il est administré avec des hydroxydes d’aluminium et de magnésium.

Antibiotiques de type carbapénème tels que imipénème, panipénème et méropénème : Des diminutions des taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportées lors d’une co-administration avec des carbapénèmes entraînant une diminution de 60% à 100% des taux d’acide valproïque en deux jours, parfois associés à des convulsions . En raison de l’apparition rapide et de l’ampleur de la diminution, l’administration concomitante de carbapénèmes chez les patients stabilisés par l’acide valproïque doit être évitée (section 4.4). Si le traitement par ces antibiotiques ne peut être évité, une surveillance étroite des taux sanguins d’acide valproïque doit être effectuée.

La colestyramine peut diminuer l’absorption du valproate de sodium (dosage séparé de trois heures).

La rifampicine peut diminuer les taux sanguins d’acide valproïque, ce qui entraîne un manque d’effet thérapeutique. Par conséquent, l’ajustement posologique du valproate peut être nécessaire lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine.

4.5.3 Autres interactions

La prudence est recommandée lors de l’utilisation du valproate de sodium en association avec des anti-épileptiques plus récents dont la pharmacodynamie peut ne pas être bien établie.

L’administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Chez les patients prenant ces deux médicaments, une surveillance attentive des signes et des symptômes est conseillée chez les patients particulièrement à risque tels que ceux atteints d’encéphalopathie préexistante.

Le valproate de sodium n’a habituellement aucun effet inducteur d’enzyme; par conséquent, le valproate ne réduit pas l’efficacité des agents œstroprogestatifs chez les femmes recevant une contraception hormonale, y compris la pilule contraceptive orale.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Le valproate de sodium ne doit pas être utilisé chez les femmes, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, sauf si les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.

Risque d’exposition à la grossesse lié au valproate

La monothérapie au valproate et la polythérapie au valproate sont associées à des résultats de grossesse anormaux. Les données disponibles suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie au valproate.

Malformations congénitales

Les données issues d’une méta-analyse (y compris les registres et les études de cohorte) ont montré que 10,73% des enfants de femmes épileptiques exposées au valproate en monothérapie souffrent de malformations congénitales (IC à 95%: 8,16 – 13,29). C’est un risque plus important de malformations majeures que pour la population générale, pour qui le risque est d’environ 2-3%. Le risque dépend de la dose, mais une dose seuil en dessous de laquelle aucun risque n’existe ne peut être établie.

Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les types les plus courants de malformations incluent les malformations du tube neural myéloméningocèle et spina bifida (la fréquence de cet effet est estimée entre 1 et 2%), dysmorphie faciale, fente labiale et palatine, craniostenose, malformations cardiaques, rénales et urogénitales, anomalies des membres (y compris l’aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant divers systèmes corporels.

Troubles du développement

Les données ont montré que l’exposition au valproate in utero peut avoir des effets néfastes sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être fonction de la dose mais une dose seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque ne peut pas être établie sur la base des données disponibles. La période gestationnelle exacte du risque de ces effets est incertaine et la possibilité d’un risque tout au long de la grossesse ne peut être exclue.

Des études menées chez des enfants d’âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30-40% des enfants connaissent des retards de développement, tels que parler et marcher plus tard, des capacités intellectuelles réduites, des compétences linguistiques (parler et comprendre) et des problèmes de mémoire.

Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez les enfants d’âge scolaire (6 ans) ayant des antécédents d’exposition in utero au valproate était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs de confusion ne puisse être exclu, il existe des preuves chez les enfants exposés au valproate que le risque de déficience intellectuelle peut être indépendant du QI maternel.

Les données sur les résultats à long terme sont limitées.

Les données disponibles montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque accru de troubles du spectre autistique (environ trois fois) et d’autisme infantile (environ cinq fois) par rapport à la population de l’étude en général.

Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero peuvent être plus susceptibles de développer des symptômes de trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH).

Femmes, adolescentes et femmes en âge de procréer (voir ci-dessus et section 4.4)

Si une femme veut planifier une grossesse

• Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques maternelles et l’état de mal épileptique avec hypoxie peuvent comporter un risque particulier de décès pour la mère et l’enfant à naître.

• Chez les femmes qui envisagent une grossesse ou qui sont enceintes, le traitement par valproate doit être réévalué

• Chez les femmes qui envisagent de devenir enceintes, tous les efforts devraient être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception, si possible.

Le traitement par valproate ne doit pas être interrompu sans une réévaluation des bienfaits et des risques du traitement par le valproate pour le patient par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie. Si, sur la base d’une évaluation attentive des risques et des bénéfices, le traitement par valproate est poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de:

– Utiliser la dose efficace la plus faible et diviser la dose quotidienne de valproate en plusieurs petites doses à prendre tout au long de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée peut être préférable à d’autres formulations de traitement pour éviter des concentrations plasmatiques élevées.

– La supplémentation en folate avant la grossesse peut diminuer le risque de malformations du tube neural communes à toutes les grossesses; cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas qu’il prévient les anomalies congénitales ou les malformations dues à l’exposition au valproate. Les femmes devraient être avisées de commencer à prendre des suppléments d’acide folique (5 mg) dès que la contraception est interrompue.

– Instituer une surveillance prénatale spécialisée afin de détecter la survenue éventuelle de malformations du tube neural ou d’autres malformations.

Risque chez le nouveau-né

Des cas de syndrome hémorragique ont été signalés très rarement chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou à une diminution des autres facteurs de coagulation. Afibrinogenemia a également été annoncé et peut être fatal; cependant, ce syndrome doit être distingué de la diminution des facteurs vitamine-K induite par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. La numération plaquettaire, le taux plasmatique de fibrinogène, les tests de coagulation et les facteurs de coagulation doivent donc être étudiés chez les nouveau-nés.

– Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.

– Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

– Une hépatotoxicité a été rapportée chez les nouveau-nés exposés au valproate in utero.

– Le syndrome de sevrage (notamment agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles alimentaires) peut survenir chez les nouveau-nés dont la mère a pris du valproate durant le dernier trimestre de sa grossesse.

Allaitement maternel

Le valproate est excrété dans le lait maternel avec une concentration allant de 1% à 10% des taux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez les nouveau-nés / nourrissons allaités des femmes traitées (voir rubrique 4.8).

Une décision doit être prise d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par le valproate en tenant compte du bénéfice de l’ allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Des aménorrhées, des ovaires polykystiques et des taux accrus de testostérone ont été rapportés chez des femmes utilisant du valproate (voir rubrique 4.8). L’administration de valproate peut également altérer la fertilité chez les hommes (voir rubrique 4.8). Les rapports de cas indiquent que les troubles de la fertilité sont réversibles après l’arrêt du traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’utilisation de valproate de sodium peut permettre un contrôle des crises de manière à ce que le patient puisse être autorisé à détenir un permis de conduire.

Les patients doivent être avertis du risque de somnolence transitoire, en particulier en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d’association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction).

4.8 Effets indésirables

La notation de fréquence CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant:

Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques:

Malformations congénitales et troubles du développement (voir rubriques 4.4 et 4.6)

Troubles hépatobiliaires:

Fréquent: lésion hépatique (symptômes non spécifiques, habituellement d’apparition soudaine, tels qu’asthénie, malaise, fièvre, anorexie, léthargie, œdème, somnolence et coma, parfois associés à des vomissements répétés et à des douleurs abdominales, récurrence des crises chez les patients épileptiques (voir la section 4.4.1 Avertissements).

Des lésions hépatiques sévères, y compris une insuffisance hépatique entraînant parfois la mort, ont été rapportées (voir également rubriques 4.2, 4.3 et 4.4.1). L’augmentation des enzymes hépatiques est courante, en particulier au début du traitement, et peut être transitoire (voir rubrique 4.4.1 Mises en garde spéciales).

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun: nausée,

Fréquent: vomissements, troubles gingivaux, (principalement hyperplasie gingivale), stomatite, gastralgie, diarrhée

Les événements indésirables ci-dessus se produisent fréquemment au début du traitement, mais ils disparaissent généralement après quelques jours sans interruption du traitement. Ces problèmes peuvent généralement être surmontés en prenant du valproate de sodium avec ou après un repas ou en utilisant du valproate de sodium enrobé entérique (comprimés de gastro-résistant de Valproate Wockhardt de sodium).

Peu fréquent: pancréatite, pancréatite hémorragique parfois la vie en danger chez les enfants et les adultes (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Certains cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Certains cas sont survenus peu de temps après l’utilisation initiale, ainsi qu’après plusieurs années d’utilisation.

Troubles du système nerveux:

Très commun: tremblement

Fréquent: trouble extrapyramidal, stupeur *, somnolence, convulsion *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus

Peu fréquent: coma *, encéphalopathie, léthargie * (voir ci-dessous), parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie, convulsions aggravées (voir rubrique 4.4).

Rare: démence réversible associée à une atrophie cérébrale réversible, trouble cognitif.

Une sédation a été rapportée occasionnellement, habituellement en association avec d’autres anticonvulsivants. En monothérapie, il s’est produit tôt dans le traitement en de rares occasions et est généralement transitoire.

* De rares cas de léthargie évoluant parfois vers la stupeur, avec parfois des hallucinations ou des convulsions associées ont été rapportés. L’encéphalopathie et le coma ont très rarement été observés. Ces cas ont souvent été associés à une dose initiale trop élevée ou à une augmentation trop rapide de la dose ou à l’utilisation concomitante d’autres anticonvulsivants, notamment le phénobarbital ou le topiramate. Ils ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement ou à la réduction de la posologie.

Une augmentation de la vigilance peut se produire; ceci est généralement bénéfique mais occasionnellement, des agressions, une hyperactivité et une détérioration du comportement ont été rapportées.

Trouble psychiatrique:

Fréquent: état confusionnel, agression *, agitation *, troubles de l’attention *, hallucinations.

Rare: anorexie, comportement anormal *, hyperactivité psychomotrice *, troubles de l’apprentissage *

* Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hyponatrémie, augmentation du poids *.

* L’ augmentation de poids doit être surveillée attentivement car elle est un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4).

Rare: obésité, hyperammoniémie * (voir rubrique 4.4.2 Précautions)

Une carence en carnitine peut survenir et peut être un facteur d’hépatotoxicité induite par le valproate.

* Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans modification des tests de la fonction hépatique, peuvent survenir, sont généralement transitoires et ne doivent pas entraîner l’arrêt du traitement.

Cependant, ils peuvent se présenter cliniquement sous forme de vomissements, d’ataxie et d’obnubilation croissante de la conscience. Si ces symptômes se manifestent, le valproate de sodium devrait être arrêté.

Une hyperammoniémie associée à des symptômes neurologiques a également été rapportée (voir rubrique 4.4.2 Précautions). Dans ce cas, d’autres investigations devraient être envisagées.

Troubles endocriniens:

Peu fréquent: Syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (SIADH), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie à motif masculin et / ou androgène augmenté).

Rare: hypothyroïdie (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement)

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Fréquent: anémie, thrombocytopénie (voir rubrique 4.4.2 Précautions).

Peu fréquent: pancytopénie, leucopénie.

L’image de sang est revenue à la normale quand le médicament a été arrêté.

Rare: échec de la moelle osseuse, y compris une aplasie pure des globules rouges, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.

Les symptômes de la maladie de von Willebrand ont été rapportés chez les enfants.

Enquêtes

Fréquent: poids augmenté *.

Rares: facteurs de coagulation diminués (au moins un), tests de coagulation anormaux (prolongation du temps de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, prolongation du temps de thrombine, INR prolongé), déficit en biotine / déficit en biotinidase.

* L’augmentation de poids doit être surveillée attentivement car elle est un facteur de syndrome des ovaires polykystiques (voir rubrique 4.4.2 Précautions).

Des résultats isolés d’une réduction du fibrinogène sanguin et / ou d’une augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés, généralement sans signes cliniques associés et particulièrement avec des doses élevées (le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l’agrégation plaquettaire). Les ecchymoses ou les saignements spontanés sont une indication pour le retrait du médicament en attendant les examens (voir également rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Fréquents: troubles du lit des ongles et des ongles, hypersensibilité, alopécie transitoire et / ou liée à la dose (perte de cheveux). La repousse commence normalement dans les six mois, bien que les cheveux peuvent devenir plus bouclés qu’auparavant.

Peu fréquent: œdème de Quincke, éruption cutanée (risque accru avec la lamotrigine concomitante – voir la section 4.5), trouble des cheveux (comme une texture anormale des cheveux, changements de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux).

Rare: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).

Système reproducteur et troubles mammaires:

Fréquent: dysménorrhée

Peu fréquent: aménorrhée, irrégularité menstruelle

Rare: infertilité masculine, ovaires polykystiques

Très rarement, une gynécomastie s’est produite.

Troubles vasculaires

Fréquent: hémorragie (voir rubrique 4.4.2 Précautions d’emploi et 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Peu fréquent: vascularite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Fréquent: Surdité, une relation de cause à effet n’a pas été établie.

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale.

Rares: énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (anomalie de la fonction tubulaire rénale proximale donnant lieu à glycosurie, amino acidurie, phosphaturie et uricosurie) associé au valproate de sodium, mais le mode d’action n’est pas encore clair.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Peu fréquent: hypothermie, œdème périphérique sévère, syndrome de type Reye.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Peu fréquent: diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez les patients sous traitement prolongé par le valproate de sodium. Le mécanisme par lequel le valproate de sodium affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4.2 Précautions)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Peu fréquent: épanchement pleural

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes):

Rare: syndrome myélodysplasique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des cas de surdosage accidentel et délibéré de valproate de sodium ont été signalés.

À des concentrations plasmatiques allant jusqu’à 5 à 6 fois les concentrations thérapeutiques maximales, il est peu probable qu’il y ait des symptômes autres que des nausées, des vomissements et des étourdissements.

Les signes d’un surdosage massif, à savoir une concentration plasmatique de 10 à 20 fois les concentrations thérapeutiques maximales, comprennent habituellement une dépression du SNC ou un coma avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, altération de la fonction respiratoire, acidose métabolique. Un résultat favorable est habituel, mais certains décès sont survenus après un surdosage massif.

Les symptômes peuvent toutefois être variables et des saisies ont été rapportées en présence de taux plasmatiques très élevés (voir également rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Des cas d’hypertension intracrânienne liés à l’œdème cérébral ont été rapportés. Aussi, hyperammoniémie, hypotension, somnolence / somnolence.

La prise en charge d’un surdosage à l’hôpital doit être symptomatique, y compris la surveillance cardiorespiratoire. La valeur de la décontamination gastrique après un surdosage est incertaine car l’acide valproïque et ses sels sont rapidement absorbés. Le charbon actif peut être essayé si le patient se présente dans l’heure suivant un surdosage potentiellement mortel.

L’hémodialyse et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

En cas de surdosage massif, l’hémodialyse en tandem et l’hémoperfusion ont été utilisées avec succès.

Le maintien d’une production urinaire adéquate doit être assuré.

La naloxone a été administrée pour contrer la dépression grave du SNC, mais elle inverse théoriquement l’effet anticonvulsivant et devrait être utilisée avec précaution.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03AG01

Le mode d’action le plus probable pour le valproate de sodium est la potentialisation de l’action inhibitrice de l’acide gamma aminobutyrique (GABA) par une action sur la poursuite de la synthèse ou le métabolisme ultérieur du GABA.

Dans certaines études in vitro, il a été rapporté que le valproate de sodium pouvait stimuler la réplication du VIH mais des études sur les cellules mononucléées du sang périphérique de sujets infectés par le VIH montrent que le valproate de sodium n’a pas d’effet mitogène sur la réplication du VIH. En effet, l’effet du valproate de sodium sur la réplication du VIH ex-vivo est très variable, sa quantité est modeste, il semble n’avoir aucun rapport avec la dose et il n’a pas été documenté chez l’homme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie du valproate de sodium est habituellement comprise entre 8 et 20 heures. Il est généralement plus court chez les enfants.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il peut être nécessaire de modifier la posologie en fonction des taux plasmatiques libres d’acide valproïque.

L’intervalle thérapeutique efficace indiqué pour les concentrations plasmatiques d’acide valproïque est de 40 à 100 mg / litre (278 à 694 micromoles / litre). Cette plage signalée peut dépendre du moment de l’échantillonnage et de la présence de co-médicaments. Le pourcentage de médicament libre (non lié) est habituellement compris entre 6% et 15% des taux plasmatiques totaux. Une incidence accrue d’effets indésirables peut survenir avec des concentrations plasmatiques supérieures à l’intervalle thérapeutique efficace.

Les effets pharmacologiques (ou thérapeutiques) du valproate de sodium peuvent ne pas être clairement corrélés avec les taux d’acide valproïque plasmatique total ou libre (non lié).

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques supplémentaires pertinentes pour le prescripteur qui n’ont pas été incluses dans le corps du texte.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose microcristalline anhydre

Silice colloïdale anhydre méthylée

Gélatine hydrolysée enzymatiquement

Béhénate de calcium

Talc

Revêtement de tablette

Copolymère d’acide méthacrylique

Talc

Triacétine

Le dioxyde de titane

Macrogol 6000

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

2 ans dans un récipient en polypropylène ou en polyéthylène ou des bouteilles en verre.

2 ans en plaquettes thermoformées en PVC / PVDC et feuille d’aluminium.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Récipients en polypropylène ou en polyéthylène ou bouteilles en verre contenant 100 comprimés.

Des plaquettes thermoformées de film rigide de PVC / PVDC et de feuille d’aluminium de 10 comprimés sont utilisées en multiples de 5, 6 ou 10, donnant des conditionnements de 10, 50, 60 ou 100 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun.

7. Titulaire de l’autorisation

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Wrexham Industrial Estate

Wrexham LL13 9UF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 29831/0189

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/07/2007

10. Date de révision du texte

22/06/2017