Comprimés d’inovelon


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1. Nom du médicament

Inovelon 100 mg comprimés pelliculés

Inovelon 200 mg comprimés pelliculés

Inovelon 400 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Tablette orale

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de rufinamide.

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de rufinamide.

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de rufinamide.

Excipients avec des effets connus :

Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 20 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 40 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

Chaque comprimé pelliculé de 400 mg contient 80 mg de lactose (sous forme de monohydrate)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

100 mg: rose, «ovaloïde», légèrement convexe, entaillé des deux côtés, gaufré «Є261» d’un côté et vierge de l’autre.

200 mg: rose, «ovaloïde», légèrement convexe, entaillé des deux côtés, gaufré «Є262» d’un côté et blanc de l’autre.

400 mg: rose, «ovaloïde», légèrement convexe, entaillé des deux côtés, gaufré «Є263» d’un côté et blanc de l’autre.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Inovelon est indiqué comme traitement d’appoint dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut chez les patients de 4 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par le rufinamide doit être initié par un médecin spécialisé en pédiatrie ou en neurologie expérimenté dans le traitement de l’épilepsie.

La suspension orale d’Inovelon et les comprimés pelliculés d’Inovelon peuvent être interchangés à doses égales. Les patients doivent être surveillés pendant la période de transition.

Posologie

Utilisation chez les enfants de quatre ans et plus et de moins de 30 kg

Patients <30 kg ne recevant pas de valproate:

Le traitement doit être initié à une dose quotidienne de 200 mg. Selon la réponse clinique et la tolérabilité, la dose peut être augmentée de 200 mg / jour, aussi souvent que tous les deux jours, jusqu’à une dose maximale recommandée de 1 000 mg / jour.

Des doses allant jusqu’à 3600 mg / jour ont été étudiées chez un nombre limité de patients.

Patients <30 kg recevant également du valproate:

Comme le valproate réduit significativement la clairance du rufinamide, une dose maximale plus faible d’Inovelon est recommandée chez les patients de moins de 30 kg qui sont co-administrés avec le valproate. Le traitement doit être initié à une dose quotidienne de 200 mg. En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée, après un minimum de 2 jours, de 200 mg / jour jusqu’à la dose maximale recommandée de 600 mg / jour.

Utilisation chez les adultes, les adolescents et les enfants de quatre ans et plus de 30 kg ou plus

Le traitement doit être initié à une dose quotidienne de 400 mg. Selon la réponse clinique et la tolérabilité, la dose peut être augmentée de 400 mg / jour, aussi souvent que tous les deux jours, jusqu’à la dose maximale recommandée indiquée dans le tableau ci-dessous.

Échelle de poids

30,0 – 50,0 kg

50,1 – 70,0 kg

≥70,1 kg

Dose maximale recommandée

1 800 mg / jour

2,400 mg / jour

3 200 mg / jour

Des doses allant jusqu’à 4 000 mg / jour (entre 30 et 50 kg) ou 4 800 mg / jour (chez les plus de 50 kg) ont été étudiées chez un nombre limité de patients.

Personnes âgées

Les informations sur l’utilisation du rufinamide chez les personnes âgées sont limitées. Étant donné que la pharmacocinétique du rufinamide n’est pas modifiée chez les personnes âgées (voir rubrique 5.2), il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère a indiqué qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L’utilisation dans les patients avec l’affaiblissement hépatique n’a pas été étudiée. La prudence et une posologie prudente sont recommandées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. L’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée.

Arrêt du traitement

Lorsque le traitement par rufinamide doit être interrompu, il doit être retiré progressivement. Dans les essais cliniques, l’arrêt du rufinamide a été réalisé en réduisant la dose d’environ 25% tous les deux jours (voir rubrique 4.4).

Dans le cas d’une ou plusieurs doses oubliées, un jugement clinique individualisé est nécessaire.

Des études ouvertes non contrôlées suggèrent une efficacité prolongée à long terme, bien qu’aucune étude contrôlée n’ait été menée depuis plus de trois mois.

Population pédiatrique

L’efficacité de rufinamide chez les enfants âgés de 4 ans et moins n’a pas encore été établie. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Rufinamide est à usage oral. Il doit être pris deux fois par jour avec de l’eau le matin et le soir, en deux doses égales. Comme un effet alimentaire a été observé, Inovelon doit être administré avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Si le patient a de la difficulté à avaler, les comprimés peuvent être écrasés et administrés dans un demi-verre d’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés du triazole ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

État de mal épileptique

Des cas d’état de mal épileptique ont été observés pendant le traitement par le rufinamide dans des études de développement clinique, alors qu’aucun cas de ce type n’a été observé avec le placebo. Ces événements ont conduit à l’arrêt du rufinamide dans 20% des cas. Si les patients développent de nouveaux types de crises et / ou présentent une fréquence accrue d’état de mal épileptique différent de l’état initial du patient, le rapport bénéfice / risque du traitement doit être réévalué.

Retrait de rufinamide

Rufinamide devrait être retiré progressivement pour réduire la possibilité de crises lors du sevrage. Dans les études cliniques, l’arrêt du traitement a été obtenu en réduisant la dose d’environ 25% tous les deux jours. Il n’y a pas suffisamment de données sur le retrait des médicaments antiépileptiques concomitants une fois le contrôle des crises réalisé avec l’ajout de rufinamide.

Réactions du système nerveux central

Le traitement par le rufinamide a été associé à des étourdissements, de la somnolence, de l’ataxie et des troubles de la marche, ce qui pourrait augmenter l’occurrence de chutes accidentelles dans cette population (voir rubrique 4.8). Les patients et les soignants doivent faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils connaissent les effets potentiels de ce médicament.

Réactions d’hypersensibilité

Un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse antiépileptique grave, comprenant le syndrome DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) et le syndrome de Stevens-Johnson, s’est produit en association avec le traitement au rufinamide. Les signes et les symptômes de ce trouble étaient divers; cependant, les patients présentent généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre et des rougeurs associées à d’autres atteintes du système d’organes. D’autres manifestations associées comprenaient une lymphadénopathie, des anomalies des tests de la fonction hépatique et une hématurie. Parce que le trouble est variable dans son expression, d’autres signes et symptômes du système de l’organe non notés ici peuvent se produire. Le syndrome d’hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques est apparu en étroite association temporelle avec l’initiation du traitement par le rufinamide et dans la population pédiatrique. Si cette réaction est suspectée, le rufinamide doit être arrêté et un traitement alternatif doit être mis en place. Tous les patients qui développent une éruption cutanée pendant qu’ils prennent du rufinamide doivent être étroitement surveillés.

QT raccourcissement

Dans une étude approfondie de l’intervalle QT, le rufinamide a entraîné une diminution de l’intervalle QTc proportionnelle à la concentration. Bien que le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette découverte ne soient pas connus, les cliniciens doivent faire preuve de jugement clinique lorsqu’ils évaluent l’opportunité de prescrire du rufinamide aux patients qui risquent de raccourcir davantage leur durée QTc (p. Ex. Syndrome congénital du QT court). un syndrome).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement par Inovelon. Les médecins doivent essayer de s’assurer qu’une contraception appropriée est utilisée et doivent faire preuve de jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux ou les doses des contraceptifs oraux sont adéquats, en fonction de la situation clinique individuelle du patient (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Lactose

Inovelon contient du lactose, par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Idées suicidaires

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments anti-épileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru pour Inovelon.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Possibilité que d’autres médicaments affectent le rufinamide

Autres médicaments antiépileptiques

Les concentrations de rufinamide ne font pas l’objet de modifications cliniquement pertinentes lors de la co-administration avec des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques connus.

Chez les patients recevant le traitement par Inovelon et chez qui l’administration de valproate a été instaurée, des augmentations significatives des concentrations plasmatiques de rufinamide peuvent survenir. Les augmentations les plus prononcées ont été observées chez les patients de faible poids corporel (<30 kg).

Par conséquent, une réduction de la dose d’Inovelon doit être envisagée chez les patients <30 kg débutant sous valproate (voir rubrique 4.2).

L’ajout ou le retrait de ces médicaments ou l’ajustement de la dose de ces médicaments pendant le traitement par le rufinamide peuvent nécessiter un ajustement de la dose de rufinamide (voir rubrique 4.2).

Aucune modification significative de la concentration de rufinamide n’est observée après l’administration concomitante de lamotrigine, de topiramate ou de benzodiazépines.

Possibilité que le rufinamide affecte d’autres médicaments

Autres médicaments antiépileptiques

Les interactions pharmacocinétiques entre le rufinamide et d’autres médicaments antiépileptiques ont été évaluées chez des patients épileptiques, en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population. Le rufinamide ne semble pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur les concentrations de carbamazépine, de lamotrigine, de phénobarbital, de topiramate, de phénytoïne ou de valproate à l’état d’équilibre.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante de rufinamide 800 mg bid et d’un contraceptif oral combiné (éthinyloestradiol 35 μg et noréthindrone 1 mg) pendant 14 jours a entraîné une diminution moyenne de l’ASC 0-24 de l’éthinylestradiol de 22% et de l’ASC 0-24 de la noréthindrone de 14 % Des études avec d’autres contraceptifs oraux ou implantaires n’ont pas été menées. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer utilisant des contraceptifs hormonaux d’utiliser une méthode contraceptive supplémentaire sûre et efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Cytochrome P450 enzymes

Le rufinamide est métabolisé par hydrolyse et n’est pas métabolisé de façon notable par les enzymes du cytochrome P450. De plus, le rufinamide n’inhibe pas l’activité des enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Ainsi, des interactions cliniquement significatives induites par l’inhibition du système du cytochrome P450 par le rufinamide sont peu susceptibles de se produire. Il a été démontré que le rufinamide induit l’enzyme CYP3A4 du cytochrome P450 et peut donc réduire les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par cette enzyme. L’effet était modeste à modéré. L’activité moyenne du CYP3A4, évaluée comme la clairance du triazolam, a été augmentée de 55% après 11 jours de traitement par le rufinamide 400 mg deux fois par jour. L’exposition au triazolam a été réduite de 36%. Des doses plus élevées de rufinamide peuvent entraîner une induction plus prononcée. Il ne peut être exclu que le rufinamide puisse également diminuer l’exposition de substances métabolisées par d’autres enzymes ou transportées par des protéines de transport telles que la P-glycoprotéine.

Il est recommandé de surveiller attentivement les patients traités avec des substances métabolisées par le système enzymatique CYP3A4 pendant deux semaines au début ou à la fin du traitement par le rufinamide, ou après tout changement marqué dans la dose. Un ajustement de la dose du médicament administré en concomitance peut devoir être envisagé. Ces recommandations doivent également être prises en compte lorsque le rufinamide est utilisé de manière concomitante avec des substances ayant une fenêtre thérapeutique étroite, telles que la warfarine et la digoxine.

Une étude d’interaction spécifique chez des sujets sains n’a révélé aucune influence du rufinamide à une dose de 400 mg bid sur la pharmacocinétique de l’olanzapine, un substrat du CYP1A2.

Aucune donnée sur l’interaction du rufinamide avec l’alcool n’est disponible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général:

Il a été montré que chez les descendants de femmes épileptiques, la prévalence des malformations est deux à trois fois plus élevée que le taux d’environ 3% dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée avec la polythérapie; Cependant, la mesure dans laquelle le traitement et / ou la maladie est responsable n’a pas été élucidée.

De plus, une thérapie antiépileptique efficace ne doit pas être brusquement interrompue, car l’aggravation de la maladie est préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus. Le traitement par AED pendant la grossesse doit être soigneusement discuté avec le médecin traitant.

Risque lié au rufinamide:

Des études chez l’animal n’ont révélé aucun effet tératogène, mais une foetotoxicité en présence d’une toxicité maternelle a été observée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Pour le rufinamide, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible.

En prenant ces données en considération, le rufinamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement par le rufinamide. Les médecins doivent essayer de s’assurer qu’une contraception appropriée est utilisée et doivent faire preuve de jugement clinique pour évaluer si les contraceptifs oraux ou les doses des contraceptifs oraux sont adéquats en fonction de la situation clinique de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Si les femmes traitées par rufinamide envisagent de devenir enceintes, l’utilisation continue de ce produit doit être soigneusement pesée. Pendant la grossesse, l’interruption d’un antiépileptique efficace peut être préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus si elle entraîne une aggravation de la maladie.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le rufinamide est excrété dans le lait maternel humain. En raison des effets nocifs potentiels pour le nourrisson allaité, l’allaitement doit être évité pendant le traitement maternel avec le rufinamide.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur les effets sur la fertilité après un traitement au rufinamide.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Inovelon peut causer des étourdissements, de la somnolence et une vision floue. En fonction de la sensibilité individuelle, le rufinamide peut avoir une influence mineure ou majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lors d’activités nécessitant un degré élevé de vigilance, par exemple conduire ou utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le programme de développement clinique a inclus plus de 1 900 patients, présentant différents types d’épilepsie, exposés au rufinamide. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées, les étourdissements, la fatigue et la somnolence. Les réactions défavorables les plus communes observées à une incidence plus élevée que le placebo dans les patients avec le syndrome de Lennox-Gastaut étaient la somnolence et le vomissement. Les réactions défavorables étaient habituellement d’intensité légère à modérée. Le taux d’abandon du syndrome de Lennox-Gastaut dû à des effets indésirables a été de 8,2% chez les patients recevant le rufinamide et de 0% chez les patients recevant le placebo. Les réactions défavorables les plus communes ayant pour résultat l’arrêt du groupe de traitement de rufinamide étaient l’éruption et le vomissement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo, pendant les études en double aveugle du syndrome de Lennox-Gastaut ou dans la population globale exposée au rufinamide, sont listés dans le tableau ci-dessous par terme préférentiel MedDRA et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ).

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Pneumonie

Grippe

Nasopharyngite

Infection de l’oreille

Sinusite

Rhinite

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Trouble de l’alimentation

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Anxiété

Insomnie

Troubles du système nerveux

Somnolence*

Mal de tête

Vertiges*

État de mal épileptique*

Convulsion

Coordination anormale *

Nystagmus

Hyperactivité psychomotrice

Tremblement

Troubles oculaires

Diplopia

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Vomissement

Douleur abdominale supérieure

Constipation

Dyspepsie

La diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire*

Acné

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et des os

Mal au dos

Système reproducteur et troubles mammaires

Oligoménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Troubles de la marche*

Enquêtes

Diminution du poids

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Blessure à la tête

Contusion

* Renvoyer à la section 4.4.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Population pédiatrique (de 1 à moins de 4 ans)

Dans une étude ouverte multicentrique comparant l’ajout de rufinamide à l’ajout de tout autre DEA de choix de l’investigateur au régime existant de 1 à 3 AED chez des patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 4 ans atteints d’une LGS insuffisamment contrôlée. Dans cette étude, 25 patients, dont 10 sujets âgés de 1 à 2 ans, ont été exposés au rufinamide comme traitement d’appoint pendant 24 semaines à une dose allant jusqu’à 45 mg / kg / jour, en 2 doses fractionnées. Les EIAT les plus fréquemment rapportés dans le groupe traité par rufinamide (survenant chez ≥10% des sujets) étaient les suivants: infection des voies respiratoires supérieures et vomissements (28,0% chacun), pneumonie et somnolence (20,0% chacun), sinusite, otite moyenne, diarrhée, toux, et la pyrexie (16,0% chacun), et la bronchite, la constipation, la congestion nasale, les éruptions cutanées, l’irritabilité et la perte d’appétit (12,0% chacun). La fréquence, le type et la gravité de ces effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les enfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes. La caractérisation de l’âge chez les patients de moins de 4 ans n’a pas été identifiée dans la base de données de sécurité limitée en raison du petit nombre de patients inclus dans l’étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Après un surdosage aigu, l’estomac peut être vidé par lavage gastrique ou par induction de vomissements. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le rufinamide. Le traitement doit être favorable et peut inclure une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Des doses multiples de 7 200 mg / jour étaient associées à aucun signe ou symptôme majeur.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, dérivés de carboxamide; Code ATC: N03AF03.

Mécanisme d’action

Rufinamide module l’activité des canaux sodiques, prolongeant leur état inactif. Rufinamide est actif dans une gamme de modèles animaux de l’épilepsie.

Expérience clinique

Inovelon (comprimés de rufinamide) a été administré dans une étude contrôlée en double aveugle contre placebo, à des doses allant jusqu’à 45 mg / kg / jour pendant 84 jours, à 139 patients présentant des crises insuffisamment contrôlées associées au syndrome de Lennox-Gastaut (y compris les deux absences atypiques). crises et attaques de chute). Les hommes et les femmes (âgés de 4 à 30 ans) étaient admissibles s’ils avaient des antécédents de crises multiples, qui devaient inclure des crises d’absence atypiques et des crises de chute (c.-à-d., Crises tonico-atoniques ou astatiques); ont été traités avec 1 à 3 médicaments antiépileptiques à dose fixe concomitants; un minimum de 90 saisies dans le mois précédant la période de référence de 28 jours; un EEG dans les 6 mois suivant l’entrée dans l’étude démontrant un schéma de complexes spike-wave lents (2,5 Hz); un poids d’au moins 18 kg; et une tomodensitométrie ou une étude IRM confirmant l’absence de lésion progressive. Toutes les saisies ont été classées selon la classification révisée de la Ligue internationale contre l’épilepsie des saisies. Comme il est difficile pour les soignants de séparer avec précision les crises toniques et atoniques, le groupe international d’experts en neurologie infantile a accepté de regrouper ces types de crises et de les appeler crises épileptiques tonico-atoniques. En tant que tel, les attaques par chute ont été utilisées comme l’un des principaux points d’extrémité. Une amélioration significative a été observée pour les trois variables primaires: le changement en pourcentage de la fréquence totale des crises par 28 jours pendant la phase de maintenance par rapport au départ (-35,8% sur Inovelon vs -1,6% sur placebo, p = 0,0006), le nombre de crises tonico-atoniques (-42,9% sur Inovelon vs 2,2% sur placebo, p = 0,0002), et la sévérité des crises de l’évaluation globale réalisée par le parent / tuteur à la fin de la phase en double aveugle (beaucoup ou très beaucoup amélioré dans 32,2% sur Inovelon contre 14,5% sur le bras placebo, p = 0,0041).

De plus, Inovelon (suspension buvable de rufinamide) a été administré dans le cadre d’une étude ouverte multicentrique comparant l’ajout de rufinamide à l’ajout de tout autre DEA de choix de l’investigateur au schéma actuel de 1 à 3 AE chez les patients pédiatriques, 1 à moins à moins de 4 ans avec un LGS mal contrôlé. Dans cette étude, 25 patients ont été exposés au rufinamide en tant que traitement d’appoint pendant 24 semaines à une dose allant jusqu’à 45 mg / kg / jour, en 2 doses fractionnées. Au total, 12 patients ont reçu un autre DEA à la discrétion de l’investigateur dans le groupe de contrôle. L’étude a été principalement conçue pour la sécurité et n’est pas suffisamment alimentée pour montrer une différence en ce qui concerne les variables d’efficacité des crises. Le profil d’effets indésirables était similaire à celui observé chez les enfants de 4 ans et plus, les adolescents et les adultes. En outre, l’étude a étudié le développement cognitif, le comportement et le développement du langage des sujets traités avec le rufinamide par rapport aux sujets recevant un autre-AED. La moyenne des moindres carrés du score des problèmes totaux de la liste de contrôle de l’enfant (CBCL) après 2 ans de traitement était de 53,75 pour le groupe AED et de 56,35 pour le groupe rufinamide (différence moyenne LS [IC 95%] +2,60 [-10,5, 15,7], P = 0,6928), et la différence entre les traitements était de -2,776 (IC à 95%: -13,3, 7,8, P = 0,5939). Cependant, en raison des limites des données disponibles, l’étude n’a pas été concluante en ce qui concerne l’efficacité.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique de population a démontré que la réduction des fréquences des crises totales et tonico-atoniques, l’amélioration de l’évaluation globale de la sévérité des crises et l’augmentation de la probabilité de réduction de la fréquence des crises dépendent des concentrations de rufinamide.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 6 heures après l’administration. La concentration maximale (C max ) et l’ASC plasmatique du rufinamide augmentent moins que proportionnellement avec les doses chez les sujets sains à jeun et nourris et chez les patients, probablement en raison d’un comportement d’absorption à dose limitée. Après une dose unique, la nourriture augmente la biodisponibilité (AUC) de rufinamide d’environ 34% et la concentration plasmatique maximale de 56%.

Il a été démontré que la suspension orale d’Inovelon et les comprimés pelliculés d’Inovelon sont bioéquivalents.

Distribution

Dans des études in vitro , seule une petite fraction de rufinamide (34%) était liée à des protéines sériques humaines avec de l’albumine représentant environ 80% de cette liaison. Cela indique un risque minimal d’interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison lors de l’administration concomitante d’autres substances. Le rufinamide était réparti uniformément entre les érythrocytes et le plasma.

Biotransformation

Le rufinamide est presque exclusivement éliminé par le métabolisme. La principale voie du métabolisme est l’hydrolyse du groupe carboxylamide en dérivé d’acide pharmacologiquement inactif CGP 47292. Le métabolisme médié par le cytochrome P450 est très mineur. La formation de petites quantités de conjugués de glutathion ne peut être complètement exclue.

Le rufinamide a démontré in vitro une capacité significative faible ou nulle d’agir comme un inhibiteur compétitif ou basé sur le mécanisme des enzymes P450 humaines suivantes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 ou CYP4A9 / 11-2.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 6 à 10 heures chez les sujets sains et les patients épileptiques. Lorsqu’il est administré deux fois par jour à des intervalles de 12 heures, le rufinamide s’accumule dans la mesure prévue par sa demi-vie terminale, ce qui indique que la pharmacocinétique du rufinamide est indépendante du temps (absence d’auto-induction du métabolisme).

Dans une étude sur les radiotraceurs chez trois volontaires sains, le composé d’origine (rufinamide) était le principal composant radioactif du plasma, représentant environ 80% de la radioactivité totale, et le métabolite CGP 47292 n’en constituait qu’environ 15%. L’excrétion rénale était la voie d’élimination prédominante pour les substances apparentées aux substances actives, représentant 84,7% de la dose.

Linéarité / non-linéarité:

La biodisponibilité de rufinamide dépend de la dose. Lorsque la dose augmente, la biodisponibilité diminue.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Sexe

La modélisation pharmacocinétique de population a été utilisée pour évaluer l’influence du sexe sur la pharmacocinétique du rufinamide. De telles évaluations indiquent que le sexe n’affecte pas la pharmacocinétique du rufinamide à un niveau cliniquement pertinent.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d’une dose unique de 400 mg de rufinamide n’a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique et sévère par rapport aux volontaires sains. Cependant, les taux plasmatiques ont été réduits d’environ 30% lorsque l’hémodialyse a été appliquée après l’administration de rufinamide, suggérant que cela pourrait être une procédure utile en cas de surdosage (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et, par conséquent, Inovelon ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées

Une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains plus âgés n’a pas montré de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes plus jeunes.

Enfants (1-12 ans)

Les enfants ont généralement une clairance plus faible du rufinamide que les adultes, et cette différence est liée à la taille du corps. Les études chez les nouveau-nés ou les nourrissons et les tout-petits de moins d’un an n’ont pas été menées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études pharmacologiques d’innocuité classiques n’ont révélé aucun risque particulier à des doses cliniquement pertinentes.

Les toxicités observées chez les chiens à des niveaux similaires à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée étaient les modifications hépatiques, y compris les thromboses biliaires, la cholestase et les élévations des enzymes hépatiques considérées comme liées à l’augmentation de la sécrétion biliaire chez cette espèce. Aucune preuve d’un risque associé n’a été identifiée dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat et le singe.

Dans les études sur la toxicité pour la reproduction et le développement, il y a eu des réductions de la croissance et de la survie du fœtus et certaines mortinaissances secondaires à la toxicité maternelle. Cependant, aucun effet sur la morphologie et la fonction, y compris l’apprentissage ou la mémoire, n’a été observé chez les descendants. Le rufinamide n’était pas tératogène chez la souris, le rat ou le lapin.

Le profil de toxicité du rufinamide chez les animaux juvéniles était semblable à celui des animaux adultes. Une diminution du gain de poids corporel a été observée chez les rats et les chiens juvéniles et adultes. Une toxicité légère dans le foie a été observée chez les animaux juvéniles ainsi que chez les animaux adultes à des niveaux d’exposition inférieurs ou similaires à ceux atteints chez les patients. La réversibilité de tous les résultats a été démontrée après l’arrêt du traitement.

Le rufinamide n’était pas génotoxique et n’avait aucun potentiel carcinogène. Un effet indésirable non observé dans les études cliniques, mais observé chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents pour l’homme, était la myélofibrose de la moelle osseuse dans l’étude de cancérogénicité chez la souris. Les néoplasies osseuses bénignes (ostéomes) et l’hyperostose observées chez la souris ont été considérées comme le résultat de l’activation d’un virus spécifique de la souris par des ions fluorure libérés au cours du métabolisme oxydatif du rufinamide.

En ce qui concerne le potentiel immunotoxique, un petit thymus et une involution thymique ont été observés chez des chiens dans une étude de 13 semaines avec une réponse significative à la dose élevée chez les mâles. Dans l’étude de 13 semaines, les modifications de la moelle osseuse et des lymphoïdes chez la femme sont rapportées à la dose élevée avec une faible incidence. Chez les rats, une cellularité réduite de la moelle osseuse et une atrophie thymique ont été observées seulement dans l’étude de cancérogénicité.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Coeur

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Amidon de maïs

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Laurylsulfate de sodium

Silice colloïdale, anhydre

Revêtement de film:

Hypromellose

Macrogols (8000)

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Oxyde ferrique rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en aluminium / aluminium, boîtes de 10, 30, 50, 60 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Eisai Limited, Centre de connaissances européen, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/06/378 / 001-005

EU / 1/06/378 / 006-010

EU / 1/06/378 / 011-016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 janvier 2007

Date du dernier renouvellement: 09 janvier 2012

10. Date de révision du texte

01/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.